뇌회결손은 신경세포들이 안쪽 뇌실 부근에서 바깥쪽으로 이동하여 대뇌피질의 여섯 층을 형성하는 초기 뇌 발달 과정 중 신경세포의 이동 장애에 의해 발생합니다. 이러한 과정은 임신 9~13주 사이에 일어납니다. 신경세포는 뇌가 처음 형성될 때 뇌실 구역이라 불리는 뇌의 한 부분에서 형성됩니다. 그곳에서 방사형 신경교세포로 알려진 다른 세포들을 따라 바깥쪽으로 무리를 지어 이동하여 피질 표면에 도착합니다. 신경세포가 이동하는 데는 시작, 지속 그리고 이동을 멈출 때 지령이 필요한데, 이러한 과정들은 복잡한 분자 구조에 의해 조절됩니다.

지금까지 몇 가지 유전자들이 뇌회결손을 일으키는 원인으로 알려져 있으며, 신경세포의 이동에서 몇몇 유전자들의 역할이 최근에 밝혀졌습니다.

전형적 뇌회결손(1형)은 염색체 17p13.3에 위치하는 LIS1 유전자의 결실 또는 돌연변이에 의해 발생합니다. 이 유전자는 밀러-디커 (Miller-Dieker)증후군과 독립적 뇌회결손(isolated lissencephaly, ILS) 환자에서 발견되었습니다. 밀러 디커 증후군은 LIS1 유전자가 위치하고 있는 염색체 17p13.3의 결실에 의해 인근 유전자가 함께 결실되기 때문에 발생하며 환자들은 특징적인 안면 기형과 무뇌회증을 가지고, 때로는 제대탈장 또는 심장기형과 같은 다른 연관된 선천적 기형을 가지고 있습니다. 반면에 독립적 뇌회결손은 LIS1 유전자내의 돌연변이 또는 미세 결실과 관련이 있습니다. 밀러 디커증후군 환자들이 일반적으로 독립적 뇌회결손 환자들보다 증상이 심하고 완전한 무뇌회증을 보입니다.

 X 염색체에 위치하는 DCX 유전자 돌연변이는 2중 대뇌피질증후군으로 알려진 피질하 띠 편위 혹은 이소증(Subcortical band heterotopia, SBH)를 일으킵니다. 이 질환은 대뇌피질이 이중층으로 되어 있어 비정상적인 뇌의 외형을 보이며 한 층은 정상이고 한 층은 비정상적으로 백질에 위치합니다. 이 질환은 보통 여성에서 나타나는데, DCX 유전자의 변이된 쌍을 가진 염색체가 비활성화 되지 않고, 정상 쌍을 가진 염색체가 비활성화 될 때 발생합니다. DCX 유전자 돌연변이를 가진 남성은 일반적으로 전형적 뇌회결손을 가지게 되나 돌연변이의 종류나 모자이크형을 가지는 경우 남성에서도 경한 임상양상을 나타낼 수 있습니다. LIS1과 DCX 유전자의 돌연변이에 의한 뇌회결손이 다른 아형에 비해서 흔합니다.

LIS1(PAFAH1B1)과 DCX 유전자로부터 만들어지는 단백질은 뇌 발달 과정에서 신경세포가 적절한 위치로 이동하는데 관여하는 기능을 합니다.

전형적 뇌회결손이 신경세포의 이동이 느리거나 지연됨으로써 발생하는데 반해 2형 뇌회결손은 과도한 이동이 원인으로 생각됩니다. 신경세포가 피질 표면위에 축적되어 조약돌 모양을 이루며, 원인 유전자로는 FKTN, POMT1, POMGNT1, FKRP 등이 알려져 있습니다.

이외에 뇌회결손의 비유전적 원인으로 거대세포바이러스 감염이 포함됩니다.

* 뇌회결손의 분류

* AD: autosomal dominant, 상염색체우성; AR: autosomal recessive, 상염색체열성; OFC: occipital frontal circumstance, 두위, SD: standard deviation, 표준편차; NA: not applicable, 해당 사항 없음.

* 질환명에 따른 원인유전자

진단은 보통 신경학적 영상진단에 의해 이루어집니다. 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)은 특징적 층이 결여된 편편한 뇌의 모습을 보여줍니다. MRI는 이중 대뇌피질 증후군에서 비정상 신경세포 띠를 묘사해 주기도 합니다. 또한 어떤 형태의 뇌회결손에선 MRI로 뇌의 다른 부분들의 기형을 보여줄 수도 있습니다. LIS1 또는 DCX 유전자의 이상을 밝히기 위해 유전학적 검사를 수행할 수 있으나 유전학적 검사가 진단에 필수적인 건 아닙니다.

▶ 임상적으로 밀러-디커 증후군은 특징적인 안면 기형으로 독립적 뇌회결손증과 구분되며, 좀 더 심한 뇌회결손을 보입니다. 1형 뇌회결손 중 밀러-디커 증후군은 뇌이랑이 두드러지고 전체가 결여되기 때문에 산전 영상검사로 가장 쉽게 발견할 수 있는 형태입니다. 다른 형태들은 뇌회결손 정도가 경하거나 일차 뇌이랑이 형성된 후에 뇌이랑 발달 장애가 발생하기 때문에 산전검사로 알기 어렵습니다. 도빈스(Dobyns)에 의해 제안된 워커-워버그 (Walker-Warburg)증후군의 진단 기준에는 2형 뇌회결손, 소뇌 기형(cerebellar malformation), 망막의 기형, 그리고 선천성 근이영양증이 포함됩니다. 뇌간(brainstem) 기형이 또한 있을 수 있습니다.

▶ 초음파를 통한 산전진단: 대부분의 경우 밀러-디커 증후군과 독립적 뇌회결손증은 산발적으로 발생하기 때문에 산전 진단이 어렵습니다. 편편한 뇌표면의 발견이 산전 진단의 기준이긴 하지만 임신 후반기인 31-31.5주에나 발견할 수 있습니다. 최근에는 임신 23주에 산전 초음파를 통해 특별한 이미지를 발견할 수 있을 가능성이 제시되고 있지만 이를 통해 알기 어려운 경우가 많고, 가족력이 없는 경우 모든 산모에서 검사를 시행하는 건 아닙니다. 2형 뇌회결손과 관련된 증후군 중 워커-워버그 증후군은 산전 초음파를 통해 뇌실비대를 발견함으로써 알 수 있는 경우도 있지만 모든 경우에서 그런 것은 아닙니다.

▶ MRI를 통한 산전진단: MRI는 비정상적 대뇌피질의 발달을 발견하고 확인하는데 매우 유용합니다. 또한 뇌량, 뇌간과 소뇌의 이상소견도 잘 묘사됩니다. 심하지 않은 형태의 뇌회결손도 MRI를 통해서는 쉽게 발견할 수 있습니다. 그러나 가족력이 없는 경우 모든 산모에서 MRI를 통해 산전 진단을 하지는 않습니다.

▶ 유전학적인 평가: 산전 초음파나 MRI를 통해 무뇌회증이 발견되면, 밀러-디커증후군은 DNA 탐침을 이용한 형광 동소 보합법 (FISH, fluorescent in situ hybridization)을 통해 LIS1 유전자의 결실을 발견함으로써 대부분의 환자에서 확진할 수 있습니다. 독립적 뇌회결손증의 경우에도 FISH, MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), 직접 염기서열 분석을 통해서 진단에 도움을 줄 수 있습니다.
MRI와 유전자 분석을 통해 환자가 X-연관 뇌회결손을 진단받고 관련 유전자 돌연변이가 밝혀진 경우에 한해서, 유전자 돌연변이가 유전된 것인지를 확인하기 위해 어머니의 검사를 수행하는 것이 권장됩니다.  

2형 뇌회결손과 관련된 증후군인 워커-워버그 증후군, 근육-눈-뇌 병, 후쿠야마형 선천성 근이영양증은 상염색체열성유전을 합니다. 따라서 환자에서 근조직 검사 및 관련 근육 면역 조직 화학 염색을 통해 상기 질환이 확진되고 관련 유전자 돌연변이가 확인된 경우에 한해서, 다음 번 태아에 대해 DNA 분석을 통한 조기 산전 진단을 할 수 있습니다. 그러나 상기 2형 뇌회결손과 관련된 증후군의 경우 관련 유전자들의 크기가 크고 여러 가지 관련 유전자를 동시에 검사해야 하며, 유전자 검사에서 유전자 원인을 알 수 없는 경우도 있어 유전자 검사로 확진하는 것은 아닙니다.

뇌회결손의 치료는 일반적으로 소아신경전문의와 재활의학 전문의에 의해 진행됩니다. 유전학 전문의 및 소아신경전문의는 가족계획에 대한 상담 및 조언을 제공할 수 있습니다. 그러나 아직까지는 뇌회결손의 특별한 치료법이 없습니다. 환자의 치료는 임상증상과 뇌기형의 위치 및 심한정도에 따라 달라집니다. 경련의 치료를 위해 항경련제가 처방될 수 있고, 근긴장도가 증가된 경우 근육 이완제가 처방됩니다. 뇌수종이 있다면 단락술이 필요할 수 있습니다. 수유가 어려우면 위절개술를 고려합니다. 재활의학전문의는 물리치료, 작업치료, 등을 포함한 각종 재활 치료를 통해 여러 가지 기능의 향상과 함께 굳은 관절의 치유를 도울 수 있습니다.
뇌회결손을 가진 환아들의 예후는 기형의 정도에 따라 다양합니다. 많은 환아들이 3-5개월이 넘어서도 의미 있는 발육을 보이지 않으나 어떤 경우에는 거의 정상수준의 발달과 지능을 보이는 아이도 있습니다. 많은 수의 환자들이 2세 이전에 발육장애 또는 폐렴과 같은 감염으로 인해 사망합니다. 그러나 현대 약물과 치료로 10대까지 생존하는 환아들도 있으며, 일부 경한 형태의 뇌회결손 환자들은 오직 경도의 지적장애와 경련만을 가질 수도 있습니다.