개요

전전뇌증은 대뇌의 전뇌의 분리가 불완전하거나 실패한 경우에 생기는 구조적인 이상입니다. 전통적으로 무엽형, 반엽형, 엽형, 중앙 반구사이형으로 구분됩니다. 전전뇌증에 특이적이지 않은 다른 중추신경이상이 동반되기도 합니다. 전전뇌증 환자에서는 약 80%에서 두개안면 이상을 동반합니다. 또한 대부분의 환자에서 심한 발달장애가 있습니다. 그 외에도 발작이나 뇌하수체의 기능이상이 흔히 동반되며, 이 질환이 있는 태아의 경우 대부분 생존이 어렵고, 심각하게 이환 되어 있는 경우 설사 출생하더라도 영아기를 넘기기는 어렵습니다. 경하게 이환 된 환아는 12개월을 넘겨서 생존하기도 합니다.

원인

1. 환경적인 원인 
1) 가장 흔한 원인이 임신한 어머니의 당뇨이며, 알콜, 임신 시 레티노산 복용이 원인이 될 수 있습니다.
2) 최근에는 스타틴계열의 항 콜레스테롤 약물이 관련성이 있다고 보고되고 있으나 명확하지 않습니다.

2. 유전적인 원인 
1) 약 25-50%의 전전뇌증 환자는 염색체이상이 있습니다. 이러한 이상은 구조적인 이상이나 수적 이상이 둘 다 가능합니다.
2) 염색체 마이크로어레이 검사에서 유전자 복제수 변이(copy number variation)가 전전뇌증 환자의 10-20%에서 관찰되었습니다.
3) 특정 유전자의 변이
- 증후군성 전전뇌증의 경우 18-25%의 환자가 증후군성 전전뇌증과 관련 있는 특정 유전자의 이상이 관찰되었습니다. 이러한 경우 상염색체 우성 혹은 열성이거나 유전양상을 알 수 없는 경우도 존재합니다.
- 비증후군성 전전뇌증의 경우 다음과 같은 유전자들이 원인유전자로 알려져 있습니다.
유전자염색제상 위치환자에서 돌연변이가 확인비율 (%)
가족력+가족력-
SHH7q3630%-40%<5%
ZIC213q325%2%
SIX32p211.30%드물다
TGIF118p11.31.30%드물다
GLI22q14알려지지 않음알려지지 않음
PTCH19q22.3알려지지 않음알려지지 않음
DISP11q42드물다드물다
FGF810q24드물다드물다
FOXH18q24.3드물다드물다
NODAL10q22.1드물다드물다
TDGF1 (CRIPTO)3p23-p21드물다드물다
GAS19q21.33드물다드물다
DLL16q27드물다드물다
CDON11q24.2드물다드물다
SHH7q3630%-40%<5%
ZIC213q325%2%
SIX32p211.30%드물다
TGIF118p11.31.30%드물다
GLI22q14알려지지 않음알려지지 않음

증상

1. 전전뇌증의 구분 

1) 무엽성 전전뇌증: 가장 심각하며, 뇌실이 하나이고, 대뇌반구의 분리가 전혀 없습니다. 또한 융합된 눈 같은 구조물와 코 같은 구조물이 관찰됩니다.
2) 반엽성 전전뇌증:　반구사이의 경계가 대뇌의 후두엽 쪽에서는 존재하나 전두엽이나 측두엽은 융합 되어있는 경우입니다. 후두부에서는 양측으로 분리된 경계가 보입니다. 전면부에서는 시상, 기저핵, 전뇌부의 융합이 보입니다. 
3) 엽성 전전뇌증: 대부분의 대뇌의 좌측 우측 반구와 외측 뇌실이 분리가 되어있으나 전두엽의 입측, 특히 복측이 융합 되어있는 경우입니다. 다양한 정도의 기저핵, 시상의 융합이 관찰됩니다.
  전전뇌증의 종류 그림-정상형태, 엽성 전전뇌증, 반엽성 전전뇌증, 무엽성 전전뇌증
그 밖에 중앙반구사이형 전전뇌증이 있는데, 이는 전두엽의 뒷부분이나 측두엽의 분리가 안 되어있으며, 다양한정도의 기저핵 및 시상의 분리가 되어있지 않은 경우로 뇌량의 몸체가 없기도 합니다. 하지만 뇌량의 슬이나 팽대부분은 존재합니다. 

2. 중추신경계의 기타 이상

1) 시상의 분리가 없고, 기저핵이 없거나 또는 이상발육이 있는 경우
2) 후각신경 및 시각 신경에 이상이 있는 경우
3) 수두증에 의한 대두증
4) 신경 이주 장애
5) 꼬리엽 발육이상 등

진단

1. 이학적인 소견
2. 태아 임신 시 약물력이나 다른 원인이 될 수 있는 인자를 파악
3. 가족력
4. 영상검사(자기공명영상)
5. 유전자 검사 환경적인 요인이 아닌 경우로 판단되는 경우 염색체 검사 혹은 원인 유전자들의 돌연변이 양상을 검사할 수 있습니다.

치료

1. 뇌하수체 기능 이상이 동반된 경우 호르몬 치료가 필요 할 수 있습니다.
2. 간질, 발작의 증세가 있는 경우 항경련제의 투여로 증세를 조절합니다.
3. 음식 섭취에 장애가 있는 경우 튜브영양법들을 시행하여 영양을 보충합니다.
4. 구순열 구개열의 문제가 있는 경우 수술적 치료가 필요합니다.
5. 수두증이 있는 경우에 뇌실-복강 션트시술을 시행합니다.
6. 임신계획이나 임신검사 등에 대해 의학적 유전학적 상담이 필요합니다.

예후는 하위 유형에 따라 다릅니다. 무엽형 전전뇌증은 가장 심각한 유형이며 영향을 받는 태아는 일반적으로 사산되거나 출생 직후 또는 생후 6개월 안에 사망합니다. 그러나 경미한 영향을 받은 어린이의 상당 부분 (심하게 영향을 받은 일부 어린이 포함)은 생후 12개월이 지난 후에도 생존합니다. 다른 기관의 심각한 기형이 없는 반엽 또는 엽 전체 뇌증을 앓고 있는 어린이의 50 % 이상이 12개월까지 생존해 있습니다. 반엽성 전전뇌증이 있는 개인의 기대 수명은 상태의 근본적인 원인과 관련 기형의 존재 여부에 따라 다릅니다.

참고문헌

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Bendavid C, Haddad BR, Griffin A, et al. Multicolour FISH and quantitative PCR can detect submicroscopic deletions in holoprosencephaly patients with a normal karyotype. J Med Gene. 2006;43:496-500.
Domene S, Roessler E, El-Jaick KB, et al. Mutations in the human SIX3 gene in holoprosencephaly are loss of function. Hum Mol Genet 2008;17:3919-28.
Edison RJ, Muenke M. Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure. N Engl J Med 2004;350:1579-82.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1530/
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=301&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=Holoprosencephaly&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Holoprosencephaly&title=Holoprosencephaly&search=Disease_Search_Simple