근이영양증 협회 최고 연구 책임자인 Hesterlee 박사는 신경 근육 질환(특히 희귀성)에 대한 유전자 치료법의 개발에 두 가지 큰 도전과제가 있다고 말했다. 

하나는 질병의 영향을 받는 모든 근육과 장기에 치료 기술을 적용하기 위해서는 매우 많은 양의 유전자 벡터가 필요하다는 것이다. 

폼페병의 유전자 치료제에 대한 최근 연구는 플로리다 대학에서 Byrne 박사를 포함한 많은 연구진들과 함께 진행되고 있다. 그러나 임상 3상을 추진하기 위해서는 상당히 많은 양의 유전자 벡터가 필요한데, 이는 현재의 생산 수준을 초과하는 문제가 있다. 

두 번째 도전 과제는 해당 치료가 생애에 걸쳐서 진행되어야 할 수도 있다는 것이며 이는 면역체계의 영향을 받을 수 있음을 의미한다. 유전자 치료제가 아무리 무해하게 재조작된 벡터를 이용해서 정상 유전자를 전달하더라도 신체는 이를 항원으로 인지하기 때문에 면역 반응을 피할 수 없다. Hesterlee 박사는 “따라서 우리가 연구 해야 할 것은 벡터로 인한 면역반응에 대해 대항할 방법을 찾는 것이다. 치료 후 매우 강력한 면역반응이 일어나므로 똑같은 벡터를 다시 사용할 수 없다."라고 말했다.  

과학자들은 이러한 도전 과제에 정면으로 부딪치고 있다. Hesterlee 박사는 최근 Byrne 박사 연구진이 면역 억제 요법을 활용하여 진행 중인 임상 1상 시험을 언급했다. 또한 MDA와 같은 비영리 환자 단체와의 협력도 이루어지고 있다. 

Hesterlee 박사는 “희귀병 연구에서 가능한 많은 데이터를 한 데 모아야 한다."고 말하면서, “현재 여러 회사, 기관에서 경쟁보다는 공유가 이루어지고 있으며, 이는 매우 바람직한 현상이다.”라고 덧붙였다. 

폼페병의 새로운 치료법

폼페병은 여러 조직에서 글리코겐의 독성 축적을 유발하는 산 알파 글루코시다아제 효소 결핍으로 인해 발병한다. 이때 증상은 심장을 포함한 근육 전반적으로 발생한다. 

현재 승인된 유일한 폼페병 치료법은 효소 대체 요법(ERT)으로 정상 GAA 효소를 일주일에 한 두번씩 주입하는 방식이다. 이러한 치료제로는 사노피 사의 Lumizyme(Alglucosidase alpha)(미국)과  Myozyme(유럽)이 있다. 그러나 사노피 사를 포함한 대부분의 연구자들이 폼페병 치료제가 이보다 더 발전할 수 있을 것이라고 생각하고 있다.

 비영리 단체는 2019년 직접 연구 보조금으로 1,680만 달러를 지원했고, 2020년에는 약 1,800만 달러를 기여할 것으로 예상된다. 

차세대 ERT에서 진행중인 작업은 다음과 같다. 

ERT의 한계를 극복하기 위해 연구 중인 Amicus사의 AT-GAA와 같은 샤페론 치료법의 후기 발병형 폼페병 환자 대상 임상 3상 시험의 피험자 모집이 거의 완료되었다.

사노피 사의 차세대 ERT 치료제인 avalglucosidase alfa에 대해서, 영아기 발병 폼페병 환자 대상 임상 2상과 후기 발병 폼페병 환자 대상 임상 3상 시험이 완료 단계에 있다. 이 시험에 등록했던 환자들은 현재 임상 2/3상 연장 시험(NEO-EXT)에 계속해서 참가할 예정이며, 2021년 12월에 종료된다. 

신경계에서 발생하는 글리코겐 축적 문제는 혈뇌 장벽을 통과할 수 없는 현재의 치료법으로는 해결할 수 없으므로 이를 위한 유전자 치료법도 연구하고 있다. 

Audentes 제약사는 후기 발병형 폼페병 환자 8명을 대상으로 유전자 치료제 AT845의 임상 1/2상을 진행하고 있으며 2021년에 종료될 예정이다. 

Hesterlee박사는 “AskBio 제약사에서도 성인 폼페병 환자 최대 6명을 대상으로  유전자 치료제 ACTUS-101의 임상 1/2상을 진행하고 있으며, 현재 듀크 대학교 홈페이지에서 등록할 수 있다.”고 말했다.

해결해야 할 과제 

플로리다 대학교의 Byrne 박사와 Corti 박사가 폼페병 유전자 치료제의 연구를 이끌고 있다. Byrne 박사는 공동 창립한 Lacerta 제약사와 협력하여 후기 발병형 폼페병 환자 7명을 대상으로 아데노 연관 바이러스(AAV) 전달 유전자 치료법의 사용 및 재사용을 시험하고 있다. 

Hesterlee 박사는 “면역 B세포의 결핍으로 인해 면역 억제 작용이 분명히 나타난다”고 말했다. 

해당 치료제를 투여하기 전에 특정 림프종의 확산을 막기 위해 더 일반적으로 사용되는 Rituxan와 sirolimus 면역 억제제로 면역 세포의 활성을 억제했기 때문이다.

Hesterlee 박사는 Byrne 박사의 미국 유전자 및 세포 치료 협회의 2019년 발표자료를 언급하면서 “그는 이 문제를 성공적으로 이끌 것이다"고 했다. 그는 Friedreich 질환의 운동 실조증 환자의 혈청 샘플에서 항체 반응을 막는 유사한 조합에 대해 발표하였고, 몇 년 전에는 Canavan 질병을 앓고 있는 사람에게 면역 억제 작용과 재치료를 발표했었다. 

Hesterlee 박사는 골격이나 근육과 관련된 여러 질병의 유전자 치료법은 결코 “한 번만에” 치료를 완료할 수 없을 것이라고 말했다. 이는 AAV 벡터가 분열 중인 세포가 아니라 성숙한 근육 세포로 도입되는 것이기 때문이다. 

“나이가 들면서 근육량이 늘어나게 되면, 벡터를 사용해 전달 받은 정상 유전자의 사본을 더 만들 수 없다. 그 유전자들은 염색체 바깥에 위치하기 때문에 결국은 희석될 것이다. 따라서 사람들은 치료제를 또다시 투여받아야 한다.”라고 그녀는 설명했다. 

즉, 폼페병 및 여러 신경 근육 장애를 가진 환자들은 유전자 치료를 여러 번 받아야 한다는 사실을 연구진들이 깨닫고 있다. 문제는 이를 어떻게 할 것이냐이다.

Hessterlee 박사는 “기존의 항체를 지닌 환자들과 이를 재투여하는 것이 가장 큰 도전 과제가 될 것"이라고 말했다. 

 

출처: Pompe Disease News