<html><head></head><body><h1 class="v3-editor-heading-1">개요</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>워커-워버그 증후군(Walker-Warburg syndrome)은 HARD +/- E 증후군이라는 다른 이름이 나타내는 것과 같이 수두증(H), 무뇌회증(A), 망막 이형성(RD)과 뇌탈출을 그 특징으로 하는 질환이다. 이 질환은 종종 여러 가지 독특한 형태의 선천성 근 이형성증을 동반하게 되며 대가 생후 수개월 내에 사망하는 것으로&nbsp;알려져 있다.<br>이 증후군은 상염색체 열성유전을 하는데 &nbsp;100,000 생존아 당 1.2명의 빈도로 발생하는 것으로 알려져 있다. &nbsp;대개 태어날 때부터 전반적 저긴장증과 근육약화, 지능저하를 동반한 발달지연 및 발작 등을 주증상으로 한다. 이것은 II형 무뇌회증과 연관되어 있으며, 수두증, 소뇌기형, 눈의 이상 및 &nbsp;α-dystroglycan의 당화(glycosylation)부족으로 인한 근이영양증을 특징으로 한다. 몇몇 개의 유전자가 밝혀져 있기는 하지만 아직까지 모든 유전자가 다 밝혀져 있지는 않다. 주로 혈중 creatine kinase의 농도가 상승하여 있으며 근육 조직 검사 상에서는 근육 이형성 소견과 함께 α-dystroglycan의 변화가 발견된다. 이미 알려져 있는 유전자 이상이 있는 가계에서는 산전진단이 가능하다. 유전자 이상을 모르는 가계에서는 산전 초음파가 진단에 도움이 되며 특별한 치료는 없다.</p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">원인</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>원인 유전자로는 적어도 6개 유전자가 발견되었는데, 이것은 모두 당화(glycosylation)에 관여하는 단백질 생산에 관련된 유전자들이다. POMT1 유전자 (protein O-mannosyltransferase 1); POMT2 유전자; POMGNT1 유전자 (protein O-mannose beta-1,2-N-acetylglucosaminyltransferase); FKTN 유전자; FKRP 유전자 (fukutin-related protein); LARGE 유전자. 전체 환자의 50% 미만에서 이들 유전자가 발견되며, 이 중에서 POMT1 유전자 돌연변이가 가장 흔하다.</p><p>유전자는 염색체 19번 장완 q13.3, 염색체 14번 장완 q24.3, 염색체 9번 장완 q34.1, 염색체 9번 장완 q31에 위치하고 있다. Dystrophin glycoprotein complex(DGC)는 골격근의 근섬유막(sarcolemma)을 구성하는 단백질 복합체이다. DGC의 이상은 기저막 형성의 변형을 초래하여 여러 가지 근육 이형성증의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이 부위의 돌연변이는 태생기부터 근섬유가 세포외 기질에 고정되는 것을 느슨하게 하여 근육의 이상을 초래하게 된다.</p><p>Dystroglycan (dystrophin associated glycoprotein)은 DGC의 주된 요소로써 많은 세포 형에서 발현되며 α-dystroglycan과 β-dystroglycan으로 나뉘게 된다. 이 중 α-dystroglycan에 있는 tetrasaccharide인 NeuAcα2, 3Galβ1, 4GlcNAcβ1, 2Manα1-O-Ser/Thr 가 laminin이나 다른 ligand에 α-dystroglycan가 붙는데 꼭 필요한 것으로 알려져 있다. 이렇게 α-dystroglycan 이 다른 세포외 ligand에 접합하는데 필요한 부분의 돌연변이는 태생기부터 근섬유가 세포외 기질에 고정되는 것을 느슨하게 하여 &nbsp;근육의 이상을 초래하게 된다. 이러한 병은 뇌와 눈을 침범하는 상염색체 열성의 선천성 근이영양증의 주요 원인이 된다. 그 중에서 POMT1 and POMT2의 변이로 인한 O-mannosyltransferase-1, -2 가 워커-워버그증후군의 원인으로 알려져 있고 FKRP gene의 동형 접합자, FKTN 유전자의 이상 등으로 이런 α-dystroglycan을 초래하여 역시 워커-워버그증후군의 형태로 발현하는 것으로 알려져 있다.</p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">증상</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>워커-워버그 증후군의 주된 병변부위는 뇌와 눈이다. 먼저 뇌의 병변을 보면, 대뇌의 표면은&nbsp;편평하며 부분적으로 뇌회비대(pachygyria)가 있기도 하다. Sylvian fissure는 넓어져 있으며 opercula 형성이 안 되어 대뇌가 8자 모양을 이룬다. 뇌실은 커져 있으며 수두증이 있고, 대뇌의 백질이 얇아져 있어 상대적으로 대뇌백질과 회백질의 경계가 편평하다. 대뇌피질의 정상적인 6층의 신경세포층이 없다.</p><p>뇌의 투명중격과 뇌량(corpus callosum)이 없거나 얇아져 있다. 소뇌이형성증이 흔하며 소뇌충부(vermis)의 무형성증 및 저형성증도 잘 동반된다. Dandy-Walker cyst와 Dandy-Walker variant 도 잘 동반된다. 뇌탈출이 동반되기도 한다.</p><p>눈의 이상으로는 소안증, 망막이형성증, 결손증, 전방기형(백내장, 각막혼탁등), 증식성 일차성 초자체 잔류가 흔하며, 초자체 동맥잔류, 시신경 저형성증, Peter 증후군이 있을 수 있다.</p><p>임상증상을 보면 대개의 환아는 출생 시에 키와 체중이 정상이고 머리가 크거나 정상이다. 출생 후 스스로 잘 움직이지 않으며, 사지의 근긴장도가 현저히 떨어지고, 지능이 저하되고 운동의 발달은 거의 이루어지지 않는다. 물체를 바라보거나 따라보지 못하고, 사회적인 반응(social response)도 없다. 심부건반사는 소실되거나 감소되며, 발작이 있는 경우는 잘 조절되지 않는다. 이 증후군에서는 특이한 얼굴 모양은 없지만 귀가 낮게 위치하고, 귀의 모양이 이상하고, 턱이 작고, 코가 낮고, 콧구멍이 위를 향하기도 한다.</p><p>동반되는 기형으로 잠복고환, 작은 고환, 작은 부신, 작은 음경, 신 이형성증 등이 있다. 예후는 매우 나빠 대개 폐렴이나 기관지흡인(aspiration)이 합병되어 생후 1년 이내에 사망하게 된다.</p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">진단</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>진단은 근래 CT와 MRI가 발달하여 쉽게 가능한데 심한 지능저하가 있으며 머리가 크거나 정상이며, 눈의 전방 또는 망막이상이 동반되며 뇌의 병리학적 소견 또는 CT나 MRI 소견 상 무뇌회증의 소견과 근이영양증이 동반되어 있을 때 이 &nbsp;워커-워버그증후군으로 진단할 수 있다.</p><p>&nbsp;○ 다음과 같은 네 가지 기준을 만족해야 한다.</p><p>- 선천성 근 이형성증, α-dystroglycan의 당화부족이 특징<br>- Creatinine kinase 농도의 상승<br>- II형 무뇌회증과 수두증이 특징<br>- 뇌간과 소뇌의 이상</p><p>대부분의 환자에서 변이 유전자의 위치가 알려져 있지 않다. 약 10-20%의 환자에서만 &nbsp;POMT1, POMT2, FKTN, FKRP 유전자의 변이가 알려져 있으며, 유럽인이나 미국인에서는 FKTN 유전자의 돌연변이가 흔하며, 중앙아시아에서는 POMT1 유전자의 돌연변이가 흔한 것으로 보고되었다. 이들 4개 유전자에서 돌연변이를 갖는 환자들의 임상양상 및 영상의학적 소견은 유전자에 따라 차이점을 보이지 않으며 유사한 것으로 알려져 있다. 이외에도 수두증, 뇌실확장, 선천성 대두증, Dandy-Walker 기형 등이 보이기도 한다. 위의 진단 기준은 문헌 고찰을 통해 1989년 Dobyns 등에 의해 제시되었다. 이외에도 수두증 외에 뇌실 확장, 선천성 대두증, Dandy-Walker 기형 등이 보이기도 한다.</p><p>&nbsp;○ 산전 진단<br>유전자 변이를 알고 있는 가계에서 병에 이환되었는지를 유전자 검사로 알아낼 수 있다. 그러나 유전자 변이를 알지 못하는 가계에서는 산전 초음파로 진단이 가능하다. 1987년에 Farrell은 이전의 병력이 없던 가계의 태아에서 산전 초음파를 통해 생후 28주 수두증이 있었고 30주에 심한 양측 뇌실의 확장, 35주에 망막의 이상이 있는 것을 증명하였고 그 다음 아기에서 19주에 역시 수두증과 뇌탈출이 있는 것을 발견하였다.</p><p>&nbsp;○ 감별진단 : 다음과 같은 질환에 대한 감별이 필요하다.<br>- Fukuyama congenital muscular dystrophy(FCMD)<br>- 선천성 근이영양증(congenital muscular dystrophy,CMD) type 1C<br>- 선천성 근이영양증(congenital muscular dystrophy,CMD) type 1D<br>- 근육-눈-뇌병(Muscle-eye-brain disease, MEB)<br>- Congenital muscular dystrophies without brain and eye abnormalities(뇌와 눈의 이상이동반되지 않은 선천성 근이영양증)</p><p>MEB와 FCMD는 유사한 질환이나 뇌와 눈의 이상이 훨씬 적고 선천성 근이영양증과 연관되어 있다. CMD type 1C는 여러 가지 뇌 자기공명영상의 이상과 눈 검사상의 이상을 보일 수 있다. CMD type 1D는 지금까지 한 례가 보고되었으며 워커-워버그증후군보다 훨씬 뇌 증상이 약한 것으로 보고되었다.</p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">치료</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>보존적 치료 이외에는 없다. 대개 발작이 발생하는 경우가 많아서 항경련제를 필요로 하고 몇몇 환자들은 수두증이나 뇌탈출 때문에 단락술과 같은 수술적 치료를 필요로 하기도 한다. 물리치료를 할 수 있는데, 이는 발달을 촉진하고 관절 구축 등을 막을 수 있다고 하지만. 그 효용성이 입증되지는 않았다. 먹이는 것에 주의를 해야 하고, 일부 환자들은 주로 경관을 이용한 영양 공급에 의존한다. 안과적 검진도 꼭 필요하다.</p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">참고문헌</h1><div class="v3-editor-content-reference-helpline">1. Warburg, M. Heterogeneity of congenital retinal non-attachment, falciform folds and retinal dysplasia: a guide to genetic counselling. Hum. Hered 1976;26:137-148.<br>2. Wewer, U. M. Durkin, M. E. Zhang, X. Laursen, H. Nielsen, N. H. Towfighi, J. Engvall, E. and Albrechtsen, R. : Laminin beta-2 chain and adhalin deficiency in the skeletal muscle of Walker-Warburg syndrome (cerebroocular dysplasia-muscular dystrophy). Neurology 1995;45:2099-2101.<br>3. Beltran-Valero de Bernabe, D. Currier, S. Steinbrecher, A. Celli, J. van Beusekom, E. van der Zwaag, B. Kayserili, H. Merlini, L. Chitayat, D. Dobyns, W. B. Cormand, B. Lehesjoki, A.-E. Cruces, J. Voit, T. Walsh, C. A. van Bokhove1. Warburg, M. Heterogeneity of congenital retinal non-attachment, falciform folds and retinal dysplasia: a guide to genetic counselling. Hum. Hered 1976;26:137-148.<br>4. Wewer, U. M. Durkin, M. E. Zhang, X. Laursen, H. Nielsen, N. H. Towfighi, J. Engvall, E. and Albrechtsen, R. : Laminin beta-2 chain and adhalin deficiency in the skeletal muscle of Walker-Warburg syndrome (cerebroocular dysplasia-muscular dystrophy). Neurology 1995;45:2099-2101.<br>5. Beltran-Valero de Bernabe, D. Currier, S. Steinbrecher, A. Celli, J. van Beusekom, E. van der Zwaag, B. Kayserili, H. Merlini, L. Chitayat, D. Dobyns, W. B. Cormand, B. Lehesjoki, A.-E. Cruces, J. Voit, T. Walsh, C. A. van Bokhoven, H. and Brunner, H. G. Mutations in the O-mannosyltransferase gene POMT1 give rise to the severe neuronal migration disorder Walker-Warburg syndrome. Am. J. Hum. Genet 2002;71:1033-1043.<br>6. Manzini MC, Gleason D, Chang BS, Hill RS, Barry BJ, Partlow JN, Poduri A, Currier S, Galvin-Parton P, Shapiro LR, Schmidt K, Davis JG, Basel-Vanagaite L, Seidahmed MZ, Salih MA, Dobyns WB, Walsh CA. Ethnically diverse causes of Walker-Warburg syndrome (WWS): FCMD mutations are a more common cause of WWS outside of the Middle East. Hum Mutat. 2008;29(11):E231-41.<br>&nbsp;</div></body></html>

워커-워버그 증후군

Walker-Warburg syndrome

원인과 증상

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