고프롤린혈증(hyperprolinemia)은 아미노산인 프롤린(proline)이 효소들에 의해 적절히 분해되지 않아 체내에 쌓이는 질환이며 상염색체 열성으로 유전되는 매우 드문 질환입니다.

제 1형 고프롤린혈증은 프롤린 산화효소(proline oxidase) 의 결핍에 의해 발생하는데, 이 효소는 프롤린 탈수소효소(proline dehydogenase, PRODH) 유전자에 의해 만들어지며 염색체 22q11.2에 위치합니다. 제 2형 고프롤린혈증은 δ′-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase 효소의 결함으로 인해 발생합니다. 두 유형 모두 혈액과 소변 내에 프롤린의 증가를 보입니다.

고프롤린혈증 1형에 비해 2형에서의 혈중 프롤린의 상승이 더 현저하게 나타납니다. 고프롤린혈증 2형과 지적장애 및 간질의 연관성에 대해서는 많은 보고가 있었으며 고프롤린혈증 1형은 2형보다는 가벼운 질환으로 오랫동안 알려져 왔습니다. 그러나 최근에는 1형에서도 간질과 지적장애와 같은 중증의 신경정신학적인 증세를 보이는 증례가 보고되고 있습니다.

제 1형 고프롤린혈증은 프롤린 산화효소의 결핍에 의해 발생하며, 이 효소는 염색체 22q11.2에 위치한 프롤린 탈수소효소 유전자에 의해 만들어집니다. 염색체 22q11의 부분적 소실을 보이는 velocardiofacial (DiGeorge, Shpritzen) 증후군 환자에서 고프롤린혈증이 보고된 바 있습니다. 프롤린 산화효소는 프롤린을 δ′-pyrroline-5-carboxylate로 전환시키는 역할을 합니다. 프롤린 산화효소를 만드는 프롤린 탈수소효소 유전자에 변이가 생기면 프롤린 탈수소효소의 활성도가 떨어지게 되고, 이에 따라 프롤린이 혈액 내에 축적되어 여러 가지 임상적 증상으로 나타나게 됩니다.

제 2형 고프롤린혈증은 δ′-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase 효소의 결함으로 인해 발생하며 pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase (P5CDH, ALDH4A1) 유전자의 변이에 의한 결과로 혈중 프롤린과 pyrroline-5-carboxylate의 상승이 나타납니다.

대부분의 환자에서 발달 장애가 나타나며, 언어지연, 정신운동지체를 보입니다. 일부 환자에서는 청력 장애 등도 관찰되며, 지적장애로 인해 100미만의 IQ를 보입니다. 행동장애가 나타나 공격적/반항적 성향을 보이거나, 과행동을 보이는 경우도 있습니다. 자폐적 성향을 가진 환자에서는 손뼉 치기/상체 돌리기 등 비정상적 반복행동을 보이거나 반응성이 떨어지기도 합니다.

선천성 신장염 등을 보이기도 하고 신장염을 보이는 일부 환자에서는 후에 윌름병(Wilm’s disease)으로 발전한 환자도 보고되었습니다. 제 2형 고프롤린혈증에서는 청력 장애와 신장 질환은 나타나지 않는 것으로 알려져 있으나 중증의 임상 증상으로 간질 등이 발생하게 됩니다.

소변과 혈액, 척수액 내의 프롤린 상승을 보일 수 있으며 이런 환자와 형제들을 대상으로 소변 검사를 했을 경우 히드록시프롤린 및 글리신이 증가되어 있습니다. 뇌파 검사에서 간질파가 관찰될 수 있습니다.

간 조직의 세포 검사로 프롤린 산화효소와 pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase의 활성도를 측정합니다. 1형 고프롤린혈증에는 프롤린 산화효소의 활성도가 전혀 나타나지 않는 경우부터 중등도로 감소한 경우 등이 보고되었고, 2형 고프롤린혈증에서 pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase 활성도 감소를 확인할 수 있습니다.

말초혈액 유전자 검사에서 PRODH 유전자나 P5CDH 유전자의 동종 형질 변이 혹은 두 개의 이종 형질 변이 혹은 22q11 부위의 결실을 확인할 수 있습니다.

프롤린은 음식 내에도 다양하게 함유되어 있어서 식이 제한을 하는데 어려움이 있고, 프롤린 식이 요법을 한 환자에서 증상의 호전이 나타나지 않았다는 보고가 있어 치료요법으로 추천되지는 않습니다. 임상 증상에 따른 대증적 치료가 우선되며, 발달 장애에 대한 재활 치료가 병용될 수 있습니다.