발열성 호중구감소란?

발열성 호중구감소증은 절대호중구수(ANC, Absolute Neutrophil Count)가 1,500세포/μL 미만이면서, 단일 구강 체온이 101℉(38.3℃) 이상이거나 100.4℉(38℃) 이상의 체온이 1시간 이상 지속되는 경우를 말합니다.

중증 호중구감소증은 ANC가 500세포/μL 미만일 때를 의미하며, 더 심각한 형태(Profound) 호중구 감소증은 ANC가 100세포/μL 미만일 때를 말합니다.

더 심각한 형태의 호중구 감소증일수록 균혈증의 위험이 증가합니다.

ANC는 총 백혈구 수(WBC)에 다형핵백혈구(PMN)와 밴드형 호중구의 백분율을 곱하여 다음과 같이 계산합니다:

  • ANC = WBC (세포/μL) × (PMN + 밴드형 백분율) / 100

다음은 비정상적인 호중구 수치를 분류할 때 일반적으로 사용되는 혈액학 용어입니다:

  • ANC <200세포/μL: 무과립구증 (Agranulocytosis)
  • 3개월 이상 지속되는 호중구감소증: 만성 호중구감소증 (Chronic neutropenia)
  • 빈혈 및/또는 혈소판감소증이 동반되지 않은 호중구감소증: 단일 호중구감소증 (Isolated neutropenia)
  • 호중구, 호산구, 호염기구 수가 모두 감소한 상태: 과립구감소증 (Granulocytopenia)

발열성 호중구감소의 원인

대부분의 경우, 감염의 원인이 명확히 규명되지 않아 ‘원인불명 발열(Fever of Unknown Origin, FUO)’로 분류됩니다. FUO는 임상적 또는 미생물학적으로 확인된 감염 없이 체온이 38.3℃를 초과하는 발열이 있는 호중구감소증 사례로 정의됩니다. 실제로 감염이 문서화되는 경우는 전체의 약 30%에 불과합니다. 그러나 감염은 발열과 호중구감소증을 동반한 암 환자에서 주요 이환율 및 사망 원인입니다.

감염의 대부분은 세균에 의해 발생하지만, 바이러스나 진균에 의한 감염도 가능합니다. 흔한 세균성 병원체에는 포도상구균(Staphylococcus), 연쇄상구균(Streptococcus), 장구균(Enterococcus)과 같은 그람양성균이 포함됩니다. 또한, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터(Acinetobacter), 말토필리아균(Stenotrophomonas maltophilia), 대장균(Escherichia coli), 클렙시엘라(Klebsiella)와 같은 약제 내성균도 감염원으로 확인된 바 있습니다.

호중구감소증의 다른 원인은 다음과 같이 분류할 수 있습니다:

선천성 호중구감소증:

성인에게 중증 호중구감소증(ANC < 500세포/μL)이 있으며, 조기 백발, 췌장 기능 이상, 손발톱 또는 골격 기형과 같은 체성 소견이 있는 경우 의심할 수 있습니다.

약물:

항암제 외에도, 다음과 같은 약물이 호중구감소증의 원인이 될 수 있습니다.

  • 항생제:
    • 마크롤라이드(macrolides)
    • 반코마이신(vancomycin)
    • 클로람페니콜(chloramphenicol)
    • 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole)
    • 설폰아마이드(sulfonamides)
  • 항말라리아제:
    • 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)
    • 아모디아퀸(amodiaquine)
    • 키닌(quinine)
  • 항염증제:
    • 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)
    • 페니실아민(penicillamine)
    • 레플루노마이드(leflunomide)
    • 메토트렉세이트(methotrexate)
    • 금 제제(gold salts)
    • 설파살라진(sulfasalazine)
  • 정신과 약물:
    • 삼환계 및 사환계 항우울제
    • 클로자핀(clozapine)
    • 페노티아진계 약물(phenothiazines)
  • 항갑상선제 (치오나마이드 계열):
    • 프로필티오우라실(propylthiouracil)
    • 메티마졸(methimazole)
    • 카르비마졸(carbimazole)
  • 심혈관계 약물:
    • ACE 억제제 (예: 에날라프릴, 카프토프릴)
    • 항부정맥제 (예: 토카이나이드, 프로카이나마이드, 플레카이나이드)
    • 프로프라놀롤(propranolol)
    • 디곡신(digoxin)
    • 디피리다몰(dipyridamole)
  • 항경련제:
    • 에토숙시마이드(ethosuximide)
    • 카르바마제핀(carbamazepine)
    • 페니토인(phenytoin)

영양 결핍:

비타민 B12, 엽산, 구리의 심각한 결핍도 호중구감소증을 유발할 수 있습니다.

발열성 호중구감소의 발생 빈도

무과립구증(agranulocytosis)의 정확한 발병 빈도는 알려져 있지 않으나, 인구 100만 명당 연간 약 1.0~3.4건으로 추정됩니다. 호중구감소증은 특히 HIV 감염, 급성 백혈병, 골수이형성증후군과 관련이 깊습니다. 약물로 유발된 호중구감소증은 연간 인구 100만 명당 1건 정도의 발생률을 보입니다. 발열성 호중구감소증 환자의 약 50%는 감염을 경험하며, 이 중 더 심각한 형태(Profound) 호중구감소를 가진 20%는 균혈증을 동반합니다.

현재 발열성 호중구감소증의 가장 흔한 원인균은 그람양성균입니다. 이러한 감염의 상당수는 장기 중심정맥관 삽입(central venous catheter)과 관련되어 발생합니다. 최근에는 그람음성균에 의한 감염 비율이 다소 증가하는 경향이 있으나, 암 환자에서의 균혈증 원인으로서 그람양성균 대 그람음성균의 비율은 대략 60:40 정도입니다. 그람양성균 중에서는 황색포도상구균(특히 메티실린 내성균주), 장구균(특히 반코마이신 내성균주), 일부 버리단스연쇄상구균(viridans streptococci)이 심각한 감염을 유발할 수 있습니다.

발열성 호중구감소의 발생과 진행 과정

발열성 호중구감소증은 조혈계 암 또는 암 치료를 위한 항암요법을 받고 있는 환자에게서 가장 흔하게 발생하며, 동시에 가장 심각한 합병증입니다. 이 상태는 호중구감소증이 있는 환자가 감염성 병원체에 노출될 때 발생합니다.

이러한 면역억제 상태에서는 감염을 방어하는 면역 기능이 약화되거나 상실됩니다. 위장관이나 부비동의 점막과 같은 신체 방어 장벽이 손상될 수 있으며, 이로 인해 병원체의 침입이 더욱 용이해집니다.

항암화학요법 및 방사선 치료를 받는 환자의 약 1%가 이 합병증을 경험합니다.

병력 및 신체검사

환자의 현재 질환에 대한 상세한 병력, 항암화학요법 치료 이력, 복용 중인 약물, 과거 감염 이력(특히 약제 내성균에 의한 감염), 알레르기 이력 등을 문진하여 치료 방향을 설정하는 데 참고해야 합니다. 감염이 의심되는 경우에는 관련 징후에 대한 평가가 필요할 수 있으며, 통증이나 압통이 감염의 유일한 징후일 수도 있습니다.

발열성 호중구감소증 발생과 관련된 주요 위험인자로는 고령, 기저 질환, 암의 종류, 그리고 사용 중인 골수억제성 항암제의 종류 및 개수가 있습니다.

발열성 호중구감소의 진단

검사실 검사는 필수적으로 시행해야 하며, 환자의 호중구감소 정도를 파악하기 위한 전체 혈구 수(CBC), 감염 원인을 파악하기 위한 혈액 배양, 소변 검사, 인후 배양 등이 포함됩니다.

혈액 배양은 말초 정맥과 삽입된 중심정맥관 양쪽 모두에서 두 세트를 채취해야 하며, 즉각적인 경험적 광범위 항균제 투여 전에 가능한 감염 부위에서도 검체를 채취해 검사해야 합니다.

증상이 없는 환자라도 요로감염 병력이 있다면 요로감염을 의심해야 합니다.

설사가 있는 경우에는 대변 검사가 필요할 수 있으며, 호흡기 증상이 있는 경우 흉부 엑스레이 촬영이 필요합니다.

표 1. 발열성 호중구감소증에서 배양되는 세균

 

그람양성균 (Gram-positive Bacteria)

  • 자주 배양되는 균주 (Commonly Cultured Organisms)
    • 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus)
    • 응고효소 음성 포도상구균 (Coagulase-negative Staphylococci)
    • 버리단스 연쇄상구균 (Viridans group streptococci)
    • 장구균 (Enterococcus spp)
    • 폐렴구균 (Streptococcus pneumoniae)
    • 화농성 연쇄상구균 (Streptococcus pyogenes)
  • 드물게 배양되는 균주 (Less Commonly Cultured Organisms)
    • 바실루스속 균 (Bacillus spp)
    • 구강구균 (Stomatococcus spp)
    • 리스테리아 모노사이토제네스 (Listeria monocytogenes)
    • 코리네박테리움 제이키엄 (Corynebacterium jeikeium)

 

그람음성균 (Gram-negative Bacteria)

  • 자주 배양되는 균주 (Commonly Cultured Organisms)
    • 대장균 (Escherichia coli)
    • 아시네토박터속 균 (Acinetobacter spp)
    • 엔테로박터속 균 (Enterobacter spp)
    • 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)
    • 클렙시엘라속 균 (Klebsiella spp)
    • 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophila)
    • 시트로박터속 균 (Citrobacter spp)
  • 드물게 배양되는 균주 (Less Commonly Cultured Organisms)
    • 프로테우스속 균 (Proteus spp)
    • 헤모필루스속 균 (Haemophilus spp)
    • 나이세리아 수막염균 (Neisseria meningitidis)
    • 캡노사이토파가 카니모르수스 (Capnocytophaga canimorsus)
    • 모락셀라속 균 (Moraxella spp)
    • 세라티아속 균 (Serratia spp)
    • 레지오넬라속 균 (Legionella spp)

 

추가로 시행할 수 있는 검사

  • 갈락토만난(Galactomannan)은 환자의 혈청이나 기관지폐포세척액(BAL)에서 측정할 수 있으며, 진균 감염의 진단 바이오마커로 사용될 수 있습니다.
  • 1,3-β-D-글루칸(1,3-beta-D-glucan, BDG)은 진균의 세포벽 구성 성분으로, 진균 감염 진단에 활용 가능한 바이오마커입니다.
  • 프로칼시토닌(Procalcitonin)은 아직 연구 중이지만, 패혈증 환자에서 균혈증을 진단하는 데 중간 정도의 정확도를 보이는 것으로 보고되고 있습니다.
  • 영상 검사에서 흉부 침윤의 원인이 명확하지 않은 경우, BAL(기관지폐포세척액) 검체 배양이 진단에 도움이 될 수 있습니다.

 

환자의 위험도를 분류하는 주요 평가 도구

  • Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) 점수 체계
  • Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) 점수 체계

이 두 도구는 환자의 발열성 호중구감소증 위험도를 고위험군 또는 저위험군으로 분류하는 데 사용됩니다.

 

MASCC 점수 체계 설명

MASCC는 발열성 호중구감소증 환자에서 심각한 합병증 발생 가능성을 평가하기 위한 도구입니다.

최고 점수는 26점이며, 점수에 따라 다음과 같이 위험군을 분류합니다:

  • 21점 초과: 저위험군
  • 21점 이하: 고위험군

 

MASCC 점수 항목:

  • 증상 부담이 없거나 경미함: 5점
  • 증상 부담이 중간 정도임: 3점
  • 증상 부담이 심함: 0점
  • 저혈압 없음 (수축기 혈압 90mmHg 초과): 5점
  • 만성 폐쇄성 폐질환 없음: 4점
  • 고형암, 또는 이전 진균 감염 이력이 있는 림프종/혈액암: 4점
  • 탈수 없음: 4점
  • 발열 발생 시 외래 상태: 3점
  • 60세 미만: 2점

 

CISNE 점수 체계 설명

CISNE는 응급실 환경에서 저위험 환자를 더 구체적으로 분류하는 데 유용한 도구입니다.

이 점수 체계에는 ECOG 수행능력 평가가 포함되어 있으며, 이는 환자의 전반적인 기능 상태를 평가하여 중증 질환 치료에 대한 내성을 가늠하는 데 활용됩니다.

CISNE 점수 항목:

  • ECOG 수행능력 점수 > 2: 2점
  • 만성 폐쇄성 폐질환(COPD): 1점
  • 스트레스로 인한 고혈당: 2점
  • 만성 심혈관 질환: 1점
  • 단구 수 < 200/μL: 1점
  • 2등급 이상의 점막염: 1점

 

CISNE 점수 해석 및 권고

  • 총점 0~2점: 경구 항생제를 사용한 외래 치료 고려
  • 총점 3점 이상: 입원 치료 권장

발열성 호중구감소의 치료 및 관리

발열성 호중구감소증의 치료는 환자의 위험군 분류(고위험 또는 저위험)에 따라 결정됩니다. 다음 조건에 해당하는 환자는 고위험군으로 간주됩니다:

  • 중증 골수억제(ANC < 500세포/μL)가 7일 이상 지속될 것으로 예상되는 세포독성 항암요법을 받은 경우
  • CISNE 점수 ≥ 3
  • MASCC 위험 지수 점수 < 21
  • 조절되지 않은 활동성 동반질환이 있는 경우
  • 암이 진행 중이거나 조절되지 않은 경우
  • 간 기능 저하(아미노전이효소 수치가 정상의 5배 초과) 또는 신장 기능 저하(크레아티닌 청소율 < 30 mL/분)의 증거가 있는 경우
  • 최근 2개월 이내에 알렘투주맙(alemtuzumab) 또는 CAR-T 세포 치료를 받은 경우

 

저위험군 환자에게는 외래에서 경험적 경구 항균 치료를 시행할 수 있으며, **플루오로퀴놀론 + 아목시실린/클라불란산(amoxicillin/clavulanate)**의 조합이 권장됩니다.

예시: 시프로플록사신 500–750mg을 12시간마다, 아목시실린/클라불란산 500mg을 8시간마다 경구 투여.

페니실린 알레르기가 있는 경우 **클린다마이신(clindamycin)**을 대체로 사용할 수 있습니다.

48~72시간 동안 발열이 지속되면 입원이 필요합니다.

 

고위험군 환자가 발열성 호중구감소증을 보일 경우, 분류 후 1시간 이내에 정맥 항생제를 투여하고 퇴원 전 최소 4시간 이상 모니터링해야 합니다.

감염병학회(IDSA)는 다음과 같은 녹농균에 효과 있는 베타락탐계 항생제 단일 요법을 권장합니다:

  • 세페핌(cefepime) 또는 세프타지딤(ceftazidime): 2g IV, 8시간마다
  • 피페라실린/타조박탐(piperacillin/tazobactam): 4.5g IV, 6~8시간마다
  • 항녹농균 카바페넴계 항생제:
    • 이미페넴-실라스타틴(imipenem-cilastatin): 500mg IV, 6시간마다
    • 메로페넴(meropenem): 1~2g IV, 8시간마다
  • *바이코마이신(vancomycin)**은 초기 치료에 권장되지 않지만, 중심정맥관 감염, 피부 또는 연조직 감염, 폐렴, 혈역학적 불안정 등이 의심될 경우 투여를 고려할 수 있습니다.

초기 치료에 반응이 없을 경우 다음과 같은 내성 병원체에 대한 항균 커버리지를 확장해야 합니다:

  • 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA): 반코마이신, 리네졸리드(linezolid), 닥타마이신(daptomycin)
  • 반코마이신 내성 장구균(VRE): 리네졸리드, 닥타마이신
  • ESBL(광범위 베타락타마제) 생성균: 카바페넴
  • 클렙시엘라 폐렴균(Klebsiella pneumoniae): 카바페넴, 폴리믹신(polymyxin), 콜리스틴(colistin), 티게사이클린(tigecycline)

진균 감염이 의심되고 광범위 항균 치료에도 불구하고 4~7일 이상 발열이 지속되는 고위험군 환자에게는 경험적 항진균 치료를 고려해야 합니다.

적절한 항생제 치료는 ANC가 500세포/mm³ 이상으로 회복되거나 감염이 해소될 때까지 지속될 수 있습니다. 치료 후에도 호중구감소가 지속될 경우, 경구 플루오로퀴놀론 예방요법을 재개하고, 감염의 모든 증상이 해소될 때까지 유지하며 골수 기능 회복을 기다립니다.

호중구감소 환자에서 감염 예방을 위한 권장사항:

  • 고위험 환자에게는 플루오로퀴놀론 예방요법 권장
  • 심각한 형태의 호중구감소 환자에게는 경구 트리아졸계 항진균제 예방 투여
  • 폐포자충(Pneumocystis jirovecii) 폐렴 위험이 3.5% 이상인 항암요법을 받는 환자에게는 트리메토프림-설파메톡사졸(TMP-SMX) 권장
  • 모든 항암치료 환자에게는 연례 인플루엔자 백신 접종 권장
  • B형간염 재활성화 위험이 높은 환자는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제를 투여
  • 단순포진 바이러스(HSV) 항체 양성이고 동종 조혈모세포 이식(HSCT) 또는 백혈병 유도요법을 받는 환자는 항바이러스 예방요법 필요
  • 발열성 호중구감소증 위험이 20% 이상인 환자는 콜로니 자극인자(G-CSF) 사용이 도움이 될 수 있음
  • NCCN 가이드라인에 따르면, 고위험 환자에게는 G-CSF(호중구 콜로니 자극인자) 투여가 권장됨

발열성 호중구감소의 예후

연구자들은 다양한 예후 인자들을 제시하고 있으나, 예후 인자에 대해서는 여전히 논란이 있습니다. 혈액학적 지표, 예방적 조치, 개인별 위험요인 등은 일관된 결과를 보이지 않았습니다. MASCC 위험 지수 점수는 원래 저위험군 환자를 식별하기 위해 고안된 도구이지만, 낮은 MASCC 점수는 발열성 호중구감소증의 예후가 나쁠 가능성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 특히 15점 미만의 매우 낮은 점수는 합병증 발생률이 높은 것으로 보고되었습니다. 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크가 있는 환자는 프로칼시토닌 농도가 2.0ng/mL를 초과하는 경우가 흔하며, 이는 예후가 좋지 않을 가능성을 고려해야 하는 지표로 여겨집니다.

발열성 호중구감소의 합병증

항암치료로 유발된 발열성 호중구감소증 환자의 대부분은 심각한 합병증 없이 빠르게 회복됩니다. 그러나 이 상태는 여전히 생명을 위협할 수 있으며, 치료 관련 독성과 연관되어 항암제 용량 감소나 치료 일정 지연으로 이어질 수 있습니다. 이는 궁극적으로 치료 효과를 저해하고, 쇼크 및 사망으로까지 진행될 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

발열성 호중구감소증은 종양학적 응급상황으로, 적절한 관리를 위해 감염내과 전문의, 응급의학과, 종양내과, 약제팀, 전문 교육을 받은 간호사 및 약사 등으로 구성된 다학제 협력 팀이 필요합니다. 환자의 예후를 결정짓는 가장 중요한 요소는 정맥 항생제의 투여 시점이며, 조기 항생제 투여는 사망률과 입원 기간을 줄이는 것으로 입증되어 있습니다.

감염내과 전문의는 감염질환 전문 약사와 협력하여 가장 효과적인 항균 요법을 설계할 수 있으며, 간호사는 해당 약제를 정확히 투여하게 됩니다.

항암치료를 받고 있는 환자가 새롭게 발열을 보이며 병원을 방문한 경우, 모든 의료진은 높은 수준의 긴급성을 가지고 진료에 임해야 합니다. 약사는 항생제의 선택과 용량 조절에 대해 팀을 지원해야 하며, 간호사는 환자의 상태를 면밀히 모니터링하고 상태 변화나 우려 사항을 의료진에게 신속히 보고해야 합니다.

이처럼 다학제 협업 방식으로 진단하고 치료하는 것이 이 생명을 위협하는 상태에서 최선의 치료 결과를 이끌어냅니다.