프레이저 증후군
Fraser´s syndrome
개요
프레이저 증후군은 매우 드문 질환으로 다양한 선천성 기형을 동반하는 증후군이며, 상염색체 열성유전을 하며 남녀 비율은 같습니다. 잠재 안구, 합지증, 모호한 성기가 특징적인 증상으로 나타나지만 후두 및 비뇨생식기 기형, 구개열, 지적장애도 흔히 동반합니다.
환자의 50%정도에서 FRAS1, FREM2 유전자 변이가 확인됩니다. GRIP1 유전자 변이도 보고되어 있습니다.
그러나 원인 유전자의 변이 정도에 따라 다양한 표현형을 나타내고 있어 유전적 다양성에 의해 표현형과 유전자형간의 일치하지 않는 경우가 많습니다. 발생빈도는 0.20~0.43 : 100,000으로 보고되어 있습니다.
원인
염색체 4q21에 위치한 FRAS1유전자 변이는 자궁에서의 상피세포의 integrity를 저해하여 눈꺼풀이나 사지의 기형 같은 외형적인 기형을 일으키게 합니다. 그러나 내부장기 기형은 FRAS1유전자 변이로만 설명되지 않으며 FRAS1의 기능 소실이 임신 중기에 세포 외 기질의 결함을 유발하여 TGF-b 혹은 다른 신호전달체계를 망가뜨림으로써 발생한다고 생각됩니다. 또한 FRAS1 유전자는 bFGF나 PDGF-AA등의 성장 신호에 중요한 역할을 하는 chondroitin sulfate proteoglycan NG2와 유사한 서열을 가지고 있다고 알려져 있습니다. 또한 FRAS1-연관 세포외기질단백2 (FRAS1-related extracellular matrix protein 2, FREM2) 유전자도 프레이저 증후군과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 이 단백은 피부상피세포의 완전한 상태를 유지하고 신장 상피의 분화에 관련합니다. 환자의 50%정도에서 FRAS1, FREM2 유전자 변이가 관찰됩니다. GRIP1 유전자 변이에 의한 경우도 존재합니다.
증상
잠재 안구 스펙트럼, 합지증, 모호한 성기가 특징적으로 나타나지만 후두 및 비뇨생식기 기형, 구개열, 지적장애도 흔히 동반합니다. Fraser 등은 두 자매에게서 나타난 눈물샘의 기형 혹은 부재, 중이와 외이의 기형, 구개이상, 콧구멍과 혀의 균열, 양안 격리증, 후두협착, 합지증, 치골 이개, 배꼽 편위, 원시적 소장 장간막, 신장이상, 음핵 거대증, 음순 융합, 쌍각자궁, 나팔관 기형 등을 보고하였습니다.
▶ 잠재안구 스펙트럼 :
프레이저 증후군에서 잠재 안구가 반드시 나타나지는 않지만 약 93%에서 관찰됩니다. 잠재 안구에 대한 보고에 따르면 약 53%에서 양측성, 30%에서 일측성으로 나타납니다. 대부분 완전한 잠재안구의 형태로 나타나며, 얼굴의 측면을 가로질러 머리카락이 자라기도 하지만 눈썹과 속눈썹은 없습니다. 일부에서는 홍채 결손, 소안구, 무안구, 각막혼탁증이 나타납니다.
▶ 사지기형 :
합지증이 약 60%로 가장 빈도가 높으며, 단지증, 손톱 형성 부전, 손금기형이 10%미만에서 나타납니다.
▶ 생식기 기형 :
모호한 성기가 가장 많이 관찰됩니다. 여아의 경우 거대음핵이 가장 빈도가 높으며, 쌍각자궁, 자궁 형성 부전증, 질 무형성, 음순 융합 혹은 형성 부전증 등이 약 8%에서 나타납니다. 남아의 경우 잠복고환, 소음경, 포경(phimosis), 성병삭(Chordee), 요도 하수증, 음경 형성 부전증 등이 관찰됩니다.
▶ 코 기형 :
납작 코가 가장 많이 나타나고 낮은 코, 코 분열(bifid nose 혹은 midline nasal groove), 콧구멍 부재등이 나타날 수 있습니다.
▶ 귀 기형 :
낮은 귀, 소이, 외이도의 협착 혹은 막힘 등이 보고되어 있습니다.
▶ 기도 및 폐 기형 :
후두협착이 약 30%에서 나타나고 후비공 협착, 인두아래 협착 등도 나타날 수 있습니다.
▶ 구개 및 구개열 :
구순열, 구개열, 구검열이 서로 동반되어 나타날 수 있습니다.
▶ 근골격계 기형 :
안과 혹은 두개골의 무형성 혹은 형성 부전이 나타날 수 있고 두개골의 골화이상도 보고 되어있습니다. 만곡족, 치골 이상도 알려져 있습니다.
▶ 위장관 기형 :
항문 폐쇄가 가장 많은 형태이고 그 외 항문 무형성 혹은 항문 협착이 있을 수 있다고 되어 있습니다. 또한 낮은 제대도 보고되어 있습니다.
▶ 신장 기형 :
양측 신장 무형성 및 요관무형성의 빈도가 가장 많으며, 일측 신장 무형성도 흔하게 나타납니다. 방광이 작거나 없을 수 있고 신장의 낭성 변화도 나타날 수 있습니다. 자궁내 태아 사망의 가장 많은 원인은 양측 신장 무형성이 차지합니다.
▶ 뇌 기형 :
뇌수종, 다왜소뇌회증, 뇌주름 형성 이상이 보고되어 있고, 일부 뇌류, 부분 소뇌 형성부전, 완전전뇌증, 척수 이상, 뇌실 주위 백색 이형성증, 뇌 형성 부전등이 드물게 보고되고 있습니다.
▶ 심기형 :
좌심실 비대증, 심비대, 엡스타인 기형, 대동맥 축착, 심방중격결손, 심실 중격결손, 동맥간 등이 알려져 있습니다. 그 외 난원공 개방, 동맥관 개존, 관상동맥 확장증, 폐동맥판막 및 대동맥 판막 협착, 심장 섬유화를 동반한 경우가 보고되었습니다.
▶ 흉선 이상 :
흉선 형성 부전 혹은 2개의 흉선을 가진 경우가 보고되었습니다.
▶ 지적장애, 정신발달 지체 :
지적장애와 정신발달 지체가 일부 환자에서 보고되어 있으며, 운동발달 지체, 언어발달 지연, 근이완증도 일부 환자에서 보고되었습니다.
▶ 안면기형 :
다양한 안면기형이 나타납니다. 약 25%에서 양안 격리증, 소악증, 소이증, 짧은 목이 동반되기도 합니다.
▶ 태아 성장 장애 :
대부분 정상 성장을 보이나 약 18%에서는 극소체중아 소견을 보였습니다. 출산 후 정상 성장을 나타내지만 저신장증을 보이기도 합니다.
▶임신 중 합병증 :
양수과소증이 가장 많은 합병증이며, 대부분 만삭에 출생합니다.
▶ 생존률 :
자궁내 태아 사망은 약 25%이고, 대부분 양측 신장 무형성에 의합니다. 생존한 경우에는 대부분 출생 첫 주에 사망하는데 후두협착에 의한 호흡곤란, 요로 폐쇄, 양측 신 무형성에 의합니다. 가족 내에 나타나는 경우 강한 표현형과 서로 유사한 기형을 가지고 있었습니다.
진단
프레이저증후군은 가족력과 신체 검사에 기반하여 진단합니다. 확진은 영상 검사를 통해 비교적 쉽게 가능합니다. 추가적으로, Van Haelst 등이 제시한 진단 기준을 살펴보자면, 주요 기준은 합지증, 잠재 안구 스펙트럼, 요로 이상, 모호한 생식기, 후두 및 기관 이상, 가족력이 있는 경우, 부 기준으로는 항문 직장 결손, 귀 기형, 두개골 골화이상, 제대 이상, 코 기형 등이 있습니다. 의심되는 환자에게 3 개의 주요 기준, 2 개의 주요 기준 및 2 개의 부 기준 또는 1 개의 주요 기준 및 3 개의 부 기준이 존재하는 경우 프레이저 증후군의 진단을 내릴 수 있다고 제안했습니다.
가족력과 동반한 선천성 기형에 기반하여 임상적으로 진단합니다. 이런 환자들을 대상으로 분자유전학적 분석에 의해 FRAS1 유전자, FREM2 유전자, GRIP1 유전자의 변이를 확인하면 확진합니다.
치료
기형에 수술이 가능한 부분은 수술로 교정합니다. 수술이 불가능한 부분에 대해서는 보존적 치료만 합니다. 신장 질환에 대한 보존적 관리가 매우 중요합니다.
참고문헌
AM Slavotinek, CJ Tifft, et al. Fraser syndrome and scyptophthalmos: review of the diagnostic criteria and evidence for phenotpic modules in comlex malformation syndromes. J med Genet 2002;39:623-33.
CR Fraser. Our genetical load: A review of some aspects of genetical variation. Ann Hum Genet 1962;25:387-90.
Van Haelst MM, Scambler PJ, et al. Fraser Syndrome: A Clinical Study of 59 Cases and Evaluation of Diagnostic Criteria, American Journal of Medical Genetics Part A 143a;3194-3203(2007)
http://children.webmd.com/fraser-syndrome
http://www.rarediseases.org/rare-disease-information/rare-diseases/byID/739/viewFullReport
https://www.omim.org/entry/219000
전 세계 정보,
