베크위트-비데만 증후군(BWS)은 출생 시부터 발견되는 과성장 질환으로 다양한 선천성 기형과 소아암의 호발을 특징으로 합니다. 유병률은 약 13,700 명 당 한 명이며 남녀 발생빈도는 동일합니다. 소수(15% 미만)에서는 가족성으로 상염색체 우성유전으로 발생합니다.

거대발육, 큰혀증, 귀이상 (주름 혹은 작은 구멍), 배꼽탈장, 복강 내 장기 비대(간, 비장, 신장, 부신, 췌장), 배아종 (윌름스종양, 간모세포종, 신경모세포종, 횡문근육종), 반측비대 (hemihyperplasia), 부신피질비대세포, 신장 이상(수질형성이상, 콩팥석회증, 수질성 해면신, 신비대), 입천장갈림증, 화염상 모반, 잠복고환, 신생아 저혈당 등 다양한 임상 증상을 나타냅니다. 

진단은 일차적으로 임상증상에 근거하며, 일반적 염색체 검사에서 확인되는 세포유전학적 이상은 1% 미만입니다. 염색체 11p15의 분자유전학적 이상은 전형적인 경우 약 70%에서 확인되는데 각인센터2의 메틸화 소실 (50%-60%); 각인센터1의 메틸화 획득 (2%~7%); 11번 염색체 두 개 모두를 아버지로부터 물려받은 부계 편부모이체성 (10%~20%)입니다. 또한 일부에서 가족적으로 발생하는데, 가족력이 있는 환자의 40%와 가족력이 없는 산발성증례의 5%~10%에서 CDKN1C (p57 KIP2) 유전자 돌연변이를 검출할 수 있습니다. 

기저 유전기전에 따라 재발위험도가 결정됩니다. 산전초음파와 산모 혈청의 알파태아단백(alpha fetoprotein) 검사나, 염색체 이상의 가족력이 있을 경우 염색체 분석을 통해, 그리고 분자유전학적 기전이 밝혀진 경우 유전자 검사로써 산전 진단이 가능합니다. 

BWS의 원인은 매우 복합적이고, 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 환자의 85% 정도가 가족력 없이 단일 발병하며 일반적 염색체 검사는 정상입니다. 일부 10%-15% 정도는 상염색체우성유전, 불완전한 발현(penetrance), 모계전파와 연관되어 가족력을 보입니다. 1% 미만에서만 염색체 이상을 검출할 수 있습니다. 

BWS는 11p15.5에 위치하는 각인 영역에 있는 유전자의 비정상적인 전사나 조절과 연관되어 발생합니다. 대표적 유전자명과 해당하는 단백질명은 CDKN1C (Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C), H19 (H19 maternally expressed untranslated mRNA), KCNQ1OT1 (Potassium voltage-gated channel, KQT-like subfamily, member 1)입니다.

유전자형과 임상 표현형과의 연관성은 다음과 같습니다.
- CDKN1C 돌연변이: 가족력, 배꼽탈장, 또는 입천장갈림증
- 11p15 부계 편부모이체성: 단독 반측비대와 윌름스종양
- KCNQ1OT1 (각인센터2)의 메틸화 소실: 일란성쌍둥이, 윌름스종양 외의 배아종양
- H19 (각인센터1)의 메틸화 획득: 윌름스종양

유전학적 상담: 가족 구성원에 대한 위험성
- 정상핵형을 가진 계보발단자(proband)의 가족에 대한 위험성
계보발단자의 부모: 대부분 부모 모두 정상입니다. 가족력이 없는 BWS 환아의 부모로부터 의학적, 가족력적 평가가 필요하며 초기 소아기 시절의 의학적 문제에 집중해서 평가해야 합니다. 영아나 소아기의 사진이 도움이 될 수 있습니다. 성인에서의 진찰소견은 특별한 이상이 없을 수가 많지만 귀의 주름과 작은 구명이 있을 수 있습니다.
계보발단자의 형제/자손: 계보발단자의 유전기전에 따라 재발위험도가 결정됨

- 비정상핵형을 가진 계보발단자(proband)의 가족에 대한 위험성
계보발단자의 부모: 부모에서 염색체의 균형 재배열을 가지고 있을 위험성이 있으므로 염색체 분석을 시행해야 함

계보발단자의 형제/자손

BWS는 출생시부터 매우 다양한 임상증상을 나타내는 임상적 스펙트럼입니다. 

▶ 산전 및 주산기: 50% 정도는 양수과다증, 조산, 거대태아를 보입니다. 영아사망률이 거의 20% 정도이며 배꼽 탈장, 큰혀증, 신생아 저혈당, 심근병증과 연관된 미숙아 합병증이 주요 사인입니다. 

▶ 성장: 큰혀증과 거대발육은 일반적으로 출생 시부터 나타나나 출생 후 발생하기도 합니다. 초기 소아기에 빠른 성장 속도를 보이며 키는 전형적으로 정상의 매우 큰 범위에 속합니다. 7-8 세경이 되면 성장 속도가 느려져 BWS 환자의 성인 키는 일반인과 비슷합니다. 

▶ 반쪽비대는 전체 환자의 12.5%에서 나타나며, 종양이 발생한 환아의 반수이상에서 관찰됩니다. 신체의 일부분이나 특정 기관이나 조직만을 침범하기도 합니다. 

▶ 대사 이상: 신생아기 저혈당은 약 30~50%에서 나타나며, 만약 조기 진단되지 않거나 적절한 치료를 받지 못하면 심각한 발달 후유증을 초래합니다. 대부분은 가볍고 일시적이지만, 심한 경우에는 지속되기도 합니다. 그 외 갑상샘저하증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 적혈구증가증, 고칼슘뇨증을 보일 수 있습니다.

▶ 신체 이상: 앞복벽결손으로 배꼽탈장, 복직근분리가 흔합니다. 심장비대가 있을 수 있지만 대개 치료 없이 호전됩니다. 심근병증도 드물게 보고됩니다. 신장 기형으로 수질형성이상, 콩팥석회증, 수질성 해면신, 신비대, 낭성 변화, 게실 등이 있습니다.

▶종양: BWS 환아는 배아종양, 특히 윌름스종양과 간모세포종의 발생이 높고, 신경모세포종, 횡문근육종, 부신피질암종의 위험성도 높습니다. 그 외에 다양한 양성 및 악성 종양도 있을 수 있습니다. BWS 환아에서 종양이 발생할 위험성은 평균적으로 7.5%로 추정되나 주로 생후 첫 8년 이내에 발생합니다. 기저 유전기전에 따라 발생빈도가 다른데, 1p15의 부계 편부모이체성 이상을 가진 경우나 H19 각인센터1IC의 메틸화가 있는 경우는 윌름스종양과 간모세포종의 위험이 매우 높습니다. 반대로 각인센터2 부위에 모계 메틸화의 소실이 있는 경우와 CDKN1C 돌연변이를 가진 경우에도 종양 발생률을 낮다고 알려져 있습니다. 

▶ 발달: 염색체 이상, 출생 직후 저산소증의 기왕력, 치료받지 않은 심각한 저혈당증이 없는 한 환아의 발달은 정상일 가능성이 높습니다.  

▶ 성인: 소아기 이후에 BWS 환자의 합병증은 흔하지 않고 예후는 양호합니다.

 

임상적 진단기준은 확립되어 있지 않지만 다음의 주증상 부증상을 하나 이상 가진 환자에서 BWS를 의심하여야 합니다. 

▶ 주증상: 과도발육 (>97 백분위)/ 큰혀증 / 반측비대 / 배꼽탈장 / 배아성 종양 (윌름즈 종양, 가모세포종, 신경모세포종, 횡문근육종) / 하나 이상의 복강 내 장기비대 (간, 비장, 신장, 부신, 췌장) / 태아기 부신피질세포비대 / 신장 이상 (구조이상, 신장비대, 콩팥석회증, 수질성 해면신 / 귀 모양이상 (주름, 작은 구멍) / 태반 중배엽 이형성 / 입천장갈림증(드묾) / 심장근육병(드묾) / 가족력

▶ 부 증상: 양수과다증 / 신생아 저혈당 / 얼굴의 불꽃모반 / 혈관종 / 특징적 얼굴 (얼굴중간 형성저하증, 안와아래 주름) / 심장비대, 심장기형 / 복직근분리 / 골 연령 증가

주증상을 3가지 이상, 혹은 2 가지 주증상에 1가지 부증상을 가지면 확진할 수 있으며, 하나 이상의 임상 증상을 가지면서 염색체 11p15.5의 비정상적 메틸화를 일으키는 유전적 혹은 후생유전학 이상이 있거나, CDKN1C 유전자의 이형접합 BWS 유발 병적 변이를 가진 경우는 진단할 수 있습니다. 
 
▶ 일반적 염색체 검사: 11p15 부위가 포함된 모계 11번 염색체의 전좌나 역위 혹은 부계 11번 염색체의 중복이 BWS 환자의 1% 미만에서 검출됩니다.

▶ 분자유전학적 검사: 확진, 재발위험도 평가, 산전 진단에 이용됩니다.
 - FISH (형광동소교잡법): 11번 염색체의 전좌나 역위 및 중복을 확인할 수 있습니다. BWS 환자의 1%-2% 정도만 FISH로 검출 가능한 염색체 이상을 가지고 있습니다.

 - 편부모이체성 검사: 11p15.5의 부계 편부모이체성 확인. BWS 환자의 10%-20% 정도가 BWS 결정부위(critical region)의 부계 편부모이체성을 가집니다. 대부분 11p15에 대해 부분적인 부계 편부모이체성을 보이므로, 접합 후 체세포 재조합(post-zygotic somatic recombination)에 의한 섞임증(mosaicism)이 기저 기전일 것으로 보입니다. 따라서 채취된 검체 내에 섞임증 수치가 낮을 경우 편부모이체성이 검출되지 않을 수도 있으므로 피부 섬유모세포나 종양 생검 등의 다른 조직을 이용한 검사를 고려해야 합니다.

 - 메틸화 검사: KCNQ1OT1 (각인센터2)의 메틸화 소실 (50%-60%)/H19 (각인센터1)의 메틸화 획득(2%-7%). 편부모이체성의 경우 KCNQ1OT1와 H19 모두 비정상 메틸화를 보입니다. 현재 이러한 메틸화 상태 변화를 검출하는 가장 확실한 방법으로는 MS-MLPA법으로 알려져 있습니다.

 - 유전성 미세결실: 각인센터1 혹은 각인센터2의 미세결실을 가진 소수의 가계가 보고되어 있습니다.

 - 직접염기서열분석: 상염색체우성유전 가족성 증례의 40%와 단일 증례의 5%-10%에서 CDKN1C 유전자 돌연변이를 검출할 수 있습니다. CDKN1C 유전자 돌연변이 대부분은 엑손 1과 2에서 발견됩니다.

▶ 검사전략
 - 1. 핵형분석 2. 메틸화 검사. 1과 2를 동시에 할 수 있으나 환자가 발달지연을 가진 경우에는 핵형분석을 먼저 시행해야 합니다.
 - 1. 단일 증례는 편부모이체성 검사를, 가족성 증례는 CDKN1C 돌연변이 스캐닝 시행. 2. 가족성 증례에서 CDKN1C 돌연변이가 검출되지 않고 핵형이 정상인 경우 각인센터1과 각인센터2 둘 다에서 메틸화 검사를 시행하여 드물게 보고되어 있는 유전성 미세결실 여부를 확인합니다.

초기 진단 시 질병 정도를 확립하기 위한 평가 뿐 아니라 장기적으로 유기적  다학제 진료가 필수적입니다.

1. 큰혀증이 있는 경우 기도 평가, 수면무호흡 평가, 수유 곤란시 영양전문가 상담, 비위 영양관 사용, 혀축소술 (2-4세), 연어평가   

2. 신생아 저혈당에 대한 평가: 즉각 표준치료 실시하여 중추신경계 합병증 감소 목표. 때로 저혈당이 수개월 지연 발생 가능하므로 증상발현에 대한 적절한 의학적 주의 필요

3. 출생 직후 배꼽탈장에 대한 복벽 복구 수술적 치료

4. 장기비대, 장기이상 평가 위한 복부 초음파검사 및 종양 선별검사를 위한 복부 MRI나 CT

5. 반쪽비대: 다리 길이 교정 수술(사춘기 초기). 얼굴 반쪽비대가 심한 경우: 두개골 안면외과 수술 시행
6. 심장 이상이 의심될 경우 심전도와 심장초음파를 포함한 심장 평가

7. 종양: 표준 소아 종양 치료 계획에 따른 치료
 
8. 발달지연: 영아 자극 프로그램, 작업 및 물리치료, 발달지체 아동을 위한 개별화된 교육 프로그램

9. 구조적 신장 또는 위장관 이상이 있는 경우 해당 전문가에게 치료