<html><head></head><body><h1 class="v3-editor-heading-1">개요</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>면역글로불린M의 증가를 동반한 면역결핍 (Immunodeficiency with increased immunoglobulin M[lgM])은 Hyper IgM syndrome (HIGM) 라고도 하며, 환자는 IgM 유형의 항체를 IgG, IgA 또는 IgE 유형의 항체로 전환하지 못하기 때문에, 이 질환을 가진 환자는 IgG와 IgA 수치가 감소하고 혈중 IgM 수치는 정상 또는 상승됩니다. 이러한 다양한 유형의 항체는 다양한 기능을 수행하며 감염과 싸우는 데 모두 중요합니다. 일반적으로 B- 림프구는 자체적으로 IgM 항체를 생성 할 수 있지만 IgM에서 IgG, IgA 또는 IgE로 전환하려면 T- 림프구의 상호 작용 도움이 필요합니다. 이 질환은 T- 림프구와 B- 림프구 사이의 상호 작용에 영향을 미치는 다양한 유전적 결함으로 인해 발생합니다.<br><br>이 질환은 혈중에 IgM이 증가하여 있으면서 다른 면역글로블린인 IgG, IgA, IgE는 정상이거나 또는 감소한 양상을 보이는 선천성 면역결핍 증후군으로 하나의 병이라기보다는 이러한 소견을 보이는 다양한 질병의 한 그룹으로 여겨지고 있습니다. 현재 그 유전형은 상염색체 열성, X-linked 형태 또는 후천적으로 다양한 양태를 보이고 있습니다.<br><br>일반적으로 X-linked 형태가 전형적인 것으로 알려져 있고, 또 가장 잘 설명되고 있으며 증상으로는 어렸을 때부터 반복적인 감염이 있으면서 중성구 감소증과 기회감염이 증가하는 소견을 보입니다. 그러나 이러한 임상적인 양상이나 검사소견을 가지고 다양한 형태의 면역글로불린M의 증가를 동반한 면역결핍 을 구별하기란 매우 어렵습니다. 게다가 가족력을 가지고 X-linked Hyper IgM syndrome을 구별하기란 어려운 것이 이러한 질환의 반수 이상의 경우에서 가족 중 새로운 돌연변이로 처음 나타나기 때문입니다.<br><br>최근에 들어서 이러한 Hyper IgM syndrome을 크게 세 부류로 나누는데 먼저 기술한대로 CD40L 분자의 돌연변이로 초래되며 X-linked 로 유전되는 형태를 HIGM1이라고 하고, 상염색체성 열성 형태로 유전되면서 T세포 표면에 CD40L는 정상적으로 표현되며, B세포 표면에는 CD40가 정상적으로 표현되는 형태로 최근 activation-induced cyidine deaminase(AID) 유전자에 이상 때문에 오는 경우를 HIGM2로 분류하고 있습니다.<br><br>다른 한 부류는 최근에 기술된 것으로 X-linked HIGM (XHIGM) 증후군의 매우 드문 형태로서 발한 저하성 외배엽 이형성증(hypohydrotic ectodermal dysplasia이 동반된 경우입니다. 이 경우는 외배엽의 이형성으로 초래되는 머리카락, 치아 및 땀샘이 없거나 드문 것이 특징입니다.&nbsp;</p><p><span> </span></p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">원인</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>과거에는 XHIGM 은 B세포의 이상으로 여겨졌으나 최근 들어 이 질환의 원인이 B세포에 있기 보다는 T세포에서 발현되는 CD40 ligand(CD40L)유전자의 돌연변이로 인하여 초래되는 것이라고 알려져 있습니다. CD40L은 처음에는 gp39라고도 하였는데 tumor necrosis factor와 nerve growth factor와 homology를 갖는 Type II transmembrane protein입니다. CD40L는 활성화된 T세포의 표면에 발현되는 단백질로 그 기능은 특별히 B세포의 성장과 분화에 관여합니다.<br><br>말하자면 B세포의 CD40과 결합하는데, CD40은 growth factor receptor들 즉, CD27, CD30, Fas, TNF receptor, nerve growth factor와 같은 그룹이며 이들은 homology를 보입니다. 이러한 B세포 표면의 CD40이 CD40L와 결합을 하거나 또는 CD40L와 결합을 하거나 또는 CD40항체로 자극을 받는 경우 B세포는 활성화되기 시작하고 장단기 증식이 일어나며 apoptosis로부터 B세포를 보호하게 해주고 이어서 사이토카인의 존재 하에 isotype switching이 일어나게 됩니다. 그러므로 T세포 표면에 CD40L의 돌연변이는 B세포로 하여금 활성화되어 immunoglobulin isotype switching을 자극하지 못하므로 B세포는 주로 IgM만 분비하게 되어 본 질환이 발생하는 것으로 알려져 있습니다.<br>&nbsp;</p><img alt="면역글로불린M의 증가를 동반하는 면역결핍의 면역저하 기전 그림" src="https://helpline.kdca.go.kr/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810688.jpg" class="v3-editor-content-image-paragraph-helpline-zoomable"><br>XHIGM과는 다르게 다른 한 그룹은 T세포의 CD40L 표면이 정상이면서 상염색체성 열성으로 유전되는 경우가 있는데 이들은 T세포에 의한 B세포의 자극은 정상이지만 비정상적인 CD40 mediated B cell 활성화 과정으로 인하여 초래되는 것으로 알려져 있습니다. 이들은 다시 세 경우로 나눌 수 있는데 PI3 kinase에는 문제가 있고 다른 두 전사인자는 정상인 경우, 그리고 세 가지에 모두 문제가 있는 경우로 나눌 수 있습니다.&nbsp;<br><br>XHIGM 및 면역 결핍이 있는 NF-κB essential modulator gene(NEMO) defidiency 는 X-linked 열성 장애로 유전되며 남자아이만 영향을 받습니다.<br>HIGM의 상염색체 열성 형태는 두 염색체의 유전자가 영향을 받아야하기 때문에 X-linke 보다 빈도가 낮습니다. 근친결혼의 경우 HIGM의 상염색체 열성 형태를 가질 가능성이 높아집니다.<br><br>영향을 받은 유전자의 정확한 돌연변이가 주어진 가족에서 알려진 경우, 태아 진단을 내리거나 가족 구성원이 돌연변이의 보인자인지 확인하기 위해 가족 구성원을 검사 할 수 있습니다. HIGM 증후군의 조기 진단을 통해 심각한 감염의 장기적인 결과가 발생하기 전에 치료를 시작할 수 있습니다.</div><h1 class="v3-editor-heading-1">증상</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>HIGM 증후군 환자 대부분은 생후 1 년 또는 2 년 동안 임상 증상이 나타납니다. 모든 형태의 HIGM 증후군에서 가장 흔한 문제는 재발성 상부 및 하부 호흡기 감염을 포함하여 감염에 대한 감수성이 증가한다는 것입니다. 가장 흔한 심각한 감염원은 박테리아이지만 바이러스성 질병도 더 빈번하고 심각합니다.<br><br>CD40 결함으로 인한 XHIGM 및 상염색체 열성 HIGM 환자의 경우 다양한 기타 미생물도 심각한 감염을 일으킬 수 있습니다. 예를 들어, 기회 감염인 Pneumocystis jiroveci (carinii) 폐렴은 생후 첫해에 비교적 흔하며 그 존재는 아동이 HIGM 증후군을 앓고 있다는 첫 번째 단서가 될 수 있습니다. Cytomegalovirus와 같은 바이러스와 Cryptococcus와 같은 곰팡이도 폐 감염을 일으킬 수 있습니다.<br><br>가장 흔한 설사와 흡수 장애인 위장관 증상은 XHIGM 및 CD40 결핍에서 흔히 발생합니다. XHIGM에서 위장 증상을 일으키는 주요 원인은 크립토스포리디움(Cryptosporidium)입니다. 크립토스포리디움 감염은 중증의 치명적 간 질환 인 경화성 담관염을 유발할 수 있습니다.<br><br>XHIGM 또는 CD40 결핍 환자의 약 절반이 일시적으로 또는 지속적으로 호중구 감소증 (낮은 과립구 백혈구 수)을 보입니다. 대부분의 환자가 집락 자극 인자인 G-CSF 치료에 반응하지만 호중구 감소증의 원인은 알려져 있지 않습니다. 심한 호중구 감소증은 종종 구강 궤양, 직장염 (직장의 염증 및 궤양) 및 피부 감염과 관련이 있습니다.<br><br>자가 면역 질환도 XHIGM 증후군 또는 CD40 결함이 있는 환자에서 발생할 수 있습니다. 만성 관절염, 낮은 혈소판 수치 (혈소판 감소증), 용혈성 빈혈, 갑상선 기능 저하증 및 신장 질환이 있습니다.<br><br>마지막으로 암, 특히 간암의 위험은 XHIGM 또는 CD40 결핍 환자에서 증가합니다. HIGM 증후군을 앓고 있는 몇몇 환자는 빠르게 진행되는 신경 내분비 암종이 발생한 보고가 있습니다.<br><br>림프절과 비장의 비대는 AID 또는 UNG의 결함으로 인한 상염색체 열성 HIGM 증후군 환자에서 자주 볼 수 있습니다. 그 결과, 환자들은 종종 코골이와 폐쇄성 수면 무호흡증을 유발할 수 있는 편도선과 아데노이드가 비대해지는 것을 관찰할 수 있습니다.<span lang="EN-US"></span></p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">진단</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>XHIGM은 중증의 재발성 호흡기 감염 또는 IgG가 낮거나 없는 기회 감염과 정상 또는 높은 IgM 수치가있는 모든 남자 아이에서 의심할 수 있습니다.&nbsp;<br><br>활성화 된 T 세포에서 CD40 리간드를 발현하지 못하는 것은 특징적인 발견입니다. 그러나 CD40 리간드 유전자가 완벽하게 정상인 반면 CD40 리간드의 발현이 현저하게 저하 될 수 있는 다른 형태의 면역 결핍 환자가 있을 수 있습니다. 이 환자들은 HIGM이 없습니다. XHIM 증후군의 정확한 진단은 CD40 리간드 유전자에 영향을 미치는 돌연변이의 확인에 달려 있습니다.&nbsp;<br><br>HIGM의 상염색체 열성 형태는 환자가 XHIGM의 특징을 가지고 있지만 여성이거나 활성화 된 T- 림프구에서 정상 발현을 갖는 정상적인 CD40 리간드 유전자를 가지고 있는 경우 의심 할 수 있습니다. NEMO deficiency는 외배엽 이형성증 (예 : 희박한 모발 및 원추형 치아) 및 재발성 감염, 정상 또는 상승된 IgM 및 낮은 IgG, IgA 및 IgE, 활성화 된 T- 림프구에서 정상적인 CD40 리간드 발현의 특징이 있는 환자에서 의심 할 수 있습니다.<br><br>면역글로불린M의 증가를 동반한 면역결핍의 진단을 위하여 병력 및 가족력 조사가 필요하며, 전체혈구계산(CBC), 말초혈액도말, 혈청 면역글로불린, B림프구 및 T림프구, 보체 등의 기본적인 검사와 확진을 위하여 유전자검사가 필요합니다. 특정 유전자변이 검사가 유용한 진단법이나 일부 질환에서는 유전자 이상이 발견되고 있지 않음에 따라 복합적 소견을 이용하여 진단해야 합니다.<br><br>면역글로불린M의 증가를 동반한 면역결핍은 복합면역결핍질환으로 질환을 유발하는 유전자변이는 CD40L, CD40, 활성유도시스티딘 탈아민효소 (activation-induced cytidine deaminase, AICDA), 유라실-DNA 글리코실효소(uracil-DNA glycosylase, UNG), 핵산인자 kB 필수중재유전자(NF-κB essential modulator gene, NEMO) 등에 의해 발생되기 때문에 면역글로불린M의 증가를 동반한 면역결핍이 의심될 때는 해당 유전자를 분석해야 합니다.</p><p><span></span></p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">치료</h1><div class="v3-editor-content-paragraph-helpline"><p>감염예방을 위한 항생제 복용 및 반복적인 감염에 따른 적절한 항생제 치료와 보존적 면역치료 등이 시행되어 수명이 연장되고 있으나 근본적인 치료로 줄기세포이식 및 유전자 치료가 시도되고 있습니다.&nbsp;<br><br>모든 형태의 HIGM 증후군 환자는 심각한 IgG 결핍이 있으므로 면역 글로불린 대체 요법이 필요합니다. 면역 글로불린은 부족한 IgG를 대체하며 가끔씩 혈청 IgM 수준의 감소 또는 정상화를 초래합니다.<br><br>XHIGM 또는 CD40 결핍 환자는 또한 Pneumocystis jiroveci (carinii) 폐렴 (PCP)에 현저한 감수성을 가지므로 XHIGM 진단이 내려지는 즉시 트리메토프림-설파메톡사졸 (박트림, Septin)로 예방적 치료를 시작해야합니다. 환자가 설파제에 알레르기가 있는 경우 PCP 예방을 위한 다른 약물을 사용할 수 있습니다.<br><br>호중구 감소증이 있는 경우 IgG가 좋아질 수 있습니다. 지속적인 호중구 감소증 환자는 특히 호중구 감소증과 관련된 감염, 구강 궤양 또는 기타 합병증이있는 경우 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF) 요법이 필요할 수 있습니다. 그러나 G-CSF 치료는 선택된 환자에서만 필요하며 G-CSF를 사용한 장기 치료는 일반적으로 권장되지 않습니다.<br><br>XHIGM 또는 CD40 결함이 있는 환자는 바이러스의 백신 균주가 질병을 일으킬 가능성이 희박하므로 생백신을 접종하지 않아야 합니다. 크립토스포리디움에 노출되지 않도록 생수를 사용해야 합니다.<br><br>XHIGM 또는 CD40 결핍 환자는 항체 결핍 외에도 T 림프구 기능에 결함이 있으며, 면역 글로불린 대체 요법으로 이러한 환자를 모든 감염으로부터 완전히 보호하지 못할 수 있습니다. 조혈 모세포 이식 (골수 또는 제대혈 줄기 세포)은 많은 XHIM 환자에서 성공적으로 수행되었습니다. 성공적인 줄기 세포 이식 후 영구적 인 치료가 예상되지만 이러한 환자의 장기 예후는 아직 알려지지 않았습니다.<br><br>AID 또는 UNG 돌연변이로 인한 상염색체 열성 HIGM 환자는 T 세포 기능에 결함이 없는 항체 생산 결함만 있기 때문에 줄기 세포 이식은 권장되지 않습니다.</p></div><h1 class="v3-editor-heading-1">참고문헌</h1><div class="v3-editor-content-reference-helpline">Kim DS, Shin KM, Yang WI, Shin JS, Song CH. Characterization of B Cells of Lymph Nodes and Peripheral Blood in a Patient with Hyper IgM Syndrome. J Korean Pediatr Soc 2003;46:128-36.<br>Lee YJ, Yoon KH, Lee KE, Choi DY, Lee YH. A Case of Neuroendocrine Carcinoma and Childhood Myelodysplastic Syndrome in Hyper-IgM Syndrome. Korean J Hematol 2009;44:330-5.<br><br>http://omim.org/entry/308230<br>https://omim.org/entry/605258<br>https://rarediseases.org/?s=hyper+igM+syndrome&amp;submit=<br>https://primaryimmune.org/about-primary-immunodeficiencies/specific-disease-types/hyper-igm-syndromes</div></body></html>

개요면역글로불린M의 증가를 동반한 면역결핍 (Immunodeficiency with increased immunoglobulin M[lgM])은 Hy