만성 육아종성 질환이란?

니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산(NADPH) 산화효소(NOX)는 NOX 계열의 효소로 구성된 다중 복합체입니다. NOX는 NADPH를 소모하면서 초산화물 음이온(O-)을 형성하는 데 중요한 역할을 합니다. 초산화물 음이온의 형성은 식세포 백혈구에서 미생물을 죽이는 데 필수적입니다. 1950년대에 처음으로 확인된 만성 육아종 질환(CGD)은 생명을 위협하는 반복적인 감염으로 설명되는 드문 이질적인 상태입니다. 결함이 있는 식세포 NADPH 산화효소가 이 질환을 유발합니다. 그 결과, 호중구, 단핵구, 대식세포와 같은 식세포가 특정 미생물을 파괴할 수 없게 됩니다. 이 글은 이 식세포 질환의 임상 생화학 및 관리에 대한 최신 정보를 설명합니다.

만성 육아종성 질환의 원인

NOX 계열(NOX1-5)은 촉매 활성을 가능하게 하는 보존된 구조적 특성을 가지고 있습니다. 각 동족체는 히스티딘 잔기를 포함하는 N-말단 영역에 2개의 헴 단위와 세포질 C-말단에 NADPH 결합 부위를 가진 6~7개의 막횡단 도메인으로 구성됩니다. 이 동형체들은 5개의 조절 소단위로 구성된 핵심 촉매 소단위로 특징지어지는 다중 복합체를 형성합니다. NOX2 동형체는 CGD에서 가장 흔히 관련됩니다. 일반적으로 식세포는 NADPH 산화효소에 의해 반응성 산소종(ROS)을 합성합니다. 초산화물은 강력한 ROS이며 미생물을 삼킨 식포 내에서 생성됩니다. NADPH 산화효소는 3개의 세포질 소단위(p47phox, p67phox 및 p40phox)와 2개의 막 소단위(gp91phox 및 p22phox)로 구성됩니다. 활성화되면 세포질 성분은 Rac1/2를 gp91phox로 모집한 후 이동합니다. 모든 NADPH 산화효소 소단위와 Rac 1/2가 결합하면 완전히 형성된 효소가 되어 활성화됩니다. gp91phox 소단위는 NADPH에서 전자를 전달하고 헴과 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD)를 통해 식포 내부의 분자 산소에 결합하는 데 중요한 역할을 합니다. 이는 시기적절하지 않은 초산화물 음이온을 형성하며, 이는 초산화물 디스뮤타제와 과산화수소를 통해 과산화수소 및 하이포클로러스산(미엘로퍼옥시다제), 하이드록실 라디칼 및 2차 아민을 포함한 다른 ROS를 생성할 수 있습니다. 급속한 산소 소비와 초산화물 및 그 대사산물의 생성은 호흡 폭발로 설명됩니다. 식세포의 외부 막이 박테리아와 융합하면 초산화물과 산소 유래 제품이 칼륨 유입과 식포 내 pH 증가를 가능하게 하는 세포 내 소포 형성이 발생합니다. 그 후 엘라스타제, 단백질분해효소 3 및 카텝신 G와 같은 과립 단백질분해효소의 활성화는 섭취된 미생물의 파괴로 이어집니다. ROS는 추가 반응성을 가진 독성 중간체를 생성할 수 있습니다. 반응성 화합물과 효소는 거의 모든 병원체를 죽일 수 있는 매우 독성이 강한 환경을 형성합니다. 결과적으로, CGD 환자는 결함이 있는 ROS 생산으로 인해 특정 병원체를 효과적으로 직접 또는 간접적으로 죽일 수 없습니다. 연구에 따르면 CGD 환자는 과산화수소 형성 감소로 인해 박테리아와 곰팡이를 얽히고 죽이는 데 관여하는 호중구 세포외 덫(NET)을 강화할 수 없습니다. 다른 연구는 CGD가 식세포가 아폽토시스 염증 세포를 제거하는 과정인 효소포식의 감소를 초래하며, 결과적으로 이러한 결함이 CGD에서 종종 관찰되는 육아종 염증에 기여할 수 있다고 제안합니다. CGD는 NADPH 산화효소 복합체 소단위의 기능 상실 또는 비활성화를 초래하는 돌연변이로 인해 발생합니다. NADPH 산화효소의 5가지 구성 요소와 관련된 다양한 유전자가 있으며, gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox 또는 p40phox 유전자의 돌연변이는 대부분의 CGD 표현형을 차지합니다. 대부분의 CGD 돌연변이는 상염색체 열성 유전이지만, NOX2 변형만이 X-연관 열성 유전입니다. NOX2 (gp91phox) 유전자는 X 염색체에 위치한 CYBB(사이토크롬 b(-245), 베타 소단위)에 의해 암호화됩니다. 약 70%의 CGD 환자가 CYBB 변형을 가지고 있으며, 이는 남성에서 CGD의 유병률이 더 높은 이유를 설명합니다. p47phox 유전자는 NCF1에 의해 암호화되며, 엑손 2에서 구아닌-티민 결실로 인해 25%의 사례를 차지합니다. 다른 돌연변이는 나머지 10%의 사례를 차지합니다. 일부 경우, 돌연변이는 여전히 NADPH 산화효소를 부분적으로 유지하며, 결과적으로 질병 표현형이 덜 심각합니다. 그러나 이는 주로 돌연변이된 유전자, 돌연변이 유형 및 유전자 내 돌연변이 위치에 크게 의존합니다. 일반적으로, NCF1 유전자 돌연변이는 질병의 경미한 형태를 초래합니다.

만성 육아종성 질환의 발생 빈도

CGD는 미국에서 200,000명당 1명의 신생아에서 발생합니다. X 염색체 연관 유전자 돌연변이로 인해 CGD 환자의 약 80%가 남성입니다. 발생률은 민족 및 인종 그룹 간에 거의 동일하며, X-연관 돌연변이의 약 3분의 1은 새로 발생합니다. 근친혼이 흔한 문화에서는 상염색체 열성형 질환이 X-연관 열성형보다 더 흔하며, 전체 발생률이 더 높습니다. X-연관 CGD 변형을 가진 어린이는 상염색체 열성형보다 더 일찍 발병하고 더 심각한 질환을 겪는 경향이 있습니다.

만성 육아종성 질환의 발생과 진행 과정

만성 육아종성 질환(Chronic granulomatous disease)은 환자의 식세포 백혈구가 결함이 있는 NADPH 산화효소로 인해 다양한 병원체를 죽이지 못하는 데서 기인합니다. 이는 궁극적으로 미생물 파괴에 중요한 분자인 ROS 형성이 저하되는 결과를 초래합니다. 대부분의 만성 육아종성 질환 환자들은 일반적으로 카탈라아제 양성 유기체로 인한 폐렴을 나타냅니다. 카탈라아제는 일부 박테리아와 곰팡이가 생성하는 과산화수소를 비활성화할 수 있는 효소입니다. 만성 육아종성 질환 환자들은 카탈라아제 음성 미생물이 생성하는 과산화수소를 이용해 반응성 산화제를 형성하고, 결과적으로 내재된 만성 육아종성 질환 결함을 우회할 수 있다고 여겨집니다. 그러나 카탈라아제 양성 유기체는 식세포가 미생물의 과산화수소 생성을 가로챌 수 없기 때문에 만성 육아종성 질환 환자에게 감염될 가능성이 더 큽니다.

병력 및 신체검사

만성 육아종성 질환을 가진 아이들은 수많은 반복적인 세균 및 곰팡이 감염에 시달립니다. 증상은 일반적으로 생후 2년 이내에 시작되지만, 일부는 나중에 증상을 경험합니다. 진단의 중간 연령은 2.5세에서 3세 사이입니다. 질병이 경미한 경우, 진단은 어린 시절이나 성인기에 이루어질 수 있습니다. 감염은 종종 폐, 위장관, 피부와 같은 외부 환경에 노출된 장기에서 발생하며, 이러한 부위를 배출하는 림프절에서도 발생합니다. 간, 뼈, 신장, 뇌를 포함한 많은 다른 장기도 인접하거나 혈행성으로 퍼질 수 있습니다. 환자들은 또한 외부 환경으로부터 미생물의 침입을 막는 데 관여하는 장기 시스템에서 다른 전신적인 문제를 경험합니다. 가장 흔한 것은 피부, 잇몸, 폐, 림프절, 위장관, 간, 비장입니다. 대부분의 환자들은 생후 첫 해에 첫 만성 육아종성 질환 증상을 경험하며, 여기에는 감염, 피부염, 위장 합병증(장폐색 또는 대장염으로 인한 간헐적 혈변), 성장 장애가 포함됩니다. 특정 합병증으로는 문맥병증, 간 농양, 간비대, 요도 협착, 요로 감염, 신기능 변화, 각막염, 치주염, 치은염, 치은 비대, 원반성 루푸스, 광과민성, 혈관염, 만성 호흡기 질환, 면역성 혈소판 감소증, 소아 특발성 관절염, 성장 지연 등이 있습니다. X-연관 만성 육아종성 질환과 McLeod 증후군은 Kell 적혈구 항원의 유전자 결실로 인한 용혈성 빈혈, 신경아칸토사이토시스, 크레아틴 인산화효소 상승, 후기 발병 말초 및 중추 신경계 증상과 관련이 있을 수 있습니다. 임상 증상은 매우 다양하며, 일부는 여러 합병증을 겪고 다른 일부는 거의 증상을 경험하지 않습니다. 이 문제의 중요성은 X-연관 만성 육아종성 질환 환자가 심각한 수혈 반응을 피하기 위해 Kell 표현형을 평가받아야 한다는 것입니다. 만성 육아종성 질환 환자의 감염은 일반적으로 카탈라아제 양성 유기체로부터 발생하며, 흔히 Staphylococcus aureus , Burkholderia ( Pseudomonas ) cepacia 복합체, Serratia marcescens , 및 Nocardia 종입니다. Aspergillus 종은 가장 흔한 곰팡이 감염 원인입니다. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) 감염은 BCG 백신을 접종받고 결핵이 유행하는 지역에 거주하는 환자에게 문제가 됩니다. 피부 농양과 림프절염이 다음으로 흔한 감염 유형이지만, 일부 환자는 봉와직염, 농가진, 골수염, 균혈증, 림프절염도 경험합니다. 다른 흔한 미생물 유형으로는 Escherichia coli, Klebsiella 종, 및 Candida 종이 있습니다. 일부 경우, 만성 육아종성 질환 환자는 명백한 화농성 감염을 일으키지 않고 대신 만성 염증이 발생합니다. 결과적으로, 이 질환의 특징인 육아종이 형성되어 담도, 방광, 위장관, 요관, 또는 기관지의 폐쇄 증상을 유발합니다. 위장관 및 비뇨기계가 가장 문제가 되지만, 망막, 간, 폐, 뼈도 육아종에 의해 영향을 받습니다. 만성 육아종성 질환에서 육아종 형성의 정확한 이유는 알려져 있지 않지만, 일반적인 믿음은 만성 육아종성 질환 세포가 화학주성 및 염증 신호를 무력화할 수 없으며, 그 결과 과도한 염증이 지속된다는 것입니다.

만성 육아종성 질환의 진단

세포 수준에서, 만성 육아종성 질환은 식세포 백혈구의 초산화물 또는 과산화수소 형성 능력을 측정하여 진단할 수 있습니다. 중성구 과립구는 일반적으로 세포 내 NADPH 산화효소 활성화를 감지하는 데 사용됩니다. 추가적으로, NADPH 산화효소 분석에는 초산화물을 측정하는 사이토크롬 c 환원 분석 및 니트로블루 테트라졸륨 슬라이드 분석이 포함됩니다. 과산화수소를 측정하는 다른 분석으로는 디히드로로다민-123 (DHR) 분석 및 Amplex Red 분석이 있습니다. 임상 병력이 환자의 유전적 유전 패턴을 나타내는 데 도움이 될 수 있지만, 유전자 검사는 유전적 돌연변이를 식별할 수 있습니다.

만성 육아종성 질환의 치료 및 관리

치료 / 관리 이 질환이 처음 발견되었을 때, 영향을 받은 아이들은 확실히 사망했지만, 이제는 만성 육아종성 질환을 관리할 수 있으며 생존율이 높습니다. 만성 육아종성 질환의 관리는 3가지 원칙에 기반합니다: 1) 평생 동안의 항균 및 항진균 예방, 2) 감염의 조기 진단, 3) 감염 합병증의 적극적인 관리. 전 세계적으로 치료는 트리메토프림-설파메톡사졸과 이트라코나졸을 포함합니다. 일부 국가에서는 인터페론-감마 치료를 추가하기도 합니다. 그러나 이 치료법은 전 세계적으로 받아들여지지 않습니다. 이 치료 조합은 환자당 연간 한 번의 심각한 감염을 거의 10년에 한 번으로 줄일 수 있습니다. 생백신은 피하는 것이 좋습니다. 급성 감염의 치료는 조기에 시작해야 하며, 정확한 감염 원인균을 확인하고 항생제 또는 항진균제를 선택하는 것을 포함해야 합니다. 조기 및 적극적인 치료는 감염의 확산을 방지하는 데 필수적입니다. 추가적인 진단 절차는 24~48시간 내에 치료에 반응하지 않는 감염의 미생물을 확인하는 데 사용해야 합니다. 진균 감염의 경우, 진단이 확인되기 전에 항진균 치료를 시작해야 합니다. 난치성 진균 감염의 경우 외과적 제거가 필요할 수 있습니다. 경구 글루코코르티코이드는 만성 육아종성 질환의 염증성 증상에 일반적으로 처방됩니다. 만성 육아종성 질환 환자에서 종양 괴사 인자-알파 억제제의 사용은 고위험 감염과 관련될 수 있으며 일반적으로 권장되지 않습니다. 조혈모세포 이식(HCT)은 만성 육아종성 질환에 대한 유일한 확립된 치료법입니다. HCT가 가능한지 확인하기 위해 빠른 진단이 중요합니다. HCT를 받은 환자 중 성공률은 젊고 질병이 없는 개인에서 가장 높습니다. 궁극적으로 HCT를 받을지 여부는 예후, 기증자 가용성, 이식 접근성 및 환자의 선호도에 따라 달라집니다. HCT에 대한 HLA 호환 기증자가 없는 환자는 유전자 치료의 후보가 될 수 있습니다. 유전자 치료는 종종 단일 유전적 결함으로 인해 발생하는 만성 육아종성 질환 환자에게도 적합할 수 있습니다. 이 과정은 자가 조혈모세포 및 전구 세포(HSPCs)를 레트로바이러스 벡터로 전달하고 반무작위적으로 게놈에 통합하는 것을 포함합니다. 레트로바이러스 벡터는 결핍된 세포에서 NADPH 산화효소 활성을 재구성하기 위해 정상 유전자를 제공합니다. 지금까지 유전자 치료의 성공은 제한적이었습니다. 일부 환자는 벡터 통합으로 인한 비정상적인 클론성 조혈로 인해 심각한 합병증, 심지어 사망을 경험했습니다. 유전자 수리 기술이 더 발전함에 따라, 짧은 회문 반복/CRISPR 관련 9(CRISPR/Cas9)를 사용한 DNA 편집이 X 연관 열성 만성 육아종성 질환 사례에서 결함 유전자를 수리하는 데 사용될 수 있습니다. 이 유전자 치료 방법은 시험관 내에서 NADPH 산화효소를 복원하는 것으로 나타났습니다.

만성 육아종성 질환의 감별 진단

만성 육아종성 질환이 의심되는 환자를 평가하는 임상의는 종종 낭포성 섬유증(CF), 고면역글로불린 E 증후군, 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍증, 글루타티온 합성효소(GS) 결핍증, 크론병과 같은 다른 질환을 고려합니다. CF 환자는 복잡한 감염을 일으킵니다. 그러나 이러한 감염은 일반적으로 폐에 국한되며, 이는 만성 육아종성 질환에서는 흔하지 않은 중증 기관지확장증을 동반합니다. 고면역글로불린 E 증후군 환자는 폐 낭종이 있을 때만 아스페르길루스 폐 감염을 일으키며, 이는 만성 육아종성 질환 환자에게는 일반적으로 보이지 않습니다. 이러한 환자는 또한 높은 IgE 수치를 가지고 있지만, 만성 육아종성 질환 환자는 그렇지 않습니다. G6PD 결핍증과 GS 결핍증은 호중구 호흡 폭발에 영향을 미치고 세균 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다. 그러나 G6PD 결핍증은 용혈성 빈혈과 관련이 있으며, GS 결핍증은 용혈성 빈혈, 증가된 5-옥소프로리누리아, 대사성 산증, 정신 지체 및 만성 육아종성 질환에서는 보이지 않는 기타 신경학적 증상을 특징으로 합니다. G6PD 및 GS 결핍증은 세포에서 각각의 효소 결핍을 보여줌으로써 확인할 수 있습니다. 크론병은 만성 육아종성 질환 대장염과 유사하게 나타납니다. 그러나 크론병은 심각한 감염과 관련이 없으며, 지질이 많은 대식세포가 없는 상태로 나타나며, 이는 만성 육아종성 질환 대장염의 매우 특징적인 특징입니다. 또한, 만성 육아종성 질환의 표현형이 다양할 수 있기 때문에 만성 육아종성 질환은 유문 협착증, 음식 알레르기 또는 철 결핍성 빈혈로 오인될 수 있습니다.

만성 육아종성 질환의 예후

만성 육아종성 질환의 예후는 치료의 발전으로 개선되고 있습니다. 환자는 좋은 피부 위생, 항진균제 및 항생제를 통해 감염을 예방할 수 있습니다. 상염색체 열성 형태의 만성 육아종성 질환은 X 연관 만성 육아종성 질환에 비해 예후가 더 좋습니다. 평균적으로 만성 육아종성 질환 환자는 장기적인 예방적 항균제를 사용하면 최소 40년을 생존합니다. 종종 심각한 진균 또는 세균 감염이 치명적일 수 있습니다. 아스페르길루스는 가장 흔한 진균성 호흡기 감염이며 만성 육아종성 질환에서 가장 흔한 사망 원인입니다. 예방 방법, HSCT 및 기타 면역 조절 치료의 발전이 이루어짐에 따라 사망률과 이환율은 계속 감소할 것입니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

만성 육아종성 질환은 생명을 위협하는 반복적인 감염 시리즈로 설명되는 드문 이질적인 상태입니다. 결함이 있는 식세포 NADPH 산화효소가 이 질환을 유발합니다. 궁극적인 결과는 호중구, 단핵구, 대식세포와 같은 식세포가 특정 미생물을 파괴할 수 없게 되는 것입니다. 이 질환은 혈액학자와 감염병 전문의에 의해 가장 잘 관리됩니다. 일차 진료 제공자와 간호사 실무자는 이러한 환자를 추적할 수 있지만, 이러한 환자들은 급격히 치명적인 감염을 일으켜 사망에 이를 수 있으므로 전문가와의 개방적인 의사소통이 강력히 권장됩니다. 약사는 처방된 약물을 평가하고, 용량 및 약물 상호작용을 확인하며, 환자 교육을 제공해야 합니다. 간호사는 지시된 치료를 시행하고 상태 변화를 팀에 보고합니다. 이러한 예는 어떻게 전문 간의 팀워크가 환자 결과를 개선하는 데 기여하는지를 보여줍니다. [레벨 5]