마르판 증후군이란?

가장 흔한 유전성 결합 조직 질환 중 하나인 마르판 증후군(MFS)은 상염색체 우성 유전 질환으로, 3000명에서 5000명 중 1명꼴로 발생하는 것으로 보고됩니다.  결함은 15번 염색체의  FBN1  유전자에 있으며, 이 유전자는 결합 조직 단백질인 피브릴린을 생성합니다.  MFS와 관련된 임상적 중증도는 광범위하며, MFS의 고립된 특징에서부터 다기관 시스템에 심각하고 빠르게 진행되는 신생아 발현까지 다양합니다.  이 증후군은 고전적인 안과, 심혈관 및 근골격계 이상과 관련이 있지만, 폐, 피부 및 중추 신경계의 관여도 발생할 수 있습니다.  수명 감소는 주로 대동맥 근원부 확장 및 박리와 같은 대동맥 합병증으로 인해 발생합니다. MFS 환자는 긴 팔다리(몸통에 비해 긴 팔다리), 거미손가락증(비정상적으로 길고 가는 손가락), 흉요추 측만증 및 가슴 변형(오목가슴 및 새가슴) 등 여러 골격 변형을 보입니다.  심혈관계에서는 대동맥 역류, 확장 및 동맥류가 가장 흔합니다.  승모판 탈출증도 발생할 수 있습니다.  안과적 소견으로는 렌즈 탈구, 백내장, 근시 및 망막 박리가 포함됩니다.  MFS의 진단은 일반적으로 전형적인 이상을 기반으로 임상적으로 이루어집니다. 두개안면 특징, 엄지 및 손목 징후, 심한 후족 외반 및 새가슴은 진단 수율이 가장 높은 신체적 특징입니다.  MFS 진단을 위한 특정 실험실 검사는 없으며, 분자 유전학적 검사가 유일한 진단 방법입니다.  MFS를 치료하는 특정 치료법은 없지만 특정 중재가 증후군의 일부 측면을 개선할 수 있습니다. 베타 차단제 및 기타 후부하 감소제를 사용한 약물 치료는 대동맥 판막, 승모판 및 대동맥 근원부에 가해지는 스트레스를 줄이는 것을 목표로 합니다.  조기 진단, 대동맥 확장의 진행을 지연 또는 예방하기 위한 약물 치료 및 적시의 선택적 수술로 결과가 개선됩니다.

마르판 증후군의 원인

비록 마르판 증후군(MFS)이 상염색체 우성 유전을 가지지만, 드문 사례 보고에서는 열성 피브릴린 1 유전자 (FBN1) 돌연변이가 설명되었습니다. 대부분의 MFS 환자들은 영향을 받은 부모를 가지고 있지만, 25%의 환자들은 결합 조직 단백질 피브릴린-1을 암호화하는 유전자 (FBN1) 에 관여하는 새로운 돌연변이로 인해 질병이 발생합니다. FBN1 은 염색체 15q-21.1에 위치한 큰 유전자(65개의 엑손)입니다. 피브릴린-1은 탄성 섬유의 주요 성분인 매트릭스 당단백질입니다. 전형적인 마르판 표현형을 가진 환자의 10% 미만에서 FBN1 에 돌연변이가 확인되지 않으며, 이는 완전한 대립 유전자 결실 또는 FBN1 유전자의 조절 변화 때문일 가능성이 큽니다. MFS를 연상시키는 비전형적인 증상을 가진 환자에서는, 변형 성장 인자 베타 수용체를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 원인일 수 있습니다. (TGFBR) 일부 TGFBR1 또는 TGFBR2 돌연변이를 가진 개인들은 MFS와 일치하는 임상 특징을 가지며, 다른 일부는 두 가지 다른 증후군 중 하나인 Loeys-Dietz 증후군(LDS) 또는 가족성 흉부 대동맥류(FTAA) 증후군의 특징을 가집니다.

마르판 증후군의 발생 빈도

약 3000명에서 5000명 중 1명이 영향을 받습니다. 이 질환은 인종이나 성별에 상관없이 전 세계적으로 발생합니다. 완전한 침투성을 가지며 다양한 표현형을 보입니다.  25%의 경우는 새로운 돌연변이로 인해 산발적으로 나타납니다.  MFS는 가장 흔한 단일 유전자 기형 증후군 중 하나입니다.

마르판 증후군의 발생과 진행 과정

마르판 증후군(Marfan syndrome)의 대동맥 확장의 병태생리는 복잡한 과정입니다. 피브릴린-1은 TGF-베타의 생체 이용률을 조절하며, 이는 염증, 섬유화, 특정 기질 금속단백분해효소(MMP), 특히 MMP-2와 MMP-9의 활성화를 초래합니다.  점액다당류 낭종의 축적으로 인해 혈관 평활근 세포가 손실되면 대동맥의 낭성 중간 변성이 발생합니다. 대동맥 벽의 약화는 MMP, 사이토카인, 케모카인, 프로스타글란딘 유도체 및 탄성 분해 조각의 증가된 방출로 인해 발생합니다. 이러한 요인들은 콜라겐 감소와 함께 대동맥 구조적 무결성을 감소시키고 동맥류 확장을 초래합니다.  감소되거나 변형된 형태의 피브릴린-1은 격리된 TGF-베타의 방출을 자극하고 그 활성을 증가시킬 수 있습니다.  따라서 마르판 증후군은 구조적 미세섬유 변화, 과도한 TGF-베타, MMP-2 및 MMP-9의 과발현의 조합으로 인한 혈관 재형성에 의해 발생합니다.  마르판 증후군의 병태생리에서 TGF-베타의 역할은 치료적 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)와 안지오텐신 2 수용체 차단제(ARB)의 사용으로 확립되었습니다. 이들은 모두 TGF-베타 활성을 감소시키는 것으로 입증되었습니다. 마르판 증후군의 쥐 모델에서 초기 연구는 TGF-베타 중화 항체 또는 ARB 로사르탄의 질병 치료 유용성을 보여주었습니다.  비교적으로, 프로프라놀롤로 치료된 돌연변이 쥐는 대동맥 근부 확장 속도의 중간 정도 감소만을 보였습니다. 인간 연구에서는 ARB 치료가 베타 차단제 단독 치료에 비해 대동맥 근부 직경 변화 속도의 유의미한 감소를 초래한다는 것을 입증했습니다.  마르판 증후군와 임상적으로 유사한 다양한 상태는 TGF-베타 신호 전달의 직접적인 효과기 및/또는 조절 인자를 암호화하는 유전자의 주요 돌연변이에 의해 발생합니다. 여기에는 로이스-디츠 증후군(LDS)과 슈프린첸-골드버그 증후군(SGS)이 포함됩니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 마르판 증후군 환자의 병력 및 신체검사는 다양한 장기 시스템을 포함합니다. 주요 관심사는 심장 병리입니다. 대동맥 근부 질환은 대동맥 역류, 동맥류 확장 및 박리를 초래하며, 이는 마르판 증후군 환자의 60%에서 80%까지 주요 사망 및 이환 원인입니다. 마르판 증후군 환자를 위한 수정된 기준 대동맥 근부 확장 대동맥 근부 확장의 가족력 FBN1 이전에 대동맥 근부 확장과 관련된 돌연변이 확장은 흉부 대동맥의 다른 부분, 복부 대동맥, 폐동맥 근부 또는 경동맥 및 두개내 동맥에도 영향을 미칠 수 있지만, 이는 LDS에서 관찰되는 것보다 훨씬 드뭅니다. 2010년 미국 심장학회/미국 심장협회/미국 흉부외과학회(ACC/AHA/AATS) 흉부 대동맥 가이드라인에서 권장하는 바와 같이, 마르판 증후군 환자의 초기 진단 시 및 6개월 후에 대동맥 근부와 상행 대동맥을 평가하기 위해 심초음파 검사가 권장됩니다.  6개월 심초음파 검사는 대동맥 치수의 안정성을 확인하기 위해 수행됩니다. 대동맥 직경의 정상 범위는 신체 크기와 나이에 따라 다르기 때문에 대동맥 확장을 식별하기 위해 노모그램과 Z-점수가 사용됩니다. 진단되지 않고 치료되지 않은 마르판 증후군은 종종 관상동맥 구멍 위에서 시작하여 DeBakey 분류의 1형 박리로 알려진 대동맥 전체 길이를 확장할 수 있는 대동맥 박리와 관련이 있습니다. 국제 대동맥 박리 등록(IRAD)의 검토에 따르면, 마르판 증후군은 40세 이하의 환자 중 50%에서 대동맥 박리를 일으키며, 70세 이상의 환자에서는 대동맥 박리를 일으키지 않습니다. 대동맥 박리 및 파열은 상행 대동맥을 교체함으로써 마르판 증후군 환자에서 예방할 수 있습니다. 상행 대동맥의 직경이 대동맥 동굴 수준에서 5.0cm에 도달하면 예방적 수술이 권장됩니다. 대동맥 직경이 2.75cm/m2 미만인 환자는 박리 위험이 낮다고 간주되며, 2.75에서 4.24cm/m2 사이인 환자는 중간 위험, 4.25cm/m2 이상인 환자는 높은 위험으로 간주됩니다. 박리의 가족력, 대동맥 확장의 증가율(연간 2mm 이상), 좌심실 확장을 동반한 심한 대동맥 판막 역류, 대동맥 판막 보존 수술의 상대적 가능성도 조기 수술 개입의 지표입니다. 마르판 증후군 환자의 40%에서 54%에서 승모판 탈출증(MVP)이 확인됩니다. MVP는 비특이적이기 때문에 전신 점수에서 1점만 할당됩니다. 마르판 증후군에서 MVP의 빈도는 나이가 들면서 증가하며 여성에서 더 흔합니다. 삼첨판 탈출증도 발생할 수 있습니다. 마르판 증후군 및 MVP를 가진 환자는 경미한 역류(MR)를 가지고 있습니다.  이 환자들에서 MR의 악화는 건삭의 자발적 파열 또는 감염성 심내막염에 기인합니다. MVP 및 MR로 인한 심부전은 빠르게 진행되는 마르판 증후군을 가진 어린이의 주요 이환 및 사망 원인입니다. 근위 대동맥에서 무명동맥 기저부까지의 과립 섬유가 파열되었기 때문에, MVP를 가진 마르판 증후군 환자에게는 교차 클램프 배치 없이 주의해야 합니다.  심근 보호를 보장하기 위해 심정지술을 수행할 때 대동맥 역류의 존재를 고려해야 합니다. 5년, 10년, 20년 동안 중등도 이상의 승모판 역류가 없는 비율은 각각 약 95%, 89%, 69%로 나타났습니다. 마르판 증후군 환자는 양심실 확장 및 경미한 수축 기능 장애를 동반한 심근병증을 가질 수 있습니다.  환자는 근위 상행 대동맥 확장, 근위 주 폐동맥 확장, 방실 판막의 두꺼워짐 및 탈출, 승모판륜 석회화를 나타낼 수 있습니다. 마르판 증후군 환자는 긴 뼈의 과도한 선형 성장과 관절 이완을 가지고 있습니다. 일부는 특히 팔꿈치와 손가락의 관절 이동성이 감소합니다. 마르판 증후군을 가진 개인은 일반 인구보다 키가 큽니다.  그들은 몸통 길이에 비해 비례적으로 긴 사지를 가지고 있으며, 이를 돌리코스테노멜리아라고 합니다. 환자는 일반적으로 닫힌 주먹의 척골 경계를 넘어 전체 원위 지골이 돌출하는 양성 엄지 징후를 가진 거미손가락증을 가지고 있습니다. 환자는 또한 반대쪽 손목을 감쌀 때 엄지 끝이 다섯 번째 손가락의 전체 손톱을 덮는 양성 손목 징후를 나타냅니다. 마르판 증후군은 일반적으로 새가슴 또는 오목가슴을 나타냅니다. 인대 이완으로 인한 평발 변형은 평균 사람보다 길고 좁은 발을 초래합니다. 환자는 좌우 흉곽의 갈비뼈 사이의 수직 차이가 1.5cm 이상이고 Cobb 각도가 최소 20도인 척추측만증 진단 소견을 나타냅니다. 척추측만증이 없는 경우, 과장된 흉요추부 척추 만곡이 마르판 증후군 진단에 도움이 될 수 있습니다. 마르판 증후군 척추측만증의 방사선학적 소견은 청소년 특발성 척추측만증(AIS)과 구별할 수 없습니다. 마르판 증후군과 관련된 척추측만증은 보조기에 덜 반응하므로, 보조기는 척추측만 곡선이 25도 미만인 골격 미성숙 환자에게만 사용됩니다.  곡선이 45도 이상인 환자에게는 수술을 고려해야 하지만, 이는 AIS에 비해 더 높은 재수술 및 합병증 비율과 관련이 있습니다.  Gjolaj 등은 후향적 사례 대조 연구에서, 마르판 증후군 척추측만증 환자는 뇌척수액 누출 비율이 높고, 임플란트 배치와 관련된 합병증 가능성이 증가하며, 고정 실패 및 척추 골절로 인한 더 많은 수술 재수술을 경험했습니다. 연구들은 또한 AIS 환자보다 더 많은 혈액 손실과 더 긴 수술 시간을 보고했습니다. 외과의사는 또한 좁은 추궁, 넓은 횡돌기 및 척추의 스캘로핑과 같은 마르판 증후군 환자의 독특한 해부학적 특징을 고려해야 합니다. 비구 돌출 또는 비구 돌출증은 비구의 내측 돌출이 장골-좌골(Kohler) 선을 3mm 이상 초과하는 것으로 진단될 수 있습니다. 이는 마르판 증후군 환자의 골관절염의 주요 원인 중 하나를 반영합니다. 고관절의 퇴행은 이 골 이상과 결합된 인대 이완으로 인한 것입니다. Thakkar 등은  고관절 탈구가 더 깊은 비구 또는 인대 이완으로 인한 충돌로 인해 발생하며, 임플란트 실패는 골다공증 또는 골감소증에 기인할 수 있다고 언급했습니다. 모든 마르판 증후군 환자에게는 50%에서 80%의 환자에서 발생하는 수정체 이탈로 인해 연례 안과 검사가 권장됩니다.  이는 동공 최대 확장 후 슬릿 램프 검사를 통해 진단되며, 수정체는 일반적으로 위쪽과 측면으로 이동합니다. 마르판 증후군의 다른 안과 소견으로는 평평한 각막, 망막 박리, 녹내장 및 초기 백내장 형성이 포함됩니다. 경막 확장은 척추뼈 확장으로 인한 척추관의 확장으로 인해 발생하며, 주로 요천추 부위에서 발생합니다.  경막 확장은 LDS 및 SGS, 그리고 혈관형 Ehlers-Danlos 증후군에서도 나타납니다. 이는 마르판 증후군 환자의 3분의 2 이상에서 발생하며, 일반적으로 통증을 동반합니다.  통증은 골막 압력, 요천추 요소의 침식, 신경근의 견인 또는 골감소증으로 인한 천골 미세 골절과 관련이 있을 수 있습니다. 마르판 증후군의 쥐 모델은 피브릴린-1 결핍으로 인한 더 높은 경막 TGF-ß 수치를 나타냈습니다.  이러한 변화는 척추 골절 및 경막 손상을 포함한 수술 합병증의 위험을 증가시킵니다. 마르판 증후군 환자는 주로 상엽에서 발생하는 폐기종성 폐 변화로 인해 폐포가 발생하며, 이는 자발성 기흉에 취약하게 만듭니다. 환자는 질병으로 인해 피부 줄무늬 또는 피부 위축 줄무늬를 나타낼 수 있으며, 이는 현저한 체중 감소나 임신과 관련이 없는 경우에만 나타납니다. 반복적 또는 절개 탈장 및 높은 아치형 구개가 발생할 수 있지만, 이러한 특징은 임상적으로 비특이적이기 때문에 전신 점수에 포함되지 않습니다.

마르판 증후군의 진단

1996년에 마르판 증후군(MFS)의 진단 기준이 처음으로 제안되었으며, 이는 Ghent 분류법으로 알려져 있습니다. 이 기준은 증후군의 주요 및 부수적인 임상 증상에 의존했습니다. 대동맥 근부 확장과 수정체 이탈은 이 질환의 주요 특징이며, 골격 및 심혈관계, 안과 및 척추 이상을 포함한 기타 전신적 특징이 진단을 뒷받침합니다. 주요 기준에는 수정체 이탈, Valsalva 동굴을 포함한 대동맥 근부 확장 또는 대동맥 박리, 컴퓨터 단층촬영 또는 자기공명영상에 의한 요추 천막 확장, 가족력 또는 유전적 병력, 그리고 여덟 가지 전형적인 골격 증상 중 네 가지가 포함되었습니다. 이 기준은 2010년에 다양한 한계로 인해 개정되었습니다. 여기에는 불충분한 검증, 어린이에게 제한된 적용성, LDS 및 SGS와 같은 증후군을 배제할 수 없는 문제가 포함되었습니다. 2010년 개정된 Ghent 분류법은 대동맥 근부 확장/박리와 수정체 이탈을 MFS의 주요 임상 특징으로 더 중시하며, FBN1 돌연변이 검사를 포함합니다. 전신 점수 개정된 Ghent 분류법에는 전신적 특징에 대한 다음과 같은 점수 체계가 포함됩니다 손목 및 엄지 징후: 3점 손목 또는 엄지 징후: 1점 비정상적인 흉부 변형: 2점 흉부 함몰 또는 흉부 비대칭: 1점 후족 변형: 2점 평발: 1점 기흉: 2점 경막 확장: 2점 고관절 돌출: 2점 상부/하부 비율 감소 및 팔 길이/키 증가와 심한 척추측만증 없음: 1점 척추측만증 또는 흉요추 후만증: 1점 팔꿈치 신전 감소(완전 신전 시 170도): 1점 다음 다섯 가지 특징 중 최소 3가지: 장두증(두개 지수 또는 머리 너비/길이 비율 감소), 안구 함몰, 하향 경사 눈틈새, 광대뼈 저형성, 하악 후퇴: 1점 피부 줄무늬: 1점 3 디옵터 이상의 근시: 1점 승모판 탈출: 1점 전신 점수가 7점이면 전신적 관여가 상당함을 나타냅니다. MFS 가족력이 없는 환자의 경우, 다음 기준 중 하나가 존재하면 MFS로 진단됩니다: 대동맥 기준(대동맥 근부 박리 또는 직경 Z가 2) 및 수정체 이탈* 대동맥 기준(대동맥 근부 박리 또는 직경 Z가 2) 및 원인 FBN1 돌연변이 대동맥 기준(직경 Z가 2 또는 대동맥 근부 박리) 및 전신 점수 7* 수정체 이탈 및 대동맥류가 있는 개인에서 확인된 원인 FBN1 돌연변이 MFS 가족력이 있는 환자의 경우, 다음 기준 중 하나가 존재하면 MFS로 진단됩니다: 수정체 이탈 전신 점수 7점* 대동맥 기준(20세 미만에서 직경 Z가 3, 20세 이상에서 Z가 2, 또는 대동맥 근부 박리)* 별표(*)가 있는 기준의 경우, Shprintzen-Goldberg 증후군, Loeys-Dietz 증후군, 또는 혈관형 Ehlers-Danlos 증후군의 구별되는 특징이 없을 때만 MFS로 진단할 수 있으며, 필요시 TGFBR1/2, 콜라겐 생화학, 또는 COL3A1 검사를 수행한 후에 진단할 수 있습니다. 후속 데이터는 SMAD3, TGFB2, 및 SKI와 같은 추가 유전자 돌연변이도 배제해야 함을 시사합니다. 개정된 Ghent 분류법은 MFS 진단 기준을 충족하지 않는 20세 미만의 MFS 특징을 가진 개인에 대해 다음 범주를 권장합니다: 비특이적 결합 조직 장애 는 전신 점수가 7 미만이거나 FBN1 돌연변이가 없는 경우 대동맥 근부 측정치가 경계선(Z가 3 미만)인 경우에 적용됩니다. 잠재적 MFS 는 산발적 또는 가족성 사례에서 FBN1 돌연변이가 확인되었지만 대동맥 근부 Z-점수가 3 미만인 경우에 적용됩니다.

마르판 증후군의 치료 및 관리

베타 차단제 사용, 비침습적 모니터링, 격렬한 신체 운동 제한, 대동맥의 선택적 수리가 예후를 크게 개선시켰습니다. 1968년, Bentall과 De Bono는 MFS 환자를 위한 표준 외과적 접근법으로 Bentall 절차를 도입했습니다. 폴리에틸렌 도관이 기계적 대동맥 판막에 부착되어 확장된 상행 대동맥과 대동맥 뿌리를 대체합니다. 양쪽 관상 동맥이 재이식됩니다. 다기관 연구에서 초기 사망률은 1.5%, 5년 생존율은 84%, 10년 생존율은 75%, 20년 생존율은 59%로 문서화되었습니다. 20년 동안 혈전색전증과 심내막염의 비율은 각각 7%와 10%였습니다. 수술의 평균 연령은 32세이며, 기계적 대동맥 판막은 내구성 때문에 선호되는 장치입니다. 환자는 기계적 판막 교체로 인해 평생 항응고 치료가 필요합니다. 항응고가 권장되지 않는 환자를 위해, Yacoub 기술과 판막 재이식 또는 David 기술을 포함한 판막 보존 기술이 채택되었습니다. Yacoub 기술에서는 Valsalva의 동이 절제되고 혈관 이식편과 관상 동맥 재이식으로 대체됩니다; 최적의 환자는 동맥류 또는 대동맥 확장이 있지만 고리 확장이 없는 경우입니다. David 기술은 고리 관련 환자를 위해 본래의 대동맥 판막을 이식편에 재이식하는 것입니다. MFS 환자의 25%가 10년 후 질병 진행으로 인해 대동맥 역류를 겪습니다. 판막 보존 절차는 5년 후 Bentall 절차에 비해 수술 사망률이 낮고, 재수술 발생률이 낮습니다. 2010년 ACC/AHA/AATS 흉부 대동맥 질환 가이드라인에는 MFS에 대한 권장 사항이 포함되어 있습니다. 환자는 진단 시와 6개월 후에 대동맥 뿌리와 상행 대동맥 직경 및 성장 속도를 결정하기 위해 심초음파 검사를 받아야 합니다. 대동맥 박리 위험이 있는 환자를 식별하기 위해, 컴퓨터 단층 촬영(CT), 경흉부 심초음파(TTE), 자기 공명 영상(MRI)을 사용하여 대동맥 직경을 정기적으로 모니터링하는 것이 권장됩니다. 이러한 영상 기법은 박리의 분류, 기원 및 범위, 잠재적 출혈 부위 및 기타 결과에 대한 정보를 제공합니다. 나선형 CT 혈관 조영술은 전 세계적으로 TAA 진단 및 동맥류 확장의 정도를 진단하는 데 가장 자주 사용되는 기법입니다. CT의 제한 사항에는 심장 운동 및 이식된 장치로 인한 대동맥 인공물이 포함됩니다. 선택된 환자에서는 요오드화 조영제 유발 신병증이 발생할 수 있으며, 평생 여러 번의 스캔이 필요한 소아 환자에게 반복적인 방사선 노출의 사용을 신중히 고려해야 합니다. CT 스캔을 통해 대동맥 직경을 연속적으로 모니터링하기 위해 정상 인구와 나이와 크기에 맞춘 표준 편차 수를 나타내는 Z-점수를 사용해야 합니다. MRI는 안정적인 환자에서 흉부 대동맥 질환이 의심되는 경우 CT의 대안으로, 대동맥 형태, 심실 크기 및 기능, 판막 역류에 대한 정보를 제공합니다. MRI는 또한 MFS의 전신적 증상, 예를 들어 경막 확장증, 척추 측만증, 흉부 변형 및 돌출성 고관절을 모니터링할 수 있습니다. 경흉부 심초음파(TTE)는 MFS 진단의 주요 기법이지만, 박리가 의심되는 상황에서는 경식도 심초음파(TEE)를 사용하여 대동맥 뿌리의 최대 치수를 측정합니다. 성인에서는 이완기 동안 선두-선두 기법이 적용되며, 소아 심장 전문의는 수축기 동안 내측-내측 기법을 사용합니다. MFS의 경우, Valsalva의 동맥류에서 대동맥 직경이 가장 중요한 측정치이며, 이는 심초음파를 통해 모니터링됩니다. 대동맥 확장의 길이가 길수록 예후가 나쁩니다. 대동맥 뿌리 측정은 대동맥 판막의 평면과 평행하고 혈류 축과 수직으로 끝 이완기에서 이루어져야 합니다. FBN1 돌연변이를 가진 140명의 MFS 환자를 대상으로 한 후향적 분석에서, 약 1/3이 말초 혈관 동맥류의 우연한 발견을 했으며, 이들 환자의 55%가 개입이 필요했습니다. 또 다른 전향적 시리즈에서는 21명의 MFS 환자에서 상행 대동맥, 상지 및 하지의 동맥, 대동맥의 내장 가지를 체계적으로 검사했습니다. 10명(67%)이 말초 혈관 동맥류를 가지고 있었으며, 2명의 환자가 반응성 수리를 받았습니다. 상행 대동맥 치수가 안정적이고 확인된 대동맥 질환이 없는 경우, 단면 이미지는 3~5년마다 반복되며 선택적 수술 전과 연간 대동맥 직경이 45mm 미만인 경우 연간 반복됩니다. 그러나 대동맥 직경이 45mm 이상이거나 확장 중인 경우, 더 빈번한 이미징이 권장되며, 연간 최대 두 번까지 수술 필요성을 나타낼 수 있습니다. 대동맥 직경이 급격히 변화하거나(연간 0.5cm 이상) 심장 또는 판막 기능이 의심스러운 경우에도 더 빈번한 이미징이 필요합니다. MFS를 가진 소아 인구에서는 대동맥 크기가 안정적이고 크게 확장되지 않은 경우 연간 이미징이 권장됩니다. 나이에 따른 대동맥 직경이 검증되지 않았기 때문에, 대동맥 측정 비교는 체표면적을 사용해야 합니다. MFS를 시사하는 전신적 소견이 있는 20세 미만의 개인은 대동맥 질환의 잠재적 위험 때문에 연간 심초음파 검사를 받아야 합니다. 2010년 미국 심장학회/미국 심장 협회/미국 흉부 외과 협회(ACC/AHA/AATS) 흉부 대동맥 가이드라인에 따르면, MFS와 대동맥 동맥류를 가진 성인에게는 베타 차단제가 대동맥 확장 속도를 낮추기 위해 권장됩니다. 베타 차단제는 심근 수축력과 맥박 압력을 감소시키며, 대동맥 뿌리 직경이 40mm 미만인 환자에서 대동맥의 탄성 특성을 개선할 수 있습니다. 약물은 대동맥 뿌리 확장, 대동맥 뿌리 확장 가족력, 또는 대동맥 질환과 관련된 돌연변이가 있는 환자에게 권장됩니다. 성인의 경우 최대 운동 후 심박수를 100회/분 미만으로, 소아의 경우 110회/분 미만으로 유지하기 위해 용량 조정이 이루어져야 합니다. 프로프라놀롤은 대동맥 확장을 늦추는 첫 번째 베타 차단제였지만, 아테놀롤과 메토프롤롤과 같은 장기 작용제도 옵션입니다. 라베타롤은 아테놀롤이 태아 성장을 저해할 수 있기 때문에 임산부에게 사용됩니다. 베타 차단제 치료는 MFS와 대동맥 동맥류를 가진 소아에게도 권장되지만, 소아에서의 데이터는 결론적이지 않습니다. 한 관찰 연구에서, MFS를 가진 44명의 소아와 청소년을 거의 4년 동안 추적했습니다. 베타 차단제 치료를 받은 20명의 환자와 칼슘 채널 차단제를 복용한 6명의 환자는 절대 대동맥 성장 속도가 느렸습니다. 베타 차단제 치료와 치료를 받지 않은 63명의 소아를 비교한 후향적 연구에서, 연구 종료 시 두 그룹 간의 대동맥 뿌리 측정 변화율에 유의한 차이가 없었으며, 치료받은 환자에서 부작용이 더 많았습니다. 데이터는 제한적이지만, 베타 차단제 치료에 내성이 있는 경우 안지오텐신 2 수용체 차단제를 추가하면 MFS 환자의 대동맥 뿌리 확장 속도를 늦출 수 있습니다. 레닌-안지오텐신 시스템 차단제는 TGF-베타 신호를 차단하여 MFS의 임상 증상을 완화할 수 있습니다. 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 유익한 효과는 중심 혈압 조절과 대동맥 벽 강성 감소에 기인합니다. 2005년 비무작위 연구에서, ACE 억제 치료를 받은 MFS 환자는 3년 동안 베타 아드레날린 차단제 치료를 받은 환자에 비해 대동맥 성장 속도에 대한 결과가 개선되었습니다. 안지오텐신 2는 평활근 세포의 증식을 자극하고, 섬유화를 증가시키며, MMP-2 및 MMP-9의 발현을 억제하고, 대동맥 벽의 안지오텐신 타입 1(AT1) 수용체에 결합하여 세포 자멸사를 감소시킵니다. 동물 모델 데이터는 AT1 수용체 길항제가 TGF-베타 수치를 감소시키고 MFS의 병인 발생을 예방할 수 있음을 시사합니다. Chiu 등은 로사르탄이 베타 차단제와 함께 사용될 때 MFS 환자에서 대동맥 뿌리 확장 속도를 단독 베타 차단제보다 더 늦춘다는 것을 보여주었습니다. Groenink 등은 성인 MFS 인구에서 로사르탄이 본래의 대동맥 뿌리 확장을 지연시키고 이전 대동맥 뿌리 교체 환자에서 대동맥 아치 확장을 감소시킨다는 추가 증거를 제공했습니다. 608명의 MFS와 대동맥 Z-점수가 3.0 이상인 소아 및 성인을 대상으로 로사르탄과 아테놀롤을 비교한 무작위 시험에서, 두 치료 그룹 간의 3년 동안 대동맥 뿌리 확장 속도에 유의한 차이가 없었습니다. 체표면적에 비례한 대동맥 뿌리 확장의 유사하고 유의한 감소가 두 치료에서 발생했습니다. 3년 동안의 대동맥 뿌리 수술, 대동맥 박리 및 사망률은 로사르탄과 아테놀롤 치료 그룹에서 유사했습니다. MFS 환자에서 ACE 억제제 치료의 효능에 대한 증거는 거의 없습니다. 페린도프릴과 위약을 비교한 소규모 무작위 시험(표준 베타 차단제 치료 추가)은 철회되었습니다. 다른 약물 치료는 공식적으로 확립되지 않았지만, 스타틴은 Marfan 증후군의 쥐 모델에서 대동맥 뿌리 확장을 억제할 수 있으며, 이는 Marfan 대동맥에서 혈관 평활근 세포의 활성을 감소시킴으로써 이루어집니다. 동물 및 인간 데이터 모두 칼슘 채널 차단제 치료가 대동맥 합병증의 위험을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 칼슘 채널 차단제로 치료된 Marfan 쥐는 동맥류 확장, 파열 및 조기 사망을 보였습니다. Marfan 증후군 및 기타 형태의 흉부 대동맥 동맥류를 가진 환자가 칼슘 채널 차단제를 복용하면 대동맥 박리 및 대동맥 수술의 필요성이 증가합니다. 미국 심장 협회 전문가 패널은 대부분의 MFS 환자에게 저강도에서 중강도의 운동(약 4~6 대사 등가)을 권장하지만, 대동맥 뿌리 또는 판막 교체를 받은 환자는 더 적게 견딜 수 있습니다. MFS 환자는 접촉 스포츠, 탈진할 때까지 운동, Valsalva 기법을 포함한 등척성 활동을 피해야 합니다. 대동맥 뿌리 질환의 선택적 교체는 중요한 확장 전에 필수적인 것으로 나타났으며, Johns Hopkins의 675명의 MFS 환자 시리즈에서 선택적, 긴급(수술 상담 후 7일 이내), 또는 응급 수리(상담 후 24시간 이내)의 30일 사망률은 각각 1.5%, 2.6%, 11.7%였습니다. 또 다른 검토에서는 Johns Hopkins에서 선택적 대동맥 뿌리 교체를 받은 231명의 환자의 5년, 10년, 20년 생존율이 각각 88%, 81%, 75%였습니다. 2010년 ACC/AHA/AATS 가이드라인은 급성 박리 또는 파열을 피하기 위해 외부 직경이 50mm인 MFS 환자에게 선택적 수술을 권장합니다. 외부 직경이 50mm 미만인 경우 수술적 수리의 적응증에는 빠른 성장(연간 5mm 이상), 직경이 50mm 미만인 대동맥 박리의 가족력, 또는 진행성 대동맥 판막 역류의 존재가 포함됩니다. 가이드라인에 따르면, 환자의 키를 미터로 나눈 최대 단면적(제곱 센티미터)이 10을 초과하면 수술적 수리가 적절합니다. 소아 인구에서는 박리가 드물기 때문에, 수술 적응증에는 빠른 확장(연간 10mm 이상)과 진행성 대동맥 기능 부전이 포함됩니다. MFS를 가진 임산부의 안전성 프로필에 대한 데이터는 상충됩니다. 2010년 흉부 대동맥 질환 가이드라인은 대동맥 뿌리 직경이 40mm를 초과하는 경우 임신을 피할 것을 권장하며, 임신을 시도할 여성에게 예방적 대동맥 뿌리 교체를 권장합니다. 유럽 및 캐나다 가이드라인에서는 대동맥 뿌리 직경이 45mm인 경우 안전하다고 보고 있습니다. 2012년 연구에서는 임신 중 대동맥 성장률이 기저선보다 유의하게 높았습니다. 이전에 임신한 여성에서는 장기 추적 관찰 동안 부정적인 결과와 선택적 대동맥 수술이 자녀가 없는 여성보다 더 흔했습니다. MFS를 가진 심장 합병증이 없는 여성에서는 적절한 임상 관리로 대동맥 뿌리 직경이 45mm까지 임신이 잘 견딜 수 있습니다. 같은 맥락에서, 대동맥 합병증의 높은 위험 때문에 대동맥 박리 병력이 있는 여성에게는 임신을 강력히 권장하지 않습니다.

마르판 증후군의 감별 진단

마판 증후군 환자를 평가할 때 다음과 같은 감별 진단을 고려해야 합니다: 로이스-디츠 증후군 (LDS) 슈프린젠-골드버그 증후군 (SGS)  승모판 탈출 증후군 선천성 수축성 거미손가락증 (CCA) 바일-마르케사니 증후군 (WMS)    수정체 이탈 증후군 (ELS) 가족성 흉부 대동맥류 및 박리 증후군 (FTAAD/FTAA) 이첨 대동맥판을 동반한 FTAAD 동맥관 개존증을 동반한 FTAAD 호모시스틴뇨증 동맥 꼬임 증후군 (ATS) 엘러스-단로스 증후군 (혈관형) 엘러스-단로스 증후군 (심장 판막 아형) 스틱러 증후군 (유전성 관절-안과병증) 클라인펠터 증후군 관련 대동맥병증을 동반한 선천성 이첨 대동맥판 질환 관련 상행 대동맥 확장을 동반한 대동맥 축착 관련 대동맥병증을 동반한 선천성 이첨 대동맥판 질환 관련 상행 대동맥 확장을 동반한 대동맥 축착 가족성 흉부 대동맥류 또는 대동맥병증

마르판 증후군의 예후

고전적인 마르판 증후군(MFS)을 치료하지 않은 환자의 수명은 1972년에 약 32년이었으나, 1993년에는 현저히 증가하여 72년이 되었습니다. 베타 차단제, 비침습적 대동맥 영상, 선택적 대동맥 근부 수술이 모두 생존율 향상에 기여했습니다. 남성의 기대 수명은 여성보다 현저히 낮습니다. 환자의 수명은 이제 MFS가 없는 사람들과 거의 비슷하지만, 심혈관 장애는 여전히 가장 흔한 사망 원인입니다. 이는 주로 진단되지 않은 환자와 질병 과정이 의학적 또는 외과적 치료 범위를 넘어 악화된 새로 진단된 환자에서 갑작스러운 사망 때문입니다.

마르판 증후군의 합병증

마르판 증후군은 다기관 합병증을 가지고 있습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: 대동맥류 및 박리 승모판 탈출증 승모판 역류 대동맥 역류 수정체 아탈구(수정체 이탈) 백내장, 녹내장 및 망막 박리 자발성 기흉 서혜부 탈장 척추측만증

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 마르판 증후군은 치료법이 없는 심각한 만성 질환입니다. 많은 환자들이 대동맥류와 박리, 망막 박리, 대동맥 역류, 흉부 변형과 같은 생명을 위협하는 합병증을 겪습니다. 마르판 증후군 및 관련 합병증의 관리는 환자의 주치의, 간호사, 그리고 적절한 심장 전문의, 심장 흉부 외과 의사, 안과 의사, 정형외과 의사로의 의뢰를 포함하는 다학제 팀이 필요합니다. 이러한 환자를 돌보는 간호사와 다른 제공자들 간의 협력과 조정이 이루어져야 잠재적인 합병증을 신속하게 보고할 수 있습니다. 약사는 마르판 증후군 환자에게 피해야 할 약물에 대해 인지하고 있어야 합니다. 물리 치료사는 마르판 증후군 환자에게 적절한 운동 활동을 안내해야 하며, 고강도 운동은 포함되지 않아야 합니다. 핵심은 합병증에 대한 면밀한 추적 관찰과 모니터링입니다. 다학제 팀 구성원들은 서로 소통하여 환자에게 최적의 표준 치료를 제공해야 합니다. 고전적인 마르판 증후군을 치료하지 않은 환자의 수명은 1972년에 약 32년이었으나, 1993년에는 72년으로 크게 증가했습니다. 베타 차단제, 비침습적 대동맥 영상, 선택적 대동맥 근부 수술이 모두 생존율 향상에 기여했습니다. 남성의 기대 수명은 여성보다 현저히 낮습니다.