폰 빌레브란트 병(von Willebrand’s disease, vWD)은 핀란드 내과의상인 Erik von Willebrand가 1926년에 처음 확인한 병으로, 혈장, 혈소판, 혈관 내피세포 등에서 발견되는 부착 당단백인 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand factor, vWF)의 결핍 또는 기능저하에 의해 혈소판과 혈관 사이의 상호작용이 저해되어 발생하는 유전출혈질환입니다.

폰 빌레브란트 병은 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 형질로 유전합니다
이 질환은 남녀 모두에서 발생합니다. 인구 10,000명당 1명에서 일어나는 것으로 추정됩니다. 경증의 경우 평소 특이 증상이 없다가 다치거나 수술을 받은 후에 지혈이 되지 않는 증상이 발생하여 진단되는 수가 있습니다. 실제 환자 중 경증인 경우는 진단이 되지 않고 지내는 수가 있으므로 많게는 인구의 1%가 이 질환을 가지고 있을 것으로 추정합니다.

폰 빌레브란트 병은 대부분 선천 질환으로 12번 염색체의 단완(12q13.3)에 위치하는 VWF 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 유전자의 이상으로 인해 폰 빌레브란트 인자의 양이 감소하거나 기능 이상이 발생합니다. 폰 빌레프란트 인자는 지혈하는데 중요한 혈소판의 작용과 혈액 응고인자 8번의 기능에 관여하여 이 인자의 결핍 혹은 기능이상은 지혈 및 응고 과정에 문제를 일으킵니다. 

유형 I과 유형 II의 일부 아형은 상염색체 우성 형질로 유전되며 III과 유형 II의 일부 아형은 상염색체 열성 형질로 유전됩니다.

한편, 폰 빌레브란트 병은 남녀 모두에게서 발생하기 때문에 남성에게만 발생하는 전통적인 혈우병과 구별됩니다. 혈우병 환자들은 폰 빌레브란트 인자는 정상이지만 제 8응고 인자 단백질은 결핍되어 있고 혈소판의 문제는 없습니다.

폰 빌레브란트 병의 증상은 환자마다 심지어 같은 가족의 구성원 사이에도 다양합니다. 일부 개인은 증상을 나타내지 않거나 매우 경미한 증상을 나타낼 수 있습니다.

폰 빌레브란트 병도 혈우병과 마찬가지로 응고인자가 부족하여 지혈이 잘 되지 않아 작은 외부 충격에도 쉽게 멍이 들고, 한 번 생긴 멍은 오랫동안 사라지지 않습니다. 정상인의 경우 주사바늘 자국이나 치과 치료 등 인공적인 외상에 의해 출혈이 된 자리는 몇 분간 눌러주면 대부분 간단하게 지혈이 되지만 폰 빌레브란트 병이 있는 경우에는 쉽게 지혈이 되지 않아 지혈 시간이 몇 배 이상 길어집니다.

폰 빌레브란트 병 환자는 주로 소화기계와 비강에 출혈이 생깁니다. 그러므로 대변을 검사하면 잠혈반응이 양성으로 나타날 수 있으며, 특별한 이유 없이 코피를 자주 흘리게 됩니다. 멍이 쉽게 생기므로 피부에 멍든 자국이 비교적 많고, 외상이나 수술, 월경, 출산으로 과다 출혈이 일어날 수 있습니다. 관절 내 출혈이 발생하는 경우는 아주 드물기 때문에 혈우병과 달리 관절 내출혈에 의한 관절의 기형이 발생하는 경우는 거의 없습니다.

폰 빌레브란트 병은 신장 질환이나 백혈병, 판막기형을 동반되는 선천성 심장 질환과 함께 발병하기도 합니다.

▶ 폰 빌레브란트 병의 주요 유형별 증상

폰 빌레브란트 병은 세 개의 주요 유형(유형I, 유형II, 유형III)으로 구분할 수 있습니다. 

1. 폰 빌레브란트 유형 I
가장 가볍고 가장 흔한 형태로 대략 70~80%가 유형I에 해당됩니다. 이것은 폰 빌레브란트 인자와 일부 사례에서의 제 8응고인자(Factor VIII)의 비정상적인 낮은 농도가 특징입니다.

2. 폰 빌레브란트 유형 II
폰 빌레브란트 병 유형 II는 20~25%를 차지하는데, 이런 경우 폰 빌레브란트 인자는 결함이 있거나 정상적으로 기능을 하지 못합니다. 유형 II는 여러 개의 아형(subgroup)으로 나뉩니다. 가장 흔한 두 개는 유형 IIa와 IIb인데, 유형 IIa는 폰 빌레브란트 인자 다량체(multimer)가 부족하여 혈소판-폰 빌레브란트 인자 상호작용이 현저하게 감소하여 폰 빌레브란트 인자의 재조합 및 분비가 불안정하거나 너무 빨리 분해되어 발생합니다. 유형 IIb에서는 폰 빌레브란트 인자가 부착 당단백 Ib (GP 1b) 수용체에 너무 강한 결합이 일어나서 강력한 약제유도 혈소판응집에 의해서 혈소판수가 감소합니다.

3. 폰 빌레브란트 유형 III
폰 빌레브란트 병 유형 III은 더욱 심각한 형태입니다. 이 유형을 가진 개인은 폰 빌레브란트 인자가 거의 완전히 결핍되어 있습니다. 제 8인자 농도는 10%미만입니다. 폰 빌레브란트 유형 III을 가진 개인은 근육 또는 관절 안에 내부 출혈이 생길 수 있습니다.

이 질환은 특히 경증인 경우 진단을 내리기가 쉽지 않아, 몇 번의 반복검사가 필요한 경우도 있습니다. 출혈과 관련된 증상이 있을 때, 가족력과 신체검사와 더불어, 정밀 진단 병리 검사를 종합하여 진단을 내릴 수 있습니다.

출혈 시간(bleeding time), 제 8인자, 폰 빌레브란트 인자, 폰 빌레프란트 인자 다량체, 혈소판 기능 검사 등을 통해 각 인자의 부족이나 기능 부전 여부 등을 평가하여 확진할 수 있습니다.

폰 빌레브란트 인자의 검사치는 임신, 감염, 심한 운동, 피임약의 복용 등에 의해 영향을 받으므로 반복적인 검사가 필요할 수 있습니다.

12번 염색체의 단완(12q13.3)에 위치한 VWF유전자는 178kb이상의 크기와 50개의 엑손(exon)을 가지고 있습니다. 임상 소견과 혈액학적 이상 소견을 보이는 경우 유전자 분석을 통해 확진할 수 있습니다. 유전자 분석 방법으로는 VWF유전자를 환자의 혈액을 채취하여 직접 생어 염기서열 분석 (Sanger sequencing)을 통해 변이 부위를 확인하거나 Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) 검사를 통해 정밀하게 확인할 수 있습니다. 검사시간은 대략 1달여가 필요합니다.

폰 빌레브란트 병의 치료는 유형과 질환의 심각성에 따라 다양합니다. 이 질환의 경미한 형태를 가진 일부 개인은 치료가 필요하지 않을 수 있습니다.

1. 약물치료
경증의 폰 빌레브란트 병에는 출혈을 치료하기 위해 뇌하수체 호르몬체인 데스모프레신(desmopressin acetate)을 투여할 수 있습니다. 데스모프레신을 투여하면 제 8인자와 폰 빌레브란트 인자의 혈중 농도를 수 시간 동안 증가시키므로 지연된 혈액 응고 시간을 줄일 수 있습니다. 중등도의 폰 빌레브란트 병의 경우 수술 중이나 후에 지혈을 위해 데스모프레신을 사용하기도 합니다.

중증인 경우나 지혈이 잘 되지 않을 경우, 데스모프레신이 효과가 없는 경우는 멸균 건조된 항 혈우병 인자와 폰 빌레브란트 인자의 복합제 등을 사용할 수 있습니다.

폰 빌레브란트 병이 있는 성인 환자의 경우 경증과 중증 출혈의 치료를 위해 유전자 재조합 폰 빌레브란트 인자(Recombinant von Willebrand factor, rVWF)를 사용할 수 있습니다.

또한 아미노카프론산(Aminocaproic acid)과 같은 항섬유소 용해제(antifibrinolytic drug)가 경구복용 또는 주사로 사용할 수 있는데, 주로 경증의 점막 출혈을 줄이는데 도움이 됩니다. 

2. 동결침전제제
신선 동결 혈장을 녹이면 하얀색 침전이 생기는데 이것을 동결침천제제(Cryoprecipitates: 동결혈액제제)라고 하며, 이 동결침전제제에는 혈액 응고 인자들이 많이 들어 있어 지혈을 위해 사용하기도 합니다.
혈소판제제는 다른 약물에 반응이 없는 폰 빌레브란트 병 III형의 일부 환자들에게 출혈이 있는 경우 도움이 될 수 있습니다.

3. 환자관리
폰 빌레브란트 병 환자들은 자신에게 혈액응고장애가 있으며, 응급 상황에서는 데스모프레신이나 동결침전제제 등의 치료가 필요하다는 것을 알리는 신분증이나 팔찌 등을 가지고 다녀야 합니다.

폰 빌레브란트 환자들은 혈액응고를 방해하는 아스피린과 같은 약을 피해야 하고, 축구나 농구와 같은 격렬한 운동은 피해야 합니다.

호르몬은 혈액에서 폰 빌레브란트 인자와 제 8인자의 농도를 증가시키기 때문에 구강 피임약은 과다한 월경의 출혈을 가진 여성을 도울 수 있습니다.

임신한 여성의 경우에는 과다한 출혈을 위한 예방 치료가 필요할 수 있습니다. 하지만 이러한 치료에도 불구하고 합병증은 여전히 발생할 수 있습니다.

가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것도 도움이 됩니다.