멘케스병이란?

멘케스병(Menkes disease)은 구리 대사의 드문 X 연관 열성 진행성 다기관 질환입니다. 환자들은 보통 유아기에 심각한 임상 경과를 보이며 사망에 이릅니다. 멘케스병의 조기 진단은 미묘한 임상 특징과 비특이적 생화학적 표지자 때문에 임상적으로 매우 어렵습니다. 정확한 진단은 질병 관리, 이환율 및 사망률 감소, 부모 상담 및 산전 진단을 위해 필수적입니다. 멘케스병은 1962년 Menkes 등이 처음으로 기술했습니다. 1972년, Danks 등은 구리 대사가 비정상적이라는 것을 처음으로 관찰했습니다. 1973년, 그들은 구리 결핍 지역의 호주에서 발견된 양의 부서지기 쉬운 양모와 꼬불꼬불하고 철사 같은 머리카락 사이의 유사성을 주목했습니다. 이후, 그들은 이 환자들에서 비정상적인 구리와 세룰로플라스민 수치를 보고했습니다.

멘케스병의 원인

멘케스병에서 구리 대사의 근본적인 이상은 Xq13.3에 위치한 ATP7A 유전자의 돌연변이에 기인합니다. 이 유전자는 23개의 엑손을 가지고 있습니다. 이 유전자는 1500개의 아미노산을 암호화하며 뇌, 폐, 신장, 근육 등 다양한 기관에서 풍부하게 발현됩니다. 현재까지 삽입, 결실, 부분 결실, 미스센스 돌연변이, 스플라이스 돌연변이를 포함하여 약 357개의 다른 돌연변이가 ATP7A 유전자에서 확인되었습니다. 유전학 연구에 따르면 환자의 75%의 어머니가 보인자이며, 나머지 25%는 그렇지 않습니다. 돌연변이와 임상 경과 사이에는 명백한 상관관계가 없습니다. 예상대로 대부분의 환자는 남성이지만, 몇몇 여성 환자도 보고되었습니다. 이는 정상 X가 우선적으로 비활성화되는 X 염색체 전좌 때문일 가능성이 큽니다. 다른 원인으로는 점 돌연변이와 정상 X 염색체의 비대칭적 비활성화가 있습니다.

멘케스병의 발생 빈도

멘케스병의 발생률은 남성 출생아 35,000명 중 1명에 가깝습니다. 미국에서는 발생률이 50,000명 중 1명에서 250,000명 중 1명 사이이며, 이 중 3분의 1은 새로운 돌연변이로 인한 것입니다. 1993년에서 2003년 사이에 일본에서 실시된 연구에 따르면 멘케스병의 발생률은 출생아 280만 명 중 1명이었습니다. 남성 출생아의 발생률은 백만 명당 4.9명으로 나타났습니다. 여성은 보통 보인자이지만, 드문 유전적 상황으로 인해 사례가 보고되었습니다. 호주에서는 발생률이 훨씬 높으며(50,000명 중 1명에서 100,000명 중 1명), 이는 창시자 효과 때문일 가능성이 있습니다. 멘케스병에 대한 인종적 또는 민족적 선호는 발견되지 않았습니다. 유전 이론에 따르면 멘케스병의 사례 중 3분의 1은 새로운 돌연변이를 나타냅니다. 이러한 새로운 돌연변이는 인종이나 민족과 무관하게 어디서나 발생할 수 있습니다. 멘케스병은 거의 독점적으로 남성에게 발생하며, 이는 X 연관 열성 특성 때문입니다. 여성은 보인자이며, 드문 유전적 상황이 아니면 증상을 나타내지 않습니다. 멘케스병 환자는 출생 후 6주에서 8주 사이에 부모가 발달 지연이나 발작 활동을 나타내는 비정상적인 눈이나 사지 움직임을 발견할 때 나타납니다.

멘케스병의 발생과 진행 과정

ATP7A 유전자는 활성 구리(Cu) 운반체인 ATP7A를 암호화합니다. ATP7A는 주로 장세포, 태반 및 중추 신경계에서 발현되는 막관통 단백질로, 안정 상태에서 Cu를 Cu 의존 효소로 전달합니다. 구리 상태가 낮거나 정상일 때, ATPase는 아세틸-CoA 운반체 1에 의해 유지되는 트랜스-골지 네트워크(TGN)에 위치합니다. TGN에서 ATP7A는 세포질에서 골지 복합체로 구리를 전달하여 여러 구리 효소의 금속화를 돕습니다. 구리 수준이 높으면 ATP7A는 세포막으로 이동하여 세포 밖으로 구리를 배출합니다. 멘케스병의 임상적 특징은 효소 기능 장애의 직접적인 결과이거나 Cu를 이 효소에 적재할 수 없는 것에 기인합니다. 장세포에서 ATP7A의 실패는 배출 펌프의 실패로 이어지며, 장세포에 과도한 Cu 축적과 전반적인 Cu 결핍을 초래합니다. 중요한 생화학적 기능을 위해 구리를 필요로 하는 효소에는 시토크롬 C 산화효소, 도파민 베타-하이드록실화효소, 리실 산화효소, 티로시나제, 초과산화물 디스뮤타제 및 펩티딜 글리신 알파 아미드 모노옥시게나제가 포함됩니다. 시토크롬 산화효소 결핍은 세포 호흡에 영향을 미치고 중추 신경계 퇴행과 운동 실조를 유발합니다. 저혈압과 저체온증을 포함한 자율 신경 증상은 도파민 베타-하이드록실화효소 결핍으로 인한 비정상적인 카테콜아민 합성에 기인합니다. 멘케스병은 또한 피부, 관절 및 뼈 이상과 같은 현저한 결합 조직 이상과 리실 산화효소의 부재 및 콜라겐과 엘라스틴의 결합 결함으로 인한 혈관 무결성 손상을 나타냅니다. 피부 저색소증과 모발 이상은 각각 비정상적인 티로시나제와 설프하이드릴 산화효소에 기인합니다. 심각한 신경학적 특징은 뇌의 낮은 Cu 수준으로 인한 것입니다. 가능한 설명은 다음과 같습니다: Cu는 혈액-뇌 및 혈액-뇌척수액 장벽에 갇히고, 신경교세포와 뉴런은 Cu가 부족합니다. 일반적으로 Cu는 NMDA 수용체의 비경쟁적 길항제입니다. 정상적으로 ATP7A는 해마 뉴런에서 NMDA 수용체와 방출 가능한 구리 풀의 가용성을 매개합니다. ATP7A의 부재는 뉴런에서 NMDA 수용체의 흥분성을 현저히 증가시켜 발작을 유발합니다. 시토크롬 C-산화효소의 결핍은 초과산화물 라디칼의 축적과 신경 손상을 유발합니다. 리실 산화효소 결핍으로 인한 혈관 무결성 손상과 이차적 허혈로 인한 경색.

병력 및 신체검사

고전적인 멘케스병 환자는 일반적으로 3세까지 조기 사망하는 심각한 임상 경과를 보입니다. 진행성 신경퇴행과 결합 조직 기능 장애가 고전적인 MD의 임상적 특징입니다. 임신과 분만은 일반적으로 합병증 없이 진행되며, 출생 시 신체 측정은 정상입니다. 신생아 시기의 임상적 특징으로는 출생 시 장기 황달, 저체온증, 저긴장증 및 수유 곤란이 포함됩니다. 자발적 골절과 두혈종이 출생 시 나타날 수 있습니다. 전형적인 증상은 보통 두 달에 시작되며, 특징적인 피부와 모발 소견이 나타납니다. 출생 시 모발은 정상이나, 미세하고 드문드문한 곱슬, 철사 같은 모발로 대체됩니다. 처진 얼굴 특징, 소턱증, 느슨한 피부, 파란 홍채가 관찰됩니다. 다양한 선천적 기형이 보고되었으며, 선천적 소안검증, 속눈썹 내번, 긴 아치형 입천장, 소뇌 저형성, 폐의 낭성 변화, 완전한 방실 차단이 포함됩니다. 신생아 멘케스병은 더 비특이적인 임상 및 생화학적 소견으로 인해 종종 놓칩니다. 환자는 출생 시 저혈당증, 저체온증, 장기 황달, 두혈종 및 오목가슴을 보일 수 있습니다. 특징적인 모발 소견은 종종 없으며, 초기 생애 단계에서는 모발의 현미경 소견이 명확하지 않습니다. 확정 진단 검사인 배양된 섬유아세포에서의 구리 배출 검사는 결과가 나오기까지 몇 주가 걸리므로, 증상이 나타나기 전에 환자를 진단할 수 있는 더 빠르고 신뢰할 수 있는 검사가 중요합니다. 이러한 새로 인식된 검사에는 혈장 카테콜아민 분석과 태반 구리 농도가 포함됩니다. 신경학적 증상은 멘케스병의 가장 흔하고 특징적인 증상입니다. 발달 퇴행과 발작은 보통 2~3개월경에 처음 시작됩니다. 감염이나 발열 상태는 발작의 시작을 유발합니다. 질병은 비경련성 발작 및 반복적인 무호흡 에피소드와 같은 다른 방식으로 나타날 수 있습니다. 멘케스병에서 발작의 진화와 진행은 세 가지 다른 단계를 따릅니다. 초기 단계는 보통 2~3개월에 국소 간대성 발작으로 나타나며, 보통 발열 상황에서 간질 지속 상태로 이어집니다. 혈관의 꼬임과 관련된 혈액 공급의 변동이 원인일 수 있습니다. 중간 단계는 보통 평균 9.5개월에 시작되며, 난치성 영아 연축으로 나타납니다. 가능한 설명은 기저핵 및 시상과 같은 피질하 구조의 신경퇴행일 것입니다. 후기 단계는 평균 24개월에 다초점 근간대성 발작 및 강직성 경련으로 나타나며, 진행성 피질 퇴행으로 인한 것입니다. 다른 주요 소견으로는 신경퇴행이 있습니다. 환자는 어느 정도 운동 기술을 발달시키지만, 언어 기술은 없습니다. 성장 제한과 성장 실패 사이의 연관성도 있습니다. 멘케스병에서는 결합 조직 기능 장애와 골격 이상이 매우 흔합니다. 꼬인 혈관과 변동하는 혈액 공급은 발작의 잘 알려진 원인 중 일부입니다. 내경정맥 확장 또는 정맥류 및 상완 동맥의 동맥류가 보고되었습니다. 결합 조직 형성 결함은 느슨하고 주름진 피부로도 나타납니다. 근육 저긴장증 및 기타 결합 조직 장애로 인해 운동 발달도 지연됩니다. 뼈 변형에는 두개골의 벌레뼈, 오목가슴 또는 새가슴, 골감소증 및 장골 골절이 포함됩니다. 이 환자들의 대퇴골 골절, 갈비뼈 및 두개골 골절은 종종 아동 학대로 오진됩니다. 파미드로네이트 치료는 골밀도를 증가시키고 골다공증을 관리하는 데 효과적입니다. 안과 소견으로는 비정상적인 속눈썹, 매우 나쁜 시력, 사시, 파란 홍채, 홍채 기질 저형성 및 주변 망막 저색소증이 포함됩니다. 멘케스병 환자는 비정상적인 카테콜아민 합성으로 인한 자율신경 이상 증상(만성 설사, 실신, 기립성 저혈압)을 보입니다. 위장관 증상은 광범위하며 위 폴립, 역류 질환, 결장 게실 및 진행성 식도열공 탈장을 유발할 수 있습니다. 멘케스병에서 간비대가 보고되었습니다. 성장 실패와 위장관 합병증이 심한 환자는 종종 위루관이 필요합니다. 멘케스병에서는 비뇨기 합병증이 매우 흔하며, 가장 흔한 증상은 방광 게실입니다. 방광 게실은 종종 빈번한 요로 감염, 상행 감염, 수신증 및 신실질 손상을 유발합니다. 신장 파열, 요관역류 및 잠복고환의 사례가 보고되었습니다. 반복적인 감염과 폐렴은 멘케스병에서 흔한 이환 및 사망 원인 중 일부로 보고되었습니다. 이는 자유 라디칼 제거 결함, 확산성 전엽기종 및 비정상적인 폐 혈관 발달로 인한 낭성 변화 때문일 수 있습니다.

멘케스병의 진단

멘케스병의 진단은 특징적인 임상, 생화학 및 방사선 소견에 의해 이루어집니다. 특징적인 임상 소견은 종종 진단을 시사합니다. 생화학적 평가는 멘케스병의 진단에서 중요한 역할을 합니다. 멘케스병에서 혈청 구리 및 세룰로플라스민 수치는 각각 0-55 마이크로그램/dl 및 10-160 mg/dl 범위로 일반적으로 낮으며, 정상 수치는 각각 70-150 마이크로그램/dl 및 200-450 mg/dl입니다. 이러한 수치는 생후 6개월 미만의 아기에서 일반적으로 낮습니다. 따라서 생화학적 검사실 결과는 다른 검사 없이 단독으로 해석해서는 안 됩니다. 이 경우 도파민 베타-하이드록실화효소 결핍을 나타내는 혈장 카테콜아민 분석이 신속한 진단 검사로 사용될 수 있습니다. 멘케스병의 경우, 광학 현미경으로 본 모발의 특징적인 소견이 종종 매우 특징적입니다. 가능한 많은 모발을 검사하는 것이 중요합니다. 모든 모발이 전형적인 형태학적 특징을 나타내지 않을 수 있기 때문입니다. 신경영상은 멘케스병의 진단을 확립하는 데 중요한 역할을 합니다. 뇌 위축 및 지연된 수초화는 MRI 뇌에서 가장 흔히 관찰되는 특징입니다. (그림 1A) 다른 특징으로는 경막하 삼출, 혈종 및 수종, 백질뇌병증, 기저핵 신호 변화 및 두개내 혈관 꼬임이 포함됩니다. 특히 10개월 이전에 MRI에서 국소 종양성 백질 병변이 관찰됩니다. (그림 1B) 중심 반타원체에서 제한된 확산을 가진 고강도 물방울 모양 병변도 보고되었습니다. 혈관의 꼬인 혈관에서의 불규칙하고 난류 혈류로 인해 혈전성 폐색 및 동맥-동맥 색전증으로 인한 뇌경색이 발생할 수 있습니다. 위의 소견 외에도 광범위한 동맥 꼬임은 멘케스병을 강력히 시사합니다. (그림 2A&B) 이러한 혈관 변화는 일반 MRI보다 MRA에서 더 두드러집니다. 멘케스병에서 EEG는 질병의 진행과 함께 세 가지 특징적인 단계를 따릅니다. 초기 단계의 발작 소견은 느린 스파이크 파와 후두부 영역의 느려짐을 포함하며, 간헐적 EEG는 다초점 다형파를 나타냅니다. 중간 단계는 다초점 고리듬과 확산성 불규칙한 느린 파와 스파이크 파를 나타냅니다. 후기 단계는 다초점 고진폭 활동과 혼합 불규칙한 느린 파로 특징지어집니다. X선 소견으로는 전반적인 골다공증, 대퇴골 확장 및 장골의 박차가 포함됩니다. 골막 골간 반응 및 두꺼워짐이 나타납니다. 갈비뼈 골절은 종종 아동 학대로 오진됩니다. 망막 출혈이 없는 설명할 수 없는 경막하 혈종이 있는 유아에서 멘케스병을 감별 진단으로 고려해야 합니다. 분자 유전학적 검사는 단일 유전자 검사 및 다유전자 패널을 포함합니다. 순차적 분석은 ATP7A를 분석한 후 병원성 변이가 발견되지 않으면 유전자 표적 결실/중복 분석을 포함합니다. 임상의는 ATP7A 및 FBLN5 관련 느슨한 피부와 ELN 관련 느슨한 피부와 같은 관심 유전자를 포함하여 다유전자 패널을 맞춤화할 수 있으며, 불확실한 의미의 변이 및 기본 표현형을 설명하지 않는 변이의 식별을 제한할 수 있습니다. 보균 상태의 여성에게는 융모막 융모 샘플링 및 배양된 섬유아세포에서의 구리 섭취 분석을 포함한 산전 진단이 가능합니다. 가족 내 영향을 받은 환자가 알려진 변이를 가지고 있는 경우, 특정 유전자를 검사할 수 있습니다.

멘케스병의 치료 및 관리

치료 / 관리 멘케스병은 일반적으로 6개월에서 3년 사이에 사망하는 치명적인 질환입니다. 치료 결과는 ATP7A 유전자 결손의 심각성과 잔여 기능 ATP7A 단백질에 따라 달라집니다. 멘케스병 환자를 위한 치료 계획을 설계할 때 제공자는 세 가지 기본 원칙을 고려해야 합니다: 구리의 장내 흡수 차단을 우회 구리를 보조 인자로 필요로 하는 세포 효소에 구리를 제공 멘케스병에서 돌이킬 수 없는 신경 퇴행을 피하기 위해, 영아를 조기에 식별하고 치료를 일찍 시작해야 합니다. 치료의 목표는 구리 의존 효소에 구리를 제공하는 것입니다. 멘케스병의 조기 치료는 필수적입니다(이상적으로는 생후 4주 이내). 구리 히스티딘 성분이 가장 효과적인 것으로 보고되었습니다. 경구 구리 치료는 장세포에 갇히기 때문에 효과적이지 않습니다. 피하 또는 정맥 경로가 선호됩니다. 치료가 생후 3주 이내에 시작되면 일부 환자에서 신경 퇴행을 효과적으로 줄일 수 있습니다. 구리-히스티딘 치료는 피부와 모발 변화를 효과적으로 되돌리고, 사지 긴장도, 체중 증가, 사회-인지적 이정표 달성을 개선할 수 있습니다. 결과는 또한 치료 시작 시기와 잔여 기능 ATP7A에 따라 달라집니다. 치료되지 않은 개인에서 중요한 2차 미토콘드리아 기능 장애도 흔히 관찰되며, 구리 대체 요법에 대한 반응으로 혈청 구리의 교정 후 정상화됩니다. 멘케스병은 합병증 관리를 위해 여러 전문가가 필요합니다. 예를 들어, 적절한 영양을 보장하기 위해 위관이 제공될 수 있으며, 심각한 연하 곤란이 있는 환자를 위해 G관이 제공될 수 있으며, 비뇨기 합병증에 대한 외과적 교정, 다수의 항간질제를 사용한 발작 관리가 필요합니다. 의학적 및 외과적 관리 외에도 환자는 광범위한 물리, 작업, 언어 치료가 필요합니다. 정형외과 보조기구는 결합 조직 문제로 인한 증상을 개선할 수 있습니다. 구리 대체가 모든 멘케스병 사례에서 상당한 신경학적 개선을 보장하지는 않지만, 발작 빈도 감소 및 과민성 감소와 같은 적당한 임상적 이점을 제공합니다. 의사 결정 과정은 주로 부모와의 솔직한 논의를 포함해야 하며, 구리 요법에서 기대할 수 있는 이점이 매우 제한적이기 때문입니다. 신경 손상이 발생하기 전에 진단이 확립된 경우 구리 대체가 확실히 권장되며, 일부 개인에서 추가 신경 퇴행을 예방할 수 있습니다. 근위 신세뇨관 손상은 구리 과부하의 알려진 합병증입니다. 이 효과는 멘케스병 환자가 신장에서 구리를 격리하는 자연적 경향에 기인할 수 있습니다. 그러나 이 부작용은 대부분의 경우 임상적으로 중요하지 않으며, 신장 손실이 구리 대체가 필요한 지점에 도달하는 경우는 거의 없습니다. 다음과 같은 다른 치료 옵션이 연구되었지만, 확립된 관리 옵션이 되기 위해서는 더 많은 증거가 필요합니다: 비타민 C는 구리와 메탈로티오닌 상호작용을 제한하는 데 도움이 될 수 있습니다 비타민 E 카르밤산 유도체 - 디에틸디티오카바메이트 뇌 지향 바이러스 유전자 치료 멘케스병에서는 마취 위험이 높아지지 않습니다. 다음과 같은 외과적 상황이 멘케스병에서 발생할 수 있습니다: 고막 절개관 - 만성 중이염 위루관 - 먹는 문제 방광 게실 수술

멘케스병의 감별 진단

후두골 뿔 증후군 (OHS): OHS는 일반적으로 5세에서 10세 사이에 고전적인 멘케스병의 특징과 겹치는 특징을 나타내는 멘케스병의 경미한 형태입니다. 출생 시, 영아는 저체온증과 장기적인 황달을 나타냅니다. OHS에서는 결합 조직 이상이 두드러지며, 배꼽 및 서혜부 탈장이 포함됩니다. OHS의 특징적인 특징은 뼈의 비정상으로, 일반적으로 후두골에서 대칭적인 외골증이 나타납니다. 신경학적 증상은 멘케스병보다 덜 심각하며, 지적 능력은 일반적으로 낮거나 경계선이며, 운동 지연은 저긴장증에 기인합니다. ATP7A 관련 원위 운동 신경병증: 성인 발병 원위 운동 신경병증으로, 샤르코 마리 투스 병과 유사합니다. 최소한의 감각 손실 또는 감각 손실 없이 진행성 원위 운동 신경병증이 특징입니다. 원위 근육 약화 및 위축이 더 두드러지며, 때때로 발바닥 아치가 높아질 수 있습니다. 생화학적으로는 정상 수준을 보입니다. 비오티니다제 결핍증: 일반적으로 생후 몇 개월 내에 발생합니다. 발작, 저긴장증, 전반적인 발달 지연, 운동 실조, 시력 및 청력 문제를 나타냅니다. 피부 발진, 저색소증, 탈모가 흔합니다. 훕케-브렌델 증후군: 양측 선천성 백내장, 감각신경성 청력 손실, 심각한 발달 지연을 특징으로 하는 드문 상염색체 열성 질환입니다. 환자는 일반적으로 9개월에서 6세 사이에 사망합니다. 진단은 일반적으로 특징적인 특징과 매우 낮은 혈청 구리 및 세룰로플라스민 수준을 가진 프로반드에서 확립되며, 분자 유전학적 검사에 의해 SCL33A1의 양측 병원성 변이가 확인됩니다.

멘케스병의 예후

멘케스병 환자의 수명은 예측하기 어렵지만, 대부분의 아이들은 3세를 넘기지 못합니다. 사망의 일반적인 원인은 폐렴으로 인한 호흡 부전입니다. 그러나 일부 환자는 명백한 급성 의학적 원인 없이 갑자기 사망합니다. 멘케스병의 주요 기저 원인과 사망 원인은 다음 시스템과 관련이 있습니다: 신경계 소화기계 결합 조직 혈관계

멘케스병의 합병증

질환의 후기 합병증에는 난치성 발작, 경막하 혈종, 실명, 반복적인 감염이 포함됩니다. 고전적인 Menkes 질환에서는 혈관 합병증이나 호흡기 감염으로 인해 3세 이전에 사망하는 경우가 많습니다. 신장 합병증도 근위 신세뇨관에서 구리 격리로 인해 발생할 수 있습니다. 성장 실패는 신경퇴행이 시작된 직후에 명백해집니다. 망막 저색소증, 부분 시신경 위축, 황반 이영양증, 선천성 백내장, 홍채의 미세 낭종과 같은 안과 병리학이 관찰되었습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

Menkes 질환은 특정한 치료법이 없으며 진행성 다기관 질환입니다. 또한 현재 신생아 선별 검사 프로그램도 없습니다. Menkes 질환의 조기 진단은 미묘한 임상 특징과 비특이적 생화학적 표지자 때문에 임상적으로 매우 어렵습니다. 따라서 저긴장증, 저체온증, 황달이 있는 신생아를 평가할 때 특히 중요한 가족 위험 요소나 결합 조직 이상이 있는 경우 높은 의심 지수가 필요합니다. 구리의 조기 보충은 합병증을 역전시키고 예방할 수 있습니다. Menkes 질환은 신생아 전문의, 소아 신경과 전문의, 유전학자, 영양사, 물리치료사, 작업치료사를 포함한 다학제 팀 접근법으로 더 잘 관리됩니다. 유전 상담사는 부모의 생식 위험 상담과 산전 진단에서 중요한 역할을 합니다. Menkes 질환 가족은 지역 사회에서 의료, 교육, 심리사회적, 재정적 지원 서비스를 필요로 합니다.