21-수산화효소결핍이란?

선천성 부신 과형성(CAH)은 부신에서 코르티솔 합성에 필요한 효소 중 하나의 결핍으로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전 질환입니다. 21-하이드록실라제 결핍은 선천성 부신 과형성의 가장 흔한 원인으로, 전체 사례의 90% 이상을 차지합니다. 글루코코르티코이드와 미네랄로코르티코이드 대체 요법이 주요 치료법입니다. 여성 환자의 생식기 남성화를 최소화하기 위해 산전 진단과 치료가 매우 중요합니다. 21-하이드록실라제 결핍은 남성 환자에서 심각한 부신 기능 부전이 발생할 때까지 진단되지 않는 경우가 많기 때문에, 모든 미국 주와 많은 다른 국가들은 신생아 선별 검사 프로그램을 도입하여 17-하이드록시프로게스테론 농도를 측정합니다. 신생아 선별 검사는 거의 모든 고전적 CAH 환아와 일부 비고전적 CAH 환아를 감지할 수 있습니다. 거짓 음성 결과는 드물지만, 미숙아에서는 거짓 양성 결과가 자주 나타나므로, 미숙아의 경우 17-하이드록시프로게스테론의 연속 측정이 권장됩니다. CAH에 대한 신생아 선별 검사에서 양성 결과가 나오면 두 번째 혈장 샘플(17-하이드록시프로게스테론)로 확인해야 하며, 혈청 전해질도 측정해야 합니다. . 이 활동은 21-하이드록실라제 결핍의 진단과 치료를 강조합니다.

21-수산화효소결핍의 원인

CAH는 상염색체 열성 유전 질환입니다. 21-하이드록실라제의 활동은 소포체에서 발견되는 사이토크롬 p450c21에 의해 매개됩니다. 21-하이드록실라제 유전자( CYP21 )는 인간 주요 조직 적합성 복합체의 클래스 III 영역에 위치하며, 염색체 6에 있습니다. CYP21 유전자 구조는 CYP21 과 가짜 유전자( CYP21P )를 포함합니다. CYP21 은 활성 유전자입니다. 21-하이드록실라제 결핍을 일으키는 돌연변이의 90% 이상은 CYP21 과 CYP21P 사이의 재조합입니다. 여러 유전자 결함이 발견되었습니다. 몇몇 돌연변이는 기능성 단백질의 합성을 완전히 방해하며, 다른 돌연변이는 정상 활동의 1%에서 50%를 가지는 효소를 생성하는 미스센스 돌연변이입니다. 질병의 심각성은 영향을 받은 개인이 가진 돌연변이와 잘 상관관계가 있습니다. 예를 들어, 소금 낭비 질환을 가진 환자는 보통 두 개의 대립 유전자 모두에서 효소 활동을 파괴하는 돌연변이를 가지고 있습니다. 환자들은 종종 다른 유형의 돌연변이에 대한 복합 이형접합체로, 이 경우 질병 표현의 심각성은 두 대립 유전자 중 덜 심각하게 영향을 받은 대립 유전자의 활동에 의해 주로 결정됩니다. CYP21 유전자의 분자 유전학적 검사는 가능하며, 다양한 형태에서 영향을 받은 개인의 최대 95%에서 일반적인 돌연변이와 결실을 감지할 수 있습니다.

21-수산화효소결핍의 발생 빈도

선천성 부신 과형성은 모든 인종에서 발생합니다. 전 세계적으로 고전적 21-하이드록실라제 결핍형 CAH의 발생률은 출생 15,000명에서 20,000명 중 1명입니다. 영향을 받은 유아의 약 70%는 염분 소실형을 가지고 있으며, 30%는 단순 남성화형을 가지고 있습니다. 비고전적 선천성 부신 과형성은 일반 인구에서 약 1,000명 중 1명의 유병률을 가지지만, 아슈케나지 유대인과 히스패닉과 같은 특정 민족 그룹에서 가장 자주 발생합니다.

21-수산화효소결핍의 발생과 진행 과정

스테로이드 21-하이드록실라제(CYP21, P450c21)는 소포체에 위치한 사이토크롬 P-450 효소입니다. 이 효소는 17-하이드록시프로게스테론을 코르티솔의 전구체인 11-데옥시코르티솔로 하이드록실화하고, 프로게스테론을 알도스테론의 전구체인 데옥시코르티코스테론으로 하이드록실화합니다. 두 호르몬(코르티솔과 알도스테론)은 가장 심각한 '염분 소실' 형태의 질환에서 결핍됩니다. 이 효소 기능의 상실로 인해, 21-하이드록실라제 결핍증을 가진 환자들은 코르티솔을 효율적으로 합성할 수 없으며, 그 결과 ACTH 수치가 높아져 부신 피질의 과형성과 코르티솔 전구체의 과잉 생산을 초래합니다. 이러한 전구체 중 일부는 성 스테로이드 합성에 사용되어, 신생아 여아에서 모호한 생식기와 양성에서의 빠른 출생 후 성장을 포함한 안드로겐 과잉의 징후를 유발할 수 있습니다. 알도스테론 결핍은 염분 소실을 초래하여 성장 실패, 저혈량증, 쇼크를 유발할 수 있습니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 분류 고전적 21-하이드록실라제 결핍증 염분 소실형 (코르티솔 및 알도스테론 생합성 결함이 있는 심각한 형태) 고전적 21-하이드록실라제 결핍증 환자의 약 75%가 염분 소실형입니다. 이는 질병의 가장 심각한 형태로, 대규모 유전자 결실 또는 효소 활성이 없는 인트론 돌연변이와 가장 자주 관련이 있습니다. 고전적 형태의 생화학적 및 임상적 이상은 태아기와 출생 후 모두 나타납니다. 의사들은 신생아 시기에 여성 유아의 생식기가 남성 유아와 비교하여 모호한 생식기를 가지고 있기 때문에 이 상태를 인식합니다. 남성은 정상적인 생식기를 가지고 있으며, 염분 소실형의 경우 1~3주 사이에 구토, 탈수, 식욕 부진과 같은 비특이적 증상으로 나타날 수 있습니다. 따라서 남성의 진단은 지연되거나 놓칠 수 있습니다. 알도스테론은 나트륨 항상성을 조절하기 때문에 치료받지 않은 환자는 과도한 신장 나트륨 배출로 인해 저혈량증 및 고레닌혈증을 겪게 됩니다. 이러한 환자는 칼륨을 효율적으로 배출할 수 없으며 특히 유아기에는 고칼륨혈증에 취약합니다. 또한, 축적된 스테로이드 전구체는 미네랄코르티코이드 수용체를 직접적으로 길항하여 미네랄코르티코이드 결핍을 악화시킬 수 있습니다. 프로게스테론은 항미네랄코르티코이드 효과가 있는 것으로 잘 알려져 있습니다. 코르티솔 결핍은 심장 기능 저하, 카테콜아민에 대한 혈관 반응 저하, 사구체 여과율 감소 및 항이뇨 호르몬 분비 증가에 기여합니다. 코르티솔 및 알도스테론 결핍은 적절히 치료되지 않은 환자에서 저나트륨 탈수 및 쇼크를 유발합니다. 고농도의 글루코코르티코이드는 부신 수질의 정상적인 발달과 카테콜아민 합성에 필요한 효소의 발현에 필요하기 때문에 염분 소실형 환자는 카테콜아민 결핍을 겪을 수 있으며, 이는 쇼크를 더욱 증가시킵니다. 여성은 임신 7주부터 높은 수준의 부신 안드로겐에 노출됩니다. 따라서 출생 시 모호한 생식기를 가지며, 큰 음핵, 주름진 및 잠재적으로 융합된 대음순, 그리고 별도의 요도와 질 대신 공통 요로생식동을 가집니다. 자궁, 난관 및 난소는 정상적으로 형성되지만, 울프관은 발달하지 않습니다. 출생 후, 치료받지 않거나 적절히 치료받지 않은 환자에서는 높은 성호르몬에 장기간 노출되면 빠른 신체 성장과 골 연령의 증가를 촉진합니다. 선형 성장은 가까운 치료 모니터링에도 영향을 받습니다. 치모와 액모가 일찍 발달할 수 있습니다. 소녀의 경우 음핵 성장이 계속될 수 있습니다. 어린 소년은 작은 고환에도 불구하고 음경 성장이 있을 수 있습니다. 장기간의 안드로겐 노출은 시상하부-뇌하수체-생식선 축을 활성화하여 중심성 조숙증을 유발할 수 있습니다. 소녀는 청소년기에 희발월경 또는 무월경을 나타낼 수 있습니다. 외과적, 의학적, 심리적 치료가 개선됨에 따라 21-하이드록실라제 결핍증을 가진 더 많은 여성들이 임신을 완료하고 출산하고 있습니다. 고전적 CAH를 가진 2세에서 18세 사이의 소년에서 고환 부신 잔여물의 유병률은 21%에서 28% 사이입니다. 이러한 소위 고환 부신 잔여물 종양은 양성으로, 종종 최적의 치료와 관련이 있으며, 글루코코르티코이드 치료 최적화 후 크기가 감소합니다. 고전적 CAH를 가진 소년의 고환 덩어리는 일반적으로 양측성이고 직경이 2cm 미만으로 촉진되지 않지만 초음파로 감지할 수 있습니다. 단순 남성화형 (정상적인 알도스테론 생합성) 고전적 21-하이드록실라제 결핍증 환자의 약 25%는 염분 소실 없이 단순 남성화형으로 나타납니다. 단순 남성화형은 아미노산 치환을 유발하는 점 돌연변이로 인해 발생하며, 이는 낮지만 감지 가능한 효소 활성을 초래하여 충분한 알도스테론 분비를 유지하지만 코르티솔 수치는 감소합니다. 여성은 출생 시 모호한 생식기를 가지고 있습니다. 신생아 선별검사가 없으면, 영향을 받은 남성은 안드로겐 과잉의 징후가 나타날 때 어린 시기에 진단됩니다. 늦은 진단은 호르몬 조절을 달성하는 데 더 큰 어려움과 단신과 관련이 있습니다. 비고전적 21-하이드록실라제 결핍증 (경증 형태) 비고전적 또는 후기 발병형은 더 흔하며, 일반 백인 인구의 0.1%에서 0.2%, 아슈케나지 유대인 중 1%에서 2%에서 발생합니다. 비고전적 형태를 가진 여성은 고전적 돌연변이와 변이 대립유전자를 가진 복합 이형접합체이거나 두 개의 변이 대립유전자를 가진 이형접합체일 수 있으며, 이는 정상 효소 활동의 20%에서 60%를 허용합니다. 복합 이형접합체 여성은 덜 심각한 표현형을 가지며, 임상적 표현은 다양합니다. 여성은 어떤 연령에서도 나타날 수 있지만 보통 6개월 미만은 아닙니다. 이형접합체 여성은 경미한 생화학적 이상을 가질 수 있지만 임상적으로 중요한 내분비 장애는 없습니다. 비고전적 형태를 가진 환자는 경미에서 중등도의 성호르몬 전구체 과다생산을 대가로 정상적인 코르티솔 및 알도스테론 수치를 가집니다. 신생아 선별검사는 비고전적 사례를 감지할 수 있지만, 대부분은 17-하이드록시프로게스테론의 상대적으로 낮은 기저 수치 때문에 놓칩니다. 다모증은 가장 흔한 증상이며, 그 다음으로 희발월경과 여드름이 나타납니다. 따라서 비고전적 21-하이드록실라제 결핍증과 다낭성 난소 증후군은 유사한 방식으로 나타날 수 있습니다.

21-수산화효소결핍의 진단

 선별 작업에는 다음이 포함되어야 합니다: 신생아 선별 프로그램은 21-하이드록실라제 결핍을 검사합니다 고전적 형태의 환자에서는 17-하이드록시프로게스테론이 매우 높습니다(보통 1000 ng/dL 이상) 고칼륨혈증, 저나트륨혈증, 낮은 알도스테론, 높은 혈장 레닌 활성(PRA), 특히 PRA와 알도스테론의 비율은 미네랄코르티코이드 합성 장애의 지표입니다 ACTH 자극 검사를 수행하여 부신 기능을 평가하고 다양한 잠재적 효소 결함을 구별해야 합니다. 0.25 mg의 코신트로핀(합성 ACTH)을 투여하면 부신에 약리학적 자극을 제공하여 호르몬 분비를 최대화합니다. 17-하이드록시프로게스테론(17-OHP), 코티솔, 데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔, 17-하이드록시프레그넬론, 디하이드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로스텐디온을 포함한 전체 부신 프로필을 코신트로핀 투여 직전과 60분 후에 측정해야 합니다. 결과를 해석하기 위한 노모그램이 제공됩니다 모호한 생식기를 가진 신생아의 경우, 염색체 성별을 확인하기 위해 핵형 검사를 수행합니다 자궁 또는 관련된 신장 이상을 확인하기 위해 골반 초음파를 수행해야 합니다 조숙한 음모를 가진 환자에게는 골 연령 연구가 도움이 됩니다 급성 부신 부전의 징후가 있는 환자에게는 부신 출혈을 배제하기 위해 부신 CT를 수행할 수 있습니다 내부 생식기의 해부학적 구조를 정의하기 위한 요로생식기 촬영

21-수산화효소결핍의 치료 및 관리

급성 부신 위기 의료 응급 상황입니다 초기 관리는 체액 보충: 등장성 염화나트륨 용액(20 mL/kg)의 정맥(IV) 볼루스 투여. 반복적인 볼루스가 필요할 수 있습니다. 환자가 저혈당일 경우 포도당을 투여하고, 저혈당을 예방하기 위해 볼루스 투여 후 체액으로 재수화해야 합니다. 스트레스 용량의 하이드로코르티손(100 mg/m2 하루)은 관리에 필수적이며, IV 체액 치료와 동시에 가능한 빨리 투여해야 합니다. 심각한 환자에게는 중심 접근 및 혈관수축제, 더 높은 농도의 포도당이 필요할 수 있습니다. 생명을 위협하는 고칼륨혈증은 칼륨 저하 수지, IV 칼슘, 인슐린, 중탄산염을 포함한 추가 치료가 필요할 수 있습니다. 양성 신생아 스크린 CAH에 대한 신생아 스크리닝은 미국의 모든 50개 주와 최소 40개국에서 정기적으로 수행됩니다. CAH에 대한 양성 신생아 스크리닝 검사는 두 번째 혈장 샘플(17-하이드록시프로게스테론)로 확인해야 하며, 혈청 전해질을 측정해야 합니다. . 확인 혈액 샘플을 얻은 후, CAH가 고려되는 모든 영아에게는 부신 위기의 잠재적으로 생명을 위협하는 증상을 예방하기 위해 글루코코르티코이드와 미네랄코르티코이드의 치료 용량을 시작해야 합니다. 의사가 확인 스테로이드 호르몬 측정을 기다리는 동안 치료를 시작하지 않기로 선택한 경우, 혈청 전해질을 매일 측정해야 합니다. 소아 내분비학자가 이러한 환자를 관리해야 합니다. 장기 관리 치료의 목표는 결핍된 호르몬을 대체하여 과도한 안드로겐 분비를 줄이는 것입니다. 적절한 치료는 부신 위기와 남성화를 예방하고 정상적인 성장과 발달, 정상적인 사춘기 발달, 성 기능 및 생식을 가능하게 합니다. 글루코코르티코이드 코르티솔 대체: 하루 10~20 mg/m2의 경구 하이드로코르티손을 세 번 나누어 복용합니다. 고전적인 21-하이드록실라제 결핍증을 가진 환자는 CRH와 ACTH의 과도한 분비를 억제하고 비정상적으로 높은 혈청 농도의 부신 안드로겐을 줄이기 위해 장기적인 글루코코르티코이드 치료가 필요합니다. 하이드로코르티손은 짧은 반감기와 최소한의 성장 억제 효과로 인해 선택되는 치료제입니다. 치료의 효능은 ACTH, 17-OHP, DHEA, 안드로스테네디온을 모니터링하여 가장 잘 평가할 수 있습니다. 17-OHP 목표 범위는 500~1000 ng/dL로, 여전히 정상보다 높지만 과도한 치료의 부작용을 피하는 데 도움이 됩니다. 어린이도 연간 골 연령 방사선 사진과 신장 성장을 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 성장이 완료된 나이 많은 어린이와 청소년은 프레드니손(하루 5~7.5 mg을 두 번 나누어 복용) 또는 하루 한 번 덱사메타손(0.25~0.5 mg)으로 치료할 수 있습니다. 미네랄코르티코이드 염분 소실형 21OHD로 태어난 영아는 미네랄코르티코이드로 대체해야 합니다. 플루드로코르티손(보통 0.1~0.2 mg, 때로는 하루 최대 0.4 mg 필요)과 염화나트륨(1~2 g, 각 염화나트륨 1 g은 17 mEq의 나트륨을 포함) 모유나 대부분의 유아용 조제유의 나트륨 함량은 약 8 mEq/L로, 이러한 영아의 나트륨 손실을 보상하기에 충분하지 않습니다. 플라즈마 레닌 활성 수준은 미네랄코르티코이드와 나트륨 대체의 효과를 모니터링하는 데 사용할 수 있습니다. 저혈압, 고칼륨혈증, 높은 레닌 수치는 용량을 증가시켜야 함을 시사하며, 고혈압, 빈맥, 억제된 PRA 생산은 과도한 치료의 임상 징후입니다. 플루드로코르티손 용량의 과도한 증가는 성장 지연을 초래할 수 있습니다. 외과적 치료 모호한 생식기를 가진 영아는 외과적 평가가 필요하며, 필요한 경우 교정 수술 계획을 세워야 합니다. 수술의 위험과 이점은 영향을 받은 여성의 부모와 충분히 논의해야 합니다. 심각하게 남성화된 여성은 보통 1세 이전에 수술을 받습니다. 심한 음핵비대가 있는 경우, 음핵을 줄이고, 음경체의 일부를 절제하며 신경혈관 다발을 보존합니다. 음핵 수술 시 질 성형술과 요도생식동의 교정이 보통 수행됩니다. 청소년기에 재수술이 필요할 수 있습니다. CAH에 대한 양측 부신 절제술은 논란의 여지가 있습니다. 특히 염분 소실형 CAH와 불임을 가진 성인 여성의 드문 경우에, 의학적 치료에 실패한 선택된 경우에만 고려될 수 있습니다. 수술 전 비순응의 위험을 고려해야 합니다.

21-수산화효소결핍의 감별 진단

11-베타-하이드록실라제 결핍으로 인한 선천성 부신 과형성(CAH) 3-베타-하이드록스테로이드 탈수소효소 결핍으로 인한 선천성 부신 과형성(CAH) 5-알파-환원효소 결핍증 부신 형성 부전 부신 기능 부전 안드로겐 무감응 증후군 양측 부신 출혈 고칼륨혈증/저나트륨혈증의 다른 원인 비대성 유문 협착증 폐쇄성 요로병증 다낭성 난소 증후군 테스토스테론 합성 결함 데니스-드래쉬 증후군 성 발달 장애 가족성 글루코코르티코이드 결핍증

21-수산화효소결핍의 예후

CAH를 가진 아이들은 종종 어린 시절에 키가 크지만, 결국 성인이 되면 키가 작아집니다. 최근 데이터에 따르면 CAH로 태어난 환자들은 부모의 목표 키보다 약 10cm 더 작습니다. 안드로겐 과다로 인한 조기 골단 융합으로 인해 뼈 나이가 빨라지고 중추성 성조숙증이 주요 원인입니다. 또한, 글루코코르티코이드로 CAH를 치료하면 성장이 억제되고 최종 키가 줄어들 수 있습니다. 성장 호르몬과 사춘기를 늦추기 위한 황체형성호르몬 방출 호르몬 유사체를 사용한 실험적 치료는 평균 7.3cm의 키 증가를 가져온다고 보고되었습니다. 태아기 성 스테로이드 노출이 성격에 미치는 영향은 논란의 여지가 있습니다. 안드로겐의 효과에 대한 더 일관된 증거는 어린 아이들의 성별 놀이 활동에서 나옵니다. 대부분의 CAH를 가진 아이들은 정상적인 신경심리학적 발달을 보입니다. 또한, 남성 성역할 행동과 동성애적 환상 경향에도 불구하고, 대부분의 CAH를 가진 소녀들은 여성으로서의 정체성을 가지고 이성애적 성향을 보입니다. 남성과 여성 환자 모두 가임력이 있지만, 가임률은 감소합니다. 이는 생물학적, 심리적, 사회적, 성적 요인 때문입니다. 대부분의 환자에서 골밀도는 정상으로 보고됩니다. 비만, 인슐린 저항성, 이상지질혈증, 다낭성 난소 증후군과 같은 대사 이상이 질병 자체나 글루코코르티코이드 치료로 인해 높은 유병률을 보입니다. 이 질병과 치료 합병증 및 장기적인 결과는 의료진에게 도전 과제입니다. 여러 전문 분야의 전문가들이 관리에 참여해야 합니다. 유전자 치료는 CAH 치료의 잠재력을 보여줍니다.

21-수산화효소결핍의 합병증

선천성 부신 과형성의 합병증은 흔합니다. 환자가 충분한 글루코코르티코이드를 섭취하지 않으면 부신 기능 부전과 남성화가 더 진행될 수 있습니다. 환자가 과도한 글루코코르티코이드를 섭취하면 성장 장애, 비만, 선조, 고혈압, 고혈당, 백내장이 발생할 수 있습니다. 과도한 미네랄코르티코이드 투여의 합병증으로는 고혈압과 저칼륨혈증이 있습니다. 알도스테론 결핍은 염분 소실로 이어져 성장 장애, 저혈량증, 쇼크를 초래할 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 선천성 부신 과형성증은 비교적 드문 상염색체 열성 유전 질환이지만, 진단은 중요한 정신적 및 신체적 이환율과 사망률을 동반합니다. 이 상태는 유전학자, 내분비학자, 소아과 의사, 간호사 및 정신 건강 상담사를 포함한 다학제 팀에 의해 관리되는 것이 가장 좋습니다. 영향을 받은 여성의 생식기 남성화를 최소화하기 위해 산전 진단 및 치료가 매우 중요합니다. 21-하이드록실라제 결핍증은 영향을 받은 남성에서 심각한 부신 기능 부전이 발생할 때까지 종종 진단되지 않기 때문에, 모든 미국 주와 많은 다른 국가들은 17-하이드록시프로게스테론 농도를 측정하는 신생아 선별 프로그램을 도입했습니다. 신생아 선별 검사는 거의 모든 고전적 CAH 환아와 일부 비고전적 CAH 환아를 감지할 수 있습니다.