볼프람 증후군이란?

볼프람 증후군(Wolfram syndrome)은 신체의 여러 시스템에 영향을 미치는 질환입니다. 볼프람 증후군의 주요 특징은 인슐린 호르몬의 부족으로 인한 높은 혈당(당뇨병)과 눈에서 뇌로 정보를 전달하는 신경의 퇴화로 인한 진행성 시력 상실(시신경 위축)입니다. 볼프람 증후군을 가진 사람들은 종종 뇌하수체 기능 장애로 인해 과도한 소변을 배출하는 당뇨병성 요붕증, 내이의 변화로 인한 청력 손실(감각신경성 난청), 요로 문제, 남성의 성 호르몬 테스토스테론 감소(성선기능저하증), 또는 신경학적 또는 정신적 장애를 겪습니다.

당뇨병은 일반적으로 볼프람 증후군의 첫 번째 증상으로, 보통 6세경에 진단됩니다. 당뇨병을 앓는 볼프람 증후군 환자 대부분은 인슐린 대체 요법이 필요합니다. 시신경 위축은 보통 11세경에 나타나는 다음 증상입니다. 시신경 위축의 첫 징후는 색상 시력과 측면(주변) 시력의 상실입니다. 시간이 지남에 따라 시력 문제가 악화되며, 시신경 위축이 처음 시작된 후 약 8년 이내에 대부분의 환자는 시력을 잃게 됩니다.

당뇨병성 요붕증에서는 뇌하수체가 정상적으로 기능하지 않습니다. 이 이상은 바소프레신이라는 호르몬의 분비를 방해하여 신체의 수분 균형과 소변 생산을 조절합니다. 약 70%의 볼프람 증후군 환자가 당뇨병성 요붕증을 가지고 있습니다. 뇌하수체 기능 장애는 남성의 성선기능저하증을 유발할 수 있습니다. 성선기능저하증으로 인한 테스토스테론 부족은 성장과 성적 발달에 영향을 미칩니다. 약 65%의 볼프람 증후군 환자는 출생 시부터 시작되는 난청에서부터 청소년기에 시작되어 시간이 지남에 따라 악화되는 경미한 청력 손실까지 다양한 감각신경성 난청을 겪습니다. 60%에서 90%의 볼프람 증후군 환자는 요로 문제를 가지고 있습니다. 요로 문제에는 신장과 방광 사이의 관(요관)의 폐색, 정상적으로 비울 수 없는 큰 방광(고용량 무긴장 방광), 배뇨 장애(방광 괄약근 부조화), 그리고 소변 흐름을 조절하는 데 어려움(요실금)이 포함됩니다.

약 60%의 볼프람 증후군 환자는 신경학적 또는 정신적 장애를 겪으며, 가장 흔한 문제는 균형과 조정 문제(운동실조)로, 보통 성인 초기에 시작됩니다. 볼프람 증후군 환자가 경험하는 다른 신경학적 문제로는 뇌가 호흡을 조절하지 못해 발생하는 불규칙한 호흡(중추성 무호흡), 후각 상실(후각 상실증), 구역 반사 상실, 근육 경련(근간대성 경련), 발작, 하체의 감각 감소(말초 신경병증), 그리고 지적 장애가 있습니다. 볼프람 증후군과 관련된 정신적 장애로는 정신병, 심한 우울증 에피소드, 충동적이고 공격적인 행동이 포함됩니다.

볼프람 증후군에는 많은 공통된 특징을 가진 두 가지 유형이 있습니다. 두 유형은 유전적 원인에 따라 구분됩니다. 볼프람 증후군 1형의 일반적인 특징 외에도, 볼프람 증후군 2형 환자는 위나 장의 궤양과 부상 후 과도한 출혈을 겪습니다. 궤양과 결합된 과도한 출혈 경향은 일반적으로 위장관 시스템에서 비정상적인 출혈을 초래합니다. 볼프람 증후군 2형 환자는 당뇨병성 요붕증을 발병하지 않습니다.

역사적으로, 볼프람 증후군은 당뇨병이나 신경학적 문제와 같은 여러 특징으로 인한 합병증으로 인해 중년기에 치명적이었습니다. 그러나 더 나은 진단과 관리로 인해 기대 수명이 증가했습니다.

볼프람 증후군의 원인

WFS1 유전자의 변이(돌연변이로도 알려짐)는 볼프람 증후군 1형 사례의 90% 이상을 유발합니다. 이 유전자는 세포 내 칼슘 양을 조절하는 것으로 생각되는 볼프라민이라는 단백질을 생성하는 지침을 제공합니다. 적절한 칼슘 균형은 세포 간의 통신, 근육의 수축, 단백질 처리 등 다양한 세포 기능에 중요합니다. 볼프라민 단백질은 췌장, 뇌, 심장, 뼈, 근육, 폐, 간, 신장 등 다양한 조직에서 발견됩니다. 세포 내에서 볼프라민은 단백질 생산, 처리 및 운송에 관여하는 세포 구조인 소포체의 막에 위치합니다. 볼프라민의 기능은 췌장에서 중요하며, 이 단백질은 프로인슐린이라는 단백질을 성숙한 호르몬 인슐린으로 처리하는 데 도움을 주는 것으로 생각됩니다. 이 호르몬은 혈당 수치를 조절하는 데 도움을 줍니다.

WFS1 유전자 변이는 기능이 감소하거나 없는 볼프라민 단백질을 생성하게 합니다. 그 결과, 세포 내 칼슘 수치가 조절되지 않고 소포체가 제대로 작동하지 않습니다. 소포체에 기능성 볼프라민이 충분하지 않으면 세포는 자체 세포 사멸(아폽토시스)을 유발합니다. 췌장에서 인슐린을 생성하는 세포(베타 세포)의 사멸은 볼프람 증후군 환자에서 당뇨병을 유발합니다. 시신경을 따라 세포의 점진적인 손실은 결국 영향을 받은 개인에서 실명을 초래합니다. 다른 신체 시스템에서의 세포 사멸은 볼프람 증후군 1형의 다양한 징후와 증상을 유발할 가능성이 큽니다.

CISD2 유전자의 특정 변이는 볼프람 증후군 2형을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. CISD2 유전자는 미토콘드리아라는 세포 구조의 외막에 위치한 단백질을 생성하는 지침을 제공합니다. 미토콘드리아는 세포의 에너지 생산 중심입니다. CISD2 단백질의 정확한 기능은 알려져 있지 않지만, 미토콘드리아가 정상적으로 기능하도록 유지하는 데 도움을 주는 것으로 생각됩니다.

볼프람 증후군 2형을 유발하는 CISD2 유전자 변이는 비정상적으로 작고 기능이 없는 CISD2 단백질을 생성합니다. 그 결과, 미토콘드리아가 제대로 유지되지 않고 결국 분해됩니다. 미토콘드리아는 세포에 에너지를 제공하므로, 미토콘드리아의 손실은 세포의 에너지 감소를 초래합니다. 충분한 에너지를 가지지 못한 세포는 결국 사멸하게 됩니다. 뇌, 눈, 또는 위장관의 신경 세포와 같이 높은 에너지 요구를 가지는 세포는 에너지 감소로 인한 세포 사멸에 가장 취약합니다. CISD2 유전자 변이를 가진 사람들이 궤양과 출혈 문제를 겪는 이유는 알려져 있지 않습니다.

일부 볼프람 증후군 환자는 WFS1 또는 CISD2 유전자 변이가 확인되지 않았습니다. 이러한 개인에서의 질환 원인은 알려져 있지 않습니다.

  • CISD2
  • WFS1

볼프람 증후군의 발생 빈도

볼프람 증후군 1형의 추정 유병률은 전 세계적으로 50만 명 중 1명입니다. 과학 문헌에는 약 200건의 사례가 보고되었습니다. 요르단에서만 볼프람 증후군 2형을 가진 몇몇 가족이 발견되었습니다.

볼프람 증후군의 유전

WFS1 유전자 변이에 의해 발생하는 볼프람 증후군은 상염색체 열성 패턴으로 유전됩니다. 이는 각 세포의 두 유전자 사본이 모두 변형된다는 것을 의미합니다. 상염색체 열성 질환을 가진 개인의 부모는 변형된 유전자 사본을 하나씩 가지고 있지만, 일반적으로 질환의 징후와 증상을 나타내지 않습니다. 일부 연구에서는 WFS1 유전자 변이 사본을 하나 가진 사람들이 볼프람 증후군의 개별 특징이나 관련 특징(예: 제2형 당뇨병, 청력 손실, 정신 질환)을 발병할 위험이 증가한다고 보고했습니다. 그러나 다른 연구에서는 이러한 개인에서 위험이 증가하지 않는다고 발견했습니다.

CISD2 유전자 변이에 의해 발생하는 볼프람 증후군도 상염색체 열성 패턴으로 유전됩니다.