뇌하수체-의존 쿠싱병이란?
뇌하수체-의존 쿠싱병(Pituitary-dependent Cushing’s disease)은 전엽에서 아드레노코르티코트로핀 호르몬(ACTH) 생산이 증가하여 부신에서 코르티솔이 과도하게 분비되는 내분비 질환입니다. 이는 종종 뇌하수체 선종에 의해 발생하거나 시상하부에서 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)이 과도하게 생산된 결과입니다. 질환의 증상으로는 전신 쇠약, 고혈압, 당뇨병, 월경 불규칙, 정신적 변화 등이 있습니다. 과도한 코르티솔 수치의 신체적 징후로는 달 모양 얼굴, 버팔로 혹, 쉽게 멍이 드는 피부, 복부 줄무늬, 비만, 얼굴 홍조, 다모증 등이 있습니다. 중요한 특징은 많은 뇌하수체-의존 쿠싱병 환자들이 양측성 반맹을 나타내지 않는다는 점인데, 그 이유는 대부분의 병변이 뇌하수체 미세선종(10mm 미만 크기)이기 때문입니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 원인
뇌하수체-의존 쿠싱병 환자들은 거의 항상 뇌하수체 선종을 가지고 있으며, 이는 영상 검사로는 명확히 보이지 않을 수 있습니다. 그러나 드문 경우로는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)의 이소성 분비가 없는 경우에도 확산성 코르티코트로프 세포 과형성으로 인해 발생할 수 있습니다. 종양은 보통 미세선종(10mm 미만 크기)이며, 약 5%에서 10%만이 대선종입니다. 대선종은 미세선종에 비해 비정상적으로 높은 ACTH 농도를 더 많이 생산합니다(83% 대 45%). 여러 유전적 돌연변이가 이러한 선종의 원인입니다. 가장 흔한 돌연변이는 USP8(유비퀴틴 특이적 펩티다제 8)입니다. 이러한 돌연변이는 성장 인자의 비정상적인 발현을 초래하며, 이는 ACTH와 함께 작용하여 코르티솔 수치를 증가시킵니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 발생 빈도
뇌하수체-의존 쿠싱병은 뇌하수체-의존 쿠싱병 증후군의 두 번째로 흔한 원인으로, 첫 번째 원인은 외인성 스테로이드 사용입니다. 새로운 사례의 평균 발생률은 연간 백만 명당 약 2.4건입니다. 이 질환은 종종 발병 후 3년에서 6년 사이에 진단됩니다. 뇌하수체-의존 쿠싱병의 발병률은 50세에서 60세 사이의 여성에서 최고조에 달합니다. 고혈압과 포도당 대사 이상은 치료되지 않은 질환 사례에서 주요한 이환율 및 사망률 예측 인자입니다. 뇌하수체-의존 쿠싱병의 사망률은 약 10%에서 11%로 추정됩니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 발생과 진행 과정
뇌하수체-의존 쿠싱병에서는 ACTH 생산 빈도는 동일하지만 정상적인 일주기 리듬이 사라집니다. 증가된 혈장 ACTH는 양측 부신 과형성을 유발하고 그 결과 코티솔 생산이 증가합니다. 따라서 코티솔의 정상적인 일주기 리듬도 사라집니다. 코티솔은 주로 글루코코르티코이드로 작용하지만, 높은 농도에서는 미네랄코르티코이드 활동도 나타내어 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)을 통해 고혈압과 저칼륨혈증을 유발할 수 있습니다. RAAS 호르몬 시스템은 혈장 나트륨 농도와 동맥 혈압을 조절하여 간접적으로 저칼륨혈증을 유발할 수 있습니다.
병력 및 신체검사
고코티솔혈증 환자는 체중 증가(50%), 고혈압, 쉽게 멍이 들음, 선조, 여드름, 홍조, 상처 치유 불량, 하체 부종, 피로, 포도당 내성 장애, 골다공증, 피부 과색소침착, 기분 및 기억 변화, 무월경, 다모증, 성욕 감소 또는 빈번한 감염을 나타낼 수 있습니다. 임상 증상은 환자마다 매우 다양하므로 정확한 진단을 위해 높은 임상적 의심 지수가 유지되어야 합니다. 드물지만, 큰 뇌하수체 종양(거대선종)은 주변 구조에 대한 압박 효과로 나타날 수 있습니다. 이 경우 주변 시야 감소나 두통이 나타날 수 있습니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 진단
뇌하수체-의존 쿠싱병 환자의 절반 이상이 직경 5mm 미만의 미세선종을 가지고 있습니다. 이 중 10%만이 대뇌 조직에 압박 효과를 일으킬 만큼 충분히 큽니다. 따라서 대부분의 ACTH 분비 뇌하수체 선종은 코티솔 및 안드로겐 과다 생산이 의심된 후 발견됩니다. 고코티솔혈증을 확인하기 위한 생화학적 진단 테스트에는 타액 및 혈청 코티솔 검사, 24시간 소변 자유 코티솔 검사, 저용량 야간 덱사메타손 억제 검사가 포함됩니다. 최근에는 야간 또는 자정 타액 코티솔 검사가 관리의 용이성으로 인해 지지를 받고 있습니다. 이 검사는 자유 순환 코티솔을 측정하며 민감도와 특이도가 95%에서 98%입니다. 소변 자유 코티솔 검사는 신장이 소변으로 배출하는 과도한 코티솔을 측정합니다. 정상 자유 코티솔 수치보다 세 배 높은 결과와 다른 비정상적인 테스트 결과는 뇌하수체-의존 쿠싱병에 기인한 것으로 간주됩니다. 이 검사는 고코티솔혈증의 정상적인 기간을 배제하기 위해 세 번 반복해야 합니다. 이 테스트의 특이도는 81%입니다. 높은 위양성률은 스트레스, 비만, 알코올 중독, 우울증, 임신, 수면 무호흡증, 다낭성 난소 증후군, 가족성 글루코코르티코이드 저항성 및 갑상선 기능 항진증과 같은 가성 뇌하수체-의존 쿠싱병 상태에 의해 발생할 수 있습니다. 저용량 덱사메타손 1 또는 2mg 억제 테스트(DST)는 뇌하수체-의존 쿠싱병의 원인과 관계없이 환자를 뇌하수체-의존 쿠싱병이 없는 환자와 구별하기 위한 표준 선별 검사입니다. 야간 1mg DST는 11 PM에서 자정 사이에 1mg의 덱사메타손을 투여하고 다음 날 아침 8시에 혈청 코티솔을 측정하는 것으로 구성됩니다. 코티솔 수치가 1.8 mcg/dL(또는 50 nmol/L) 미만인 경우 정상 반응으로 간주됩니다. 2mg DST에서는 덱사메타손 0.5mg을 6시간 간격으로 48시간 동안 경구 투여합니다. 마지막 덱사메타손 투여 후 6시간 후에 혈청 코티솔 수치를 측정합니다. 1mg DST와 마찬가지로 코티솔 수치가 1.8 mcg/dL 미만인 경우 정상 반응으로 간주됩니다. 이 테스트의 민감도와 특이도는 각각 100%와 88%이며, 양성 예측 값은 92%, 음성 예측 값은 89%입니다. 저용량 DST는 뇌하수체-의존 쿠싱병 진단의 유일한 기준으로 사용할 수 없습니다. 진단을 확립하거나 배제하기 위해 최소한 다른 테스트 하나가 사용되어야 합니다. 또한 코르티코스테로이드 결합 글로불린(CBG) 농도를 변경하는 약물은 잘못된 테스트 결과를 초래할 수 있습니다. 예를 들어, 경구 피임약 및 기타 에스트로겐은 CBG를 증가시켜 위양성 DST를 초래할 수 있습니다. 따라서 이러한 약물은 테스트를 수행하기 6주 전에 중단하거나 다른 테스트를 수행해야 합니다. 고전적인 뇌하수체-의존 쿠싱병의 생화학적 진단을 확인하기 위해 고위험 환자에서 두 개 이상의 초기 선별 검사 양성 결과가 필요합니다. 뇌하수체-의존 쿠싱병이 진단되면 원인을 찾기 위한 첫 번째 단계는 기초 혈장 ACTH 수치를 측정하는 것입니다. 일관되게 3.3 pmol/L 이상인 수치는 코르티코트로핀 의존성으로 분류됩니다. 뇌하수체-의존 쿠싱병을 이소성 코르티코트로핀 증후군과 구별하기 위해 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 테스트가 필요합니다. 뇌하수체-의존 쿠싱병 환자에서 투여된 CRH는 추가 코르티코트로핀 방출을 자극하여 혈장 코르티코트로핀 수치를 상승시킵니다. CRH 테스트의 민감도는 혈장 수치를 15분 및 30분에 측정할 때 93%입니다. 대안으로 고용량 48시간 덱사메타손 억제 테스트 또는 뇌하수체 자기공명영상(MRI)을 사용할 수 있습니다. 고용량 48시간 덱사메타손 억제 테스트의 경우, 덱사메타손 2mg을 6시간마다 48시간 동안 경구 투여하거나 8mg을 한 번 투여한 후 48시간 후에 측정한 혈장 코티솔 수치가 1.8 mcg/dL 이상인 경우 뇌하수체-의존 쿠싱병을 나타냅니다. 이 테스트는 8%의 위음성률을 가지고 있습니다. 뇌하수체 MRI는 ACTH 분비 종양이 있는 경우 이를 보여줄 수 있습니다. 그러나 MRI는 뇌하수체-의존 쿠싱병 환자의 40%에서 종양을 감지하지 못합니다. MRI에서 감지된 종양의 평균 크기는 약 6mm였습니다. 뇌하수체 선종을 이소성 또는 부신 뇌하수체-의존 쿠싱병과 구별하는 데 사용되는 가장 정확한 테스트는 하부 페트로살 정맥동 샘플링입니다. 이 침습적 방법은 말초와 비교하여 하부 페트로살 정맥동(뇌하수체가 배출되는 곳)에서 발견된 ACTH 수치의 차이를 측정합니다. CRH가 투여될 때 중심 대 말초 비율이 3:1 이상이면 뇌하수체-의존 쿠싱병 진단이 확인됩니다. 이 테스트는 민감도와 특이도가 거의 94%로 뇌하수체-의존 쿠싱병 진단에서 금표준으로 간주됩니다. 그러나 높은 비용, 침습성, 드물지만 심각한 합병증, 수행에 필요한 특별한 전문 지식 때문에 임상 실습에서 거의 사용되지 않습니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 치료 및 관리
치료 / 관리 만약 일차 ACTH 분비 종양이 발견되면, 1차 치료는 경접형동 수술(TSS)을 통한 선종의 외과적 절제입니다. 이 수술은 외과 의사의 선호에 따라 비강 내 접근법이나 하순 접근법을 통해 수행될 수 있습니다. 종양이 초기 수술 중에 식별될 수 있을 때 성공적인 절제의 확률이 더 높습니다. 전체적으로, TSS 후의 관해율은 미세선종의 경우 65%에서 90% 범위이며, 대선종의 경우 65% 미만입니다. 초기 수술 후에도 질병이 지속되는 환자들은 낮은 성공률과 뇌하수체 기능 부전의 위험 증가에도 불구하고 반복적인 뇌하수체 수술을 자주 받습니다. 이 절차의 가장 흔한 합병증은 요붕증(15%), 체액 및 전해질 이상(12.5%), 신경학적 결손(5.6%)입니다. 64세 이상의 환자는 부작용 발생률이 더 높습니다. 대안으로, 실패한 TSS 후에 뇌하수체 방사선 치료를 사용할 수 있습니다. 외부 빔 뇌하수체 방사선 치료는 소아 환자에게 가장 효과적이며, 이 인구에서 치료율은 80%에서 88%에 이릅니다. 이 치료의 가장 흔한 합병증은 성장 호르몬 결핍을 유발하는 뇌하수체 기능 저하증입니다. 이 합병증은 환자의 36%에서 68%에서 보고되었습니다. 마지막으로, 양측 부신 절제술은 뇌하수체-의존 쿠싱병 환자에서 코르티솔 수치를 즉시 감소시키는 데 사용할 수 있습니다. 그러나 이러한 환자들은 평생 동안 글루코코르티코이드 및 미네랄코르티코이드 대체 요법을 받아야 합니다. 이 치료의 주요 합병증은 양측 부신 절제술 후 ACTH 분비 대선종이 발생하는 넬슨 증후군입니다. 발생률은 8%에서 29% 사이이며, 양측 부신 절제술 후 평균 15년 후에 진단됩니다. 치료 후 24시간 소변 및 혈액 샘플을 사용하여 코르티솔 수치를 감지합니다. 수술 후 데스모프레신 테스트에 대한 반응이 사라지면 종양이 완전히 제거되었음을 시사할 수 있으며, 따라서 재발 가능성이 낮아집니다. 뇌하수체-의존 쿠싱병의 초기 치료 후 약 3분의 1의 환자에서 고코르티솔혈증이 재발합니다. 따라서 평생 모니터링이 필요합니다. 늦은 밤 타액 코르티솔은 재발의 가장 좋은 예측 인자입니다. 재발 또는 잔여 뇌하수체-의존 쿠싱병의 경우 약물 요법으로 관련 호르몬 불균형을 조절할 수 있습니다. 이러한 약물 요법은 ACTH 분비의 중앙 억제, 스테로이드 생성의 부신 억제 또는 글루코코르티코이드 수용체 차단을 목표로 합니다. 중추 작용제에는 뇌하수체-의존 쿠싱병을 35-40%의 사례에서 조절하는 것으로 나타난 파시레오타이드와 카베르골린이 포함됩니다. 파시레오타이드 요법은 또한 종양 크기 감소에 도움이 되었으며, 40% 이상의 환자가 20% 이상의 종양 감소를 보였습니다. 파시레오타이드 사용은 월 1회 근육 주사로 투여될 때 환자에게 훨씬 더 잘 견디고 받아들여졌습니다. 이 약물은 고혈당증을 유발하거나 악화시킬 수 있으며, 당뇨병 환자에게는 주의해서 사용해야 하며, 항당뇨병 약물의 조정이 필요할 수 있습니다. 카베르골린은 실험실 결과의 정상화와 종양 축소 모두에서 뇌하수체-의존 쿠싱병 환자에게 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 약물의 용량을 점진적으로 증가시켜야 하며, 이는 충동 조절 장애 및 심장 판막 문제와 같은 부작용 및 합병증의 위험을 증가시킵니다. 부신 스테로이드 생성 억제제에는 케토코나졸, 메티라폰, 에토미데이트, 미토탄 및 오실로드로스타트가 포함됩니다. 가장 일반적으로 처방되는 뇌하수체-의존 쿠싱병 약물인 케토코나졸은 60% 이상의 사례에서 24개월 이상 지속되는 실험실 정상화를 보였습니다. 사용은 치료받은 환자의 10-20%에서 간독성으로 제한되지만, 대부분의 환자에서 용량을 줄이거나 약물을 중단하면 쉽게 회복됩니다. 메티라폰 사용은 제조업체에 특별 주문을 통해 제한적으로 이용 가능하며, 에토미데이트는 드물게 입원한 환자에서 추가 치료를 기다리는 경우에만 사용됩니다. 미토탄은 주로 부신암의 경우 지속적인 뇌하수체-의존 쿠싱병에서 사용됩니다. 오실로드로스타트는 미국과 유럽에서 뇌하수체-의존 쿠싱병 치료를 위해 최근 승인된 약물로, 연구에 따르면 매우 잘 견디며 86%의 환자가 실험실 결과를 정상화하는 데 도움이 되었습니다. 마지막으로, 미페프리스톤은 글루코코르티코이드 수용체 차단제로 사용할 수 있습니다. 최근 연구에서 환자의 60% 이상에서 고혈당증을 포함한 뇌하수체-의존 쿠싱병의 여러 증상과 징후를 정상화하는 것으로 나타났습니다. 코르티솔 수치는 여전히 높으며, 이 테스트는 부신 효과를 모니터링하는 데 사용할 수 없지만, 임상적 증상을 사용하여 부신 기능 부전을 진단하고 적절한 코르티솔 대체 요법으로 환자를 치료해야 합니다. 이 약물은 또한 여성 환자에서 항프로게스테론 효과로 인해 불규칙한 질 출혈을 유발했습니다. 갑상선과 같은 다른 호르몬 수치의 정기적인 모니터링도 필요합니다. 기타 약물, 예를 들어 레티노산 및 실리비닌은 유망한 결과를 보였지만, 높은 비용과 부작용으로 사용이 제한되었으며, 추가 연구가 진행 중이며 가까운 미래에 더 많은 결과가 기대됩니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 감별 진단
뇌하수체-의존 쿠싱병의 감별 진단에는 뇌하수체-의존 쿠싱병 증후군, 이소성 ACTH 분비, 외인성 코르티코스테로이드 사용, 가성 뇌하수체-의존 쿠싱병 증후군 또는 생리적 고코르티솔혈증이 포함됩니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 예후
치료하지 않으면 뇌하수체-의존 쿠싱병은 궁극적으로 치명적입니다. 사망률은 글루코코르티코이드의 과도한 생산으로 인해 발생하며, 이는 심혈관 문제 및 면역 기능 장애를 포함한 많은 의학적 문제를 초래할 수 있습니다. 수술을 받은 환자는 평생 동안 글루코코르티코이드를 복용해야 합니다.
뇌하수체-의존 쿠싱병의 합병증
치료되지 않은 뇌하수체-의존 쿠싱병의 합병증에는 다음이 포함됩니다: 병적 골절로 이어질 수 있는 골다공증, 주로 발뼈와 갈비뼈에서 자주 나타납니다. 고혈압 제2형 당뇨병 면역 반응이 저하되어 발생하는 감염 근육량 감소 우울증 및 기타 심리적 문제
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
뇌하수체-의존 쿠싱병은 신경외과 의사, 방사선 상담사, 내분비학자, 방사선 전문의, 일차 진료 제공자, 간호 직원, 내과 의사, 약사 등으로 구성된 다학제 팀이 관리하는 것이 가장 좋은 드문 뇌하수체 질환입니다. 이 환자들은 소화성 궤양 질환, 체중 증가, 골다공증, 당뇨병, 면역 체계 저하, 고혈압 등 여러 합병증에 취약합니다. 따라서 이들은 면밀히 모니터링해야 합니다. 다학제 접근법은 모든 병리 생리학적 측면을 연결하고 모든 분야의 귀중한 입력을 통해 개선된 결과를 이끌어낼 것입니다. [레벨 5] 큰 뇌하수체 병변은 보통 절제가 필요하지만, 작은 병변은 약물로 치료할 수 있습니다. 이 환자들은 평생 동안 코르티솔 수치를 정기적으로 모니터링하며 추적 관찰이 필요합니다. 질병의 재발은 드물지 않으며, 너무 많거나 너무 적은 코르티솔은 생명을 위협할 수 있습니다. 약사는 환자에게 약물 복용의 중요성을 강조해야 합니다. 환자는 또한 다른 임상의에게 자신의 건강 상태를 알리기 위해 의료 경고 팔찌를 착용하도록 권장해야 합니다. 환자는 평생 동안 추적 관찰이 필요합니다. 임상의 간의 긴밀한 의사소통은 합병증을 예방하고 결과를 개선하는 데 중요합니다. 많은 환자의 예후는 불확실할 수 있습니다. [레벨 5]