유전성 혈관부종이란?

유전성 혈관부종(HAE)은 C1-억제 단백질의 결핍 또는 기능 장애로 인해 발생하는 상염색체 우성 질환입니다. 이러한 이유로, 초기의 1형, 2형, 3형 HAE라는 명칭을 대체하기 위해 새로운 명명법이 개발되었습니다. 대신, C1-억제 단백질이 결핍된 HAE(1형), C1-억제 단백질이 기능 장애인 HAE(2형), 정상 C1-억제 단백질을 가진 HAE로 명명됩니다. 진단을 위한 검사에서 독특하지만, 이들은 모두 혈관부종과 유사하게 행동합니다. 다음 논의는 1형과 2형 HAE에 중점을 둡니다. 대부분의 정상 C1-억제 단백질을 가진 HAE의 경우 진단 검사의 부족, 여러 가지 다른 변이, FDA 승인 치료제의 부족으로 인해, 정상 C1-억제 단백질을 가진 HAE는 아래에 포함되지 않습니다.

유전성 혈관부종의 원인

1형 유전성 혈관부종(HAE) (C1-억제 단백질이 결핍된 HAE)은 C1 억제제의 결핍으로 인해 발생합니다. C1 억제제는 serpin 슈퍼패밀리의 일원인 광범위한 스펙트럼의 세린 프로테아제 억제제입니다. 이는 여러 보체 프로테아제(C1r, C1s, MASP-1, MASP-2)와 접촉 시스템 프로테아제(혈장 칼리크레인 및 활성화된 하게만 인자 [응고 인자 XIIa 및 XIIf], 섬유소 용해 프로테아제 플라스민, 응고 프로테아제 인자 XIa)를 억제합니다. C1 억제제 결핍은 SERPING1 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. HAE 환자에서 150개 이상의 다양한 돌연변이가 확인되었습니다. 1형 HAE에서는 확인된 다양한 SERPING1 돌연변이가 미스센스, 넌센스, 프레임시프트, 결실, 삽입 등이었습니다. 이는 결국 분비될 수 없는 잘못 접힌 단백질을 초래하여 C1 INH 수준의 결핍을 특징으로 합니다. 반면, 2형 HAE(C1-억제 단백질이 기능 장애인 HAE)에서는 SERPING1 돌연변이가 활성 부위 또는 반응성 이동 루프 근처의 잔기를 포함하여 돌연변이 C1 억제 단백질이 분비되지만 기능이 저하된 상태로 나타납니다. 이러한 이유로, 2형 HAE에서는 혈장 내 C1 INH 항원 수준이 정상 또는 증가하지만 단백질 기능은 감소합니다.

유전성 혈관부종의 발생 빈도

추정 유병률은 50,000명 중 1명입니다. 발현은 보통 생애 첫 두 번째 10년 동안 발생하며, 이는 종종 생애 네 번째 10년 이후에 나타나는 C1-억제 단백질이 결핍된 후천성 혈관부종과 다릅니다. 혈관부종의 가족력이 진단에 도움이 되지만, 25%의 경우는 새로운 자발적 돌연변이입니다. 유전적 검사는 보통 필수적이지 않으며, 생후 1년 이후 생물학적 검사가 비교적 정확합니다.

병력 및 신체검사

증상은 심각도, 위치, 지속 시간에 따라 다르지만, 관련된 장기는 상기도, 피부, 위장관을 포함합니다. 후자의 경우, 장 폐색이 증상을 유발합니다. 피부 부종은 변형을 일으키지만 가려움증은 없으며, 극단적인 경우 통증을 유발할 수 있습니다. 주요 우려는 상기도 부종이 질식으로 이어질 수 있다는 점입니다. 다행히도 상기도 관련 발작은 전체 발작의 1~3%에 불과합니다. 발작은 2~5일 동안 지속되며, 보통 천천히 증가한 후 치료 없이도 해결됩니다. 외상, 감염, 스트레스, 절차와 같은 유발 요인은 발작의 40%에서 확인됩니다. 발작 전 대부분의 경우에 홍반성 경계염(erythema marginatum)이라고 불리는 발진과 같은 전조 증상이 나타나지만, 민감도와 특히 특이성은 의문입니다. 다른 유발 요인으로는 ACE 억제제와 에스트로겐이 있습니다.

유전성 혈관부종의 진단

사용되는 검사에는 일반적으로 초기 선별 검사로 사용되는 C4가 포함됩니다. 확인 검사에는 C1-억제 단백질과 기능이 포함되며, 이는 모두 1형 HAE에서 낮습니다. 2형 HAE는 기능이 낮지만, 정상 또는 과도한 양의 결함이 있는 C1-억제제를 가지고 있습니다. 3형 HAE는 모든 검사가 정상이며, 현재로서는 응고 경로의 Factor 12의 기능 획득을 가진 환자들과 원인이 불명확한 브래디키닌에 의한 혈관부종을 가진 환자들로 구성된 것으로 보입니다. C1q는 후천성 혈관부종을 배제하기 위해 후천성 혈관부종의 대부분의 경우에서 낮지만 HAE에서는 정상인 후발성 질환 환자에게 주로 사용됩니다. 위에서 설명한 모든 질환에서 부종의 원인은 브래디키닌의 과다 생산에 기인합니다. 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE-I)도 혈관부종을 유발하지만, 이 경우 브래디키닌의 대사 부족에 기인합니다.

유전성 혈관부종의 치료 및 관리

치료 / 관리 치료는 히스타민과 관련된 혈관부종과는 다르며, 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 에피네프린은 부종에 거의 효과가 없습니다. 대신, 브래디키닌의 생산을 억제하거나 수용체와 경쟁하는 약물이 사용됩니다. 대부분의 전문가들은 치료를 3가지 유형으로 나눕니다: 발작 치료, 발작의 단기 예방, 발작의 장기 예방. 발작 치료에 사용되는 약물에는 에칼란타이드, 이카티반트, 인간 혈장에서 유래한 C1-억제제 또는 재조합 C1-억제제가 포함됩니다. 또한, 신선 동결 혈장은 사용할 수 있지만, 이전 약물이 없을 경우를 제외하고는 동종 감작 때문에 피합니다. 이카티반트와 에칼란타이드의 반감기가 짧기 때문에 발작 예방에는 효과적이지 않습니다. C1-억제제는 기능이상 또는 결핍된 C1-억제제를 대체함으로써 작용하며, 반감기가 길어 발작 치료, 절차 전 단기 예방, 발작 예방을 위한 장기 예방에 사용할 수 있습니다. 최근 데이터에 따르면 재조합 C1-억제제도 발작 및 장기 예방에 사용할 수 있으며, 대부분의 전문가들은 단기 예방에도 효과적일 것으로 추정합니다. 최근 인기가 떨어진 두 가지 치료법에는 항섬유소용해제와 안드로겐이 포함됩니다. 안드로겐은 C1-억제제의 생산을 유도하며 발작 예방에 매우 효과적이지만 발작 치료에는 효과가 없습니다. 단기 예방은 잘 견디며 절차 전이나 다른 단기 이벤트에 효과적이지만, 안드로겐의 독성 때문에 장기 예방에는 사용이 제한됩니다. 대부분의 전문가들은 하루에 200mg의 다노크린을 초과하지 않도록 권장합니다. 부작용으로는 고지혈증, 비만, 여성에서의 남성화 효과, 기분 문제 등이 있습니다. 항섬유소용해제에는 트라넥삼산과 아미노카프로산이 포함되며, 둘 다 발작 예방 및 치료에 최소한의 효과를 보입니다. 장기 예방을 위한 약물에는 란데루맙(칼리크레인 억제제), 피하 및 정맥 주사 C1-억제제, 베로트랄스타트(칼리크레인 억제제), 안드로겐(독성으로 인해 제한적 사용) 및 트라넥삼산(효능 부족으로 인해 제한적 사용)이 포함됩니다. 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema) 치료에 사용되는 비약물 요법 약물 외에도 관리에는 유발 요인, 에스트로겐, ACE-억제제의 회피와 관리 계획이 포함됩니다. 관리 계획에는 장기 예방이 필요한 경우, 치과 및 외과 절차 전 사용할 치료법, 발작 치료 방법 및 발작 치료를 위한 백업 계획이 포함되어야 합니다. 대부분의 환자는 자유와 삶의 질을 향상시키기 위해 자가 치료를 배워야 합니다. 일련의 평가가 필수적이며, 이는 이환율이 최소화되고 치료가 효과적인지 확인하기 위함입니다.

유전성 혈관부종의 감별 진단

유전성 혈관부종은 브래디키닌에 의해 매개되지만, 다른 유형의 혈관부종은 히스타민이나 다른 메커니즘에 의해 매개될 수 있습니다. 따라서 이들은 다른 관리 방법을 필요로 하며, 이를 구분하는 것이 중요합니다. 불행히도, 히스타민 매개 혈관부종과 브래디키닌 매개 혈관부종을 구분할 수 있는 단일 유효 진단 검사는 없습니다. 그러나 각각의 특징을 통해 진단과 치료를 안내할 수 있습니다. 히스타민 매개 혈관부종 히스타민에 의한 혈관부종은 종종 두드러기와 가려움증과 관련이 있습니다. 바이러스, 약물, 음식 등이 유발 요인이 될 수 있지만, 대부분의 만성 사례에서는 외부 유발 요인을 식별할 수 없으며 종종 자가면역에 의해 매개됩니다. 히스타민은 IgE 과민 반응이나 아편유사제, 조영제, 반코마이신, 추위, 열, 진동, 압력, 물, 햇빛과 같은 물리적 원인에 의해 비 IgE 매개 메커니즘으로 비만 세포에서 방출될 수 있습니다. 심한 복통은 일반적이지 않습니다. 대부분의 경우 빠르게 발병하며 항히스타민제, 에피네프린, 스테로이드에 빠르게 반응합니다. 일부 경우에는 혈관부종이 난치성이며, 오말리주맙이나 사이클로스포린과 같은 더 공격적인 치료가 필요할 수 있습니다. 브래디키닌 질환과의 주요 차이점은 최소한의 복부 불편, 두드러기의 존재, 항히스타민제에 대한 반응, 빠른 발병 및 해소, 때로는 아나필락시스의 동반 증상 및 징후입니다. 브래디키닌 매개 혈관부종 브래디키닌 매개 혈관부종에는 유전성 혈관부종, 후천성 혈관부종, 안지오텐신 전환 효소 유도 혈관부종이 포함됩니다. 가려움증과 관련이 없으며 두드러기가 발생하지 않습니다. 히스타민 매개 혈관부종보다 느린 속도로 진행되며, 보통 몇 시간에 걸쳐 진행됩니다. 치료하지 않으면 공격이 더 지속적이고 심각해지며, 약 50%의 경우 복부가 관여합니다. 진단을 위한 적절한 방법은 아니지만, 에피네프린, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 치료에 대한 반응 부족은 후속 조치에 중요한 단서를 제공할 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

유전성 혈관부종은 알레르기 전문의, 면역학자, 폐 전문의, 내과 의사가 관리하는 것이 가장 좋습니다. 치료 후에는 주치의와 간호사 실무자가 환자를 추적 관리할 수 있습니다. 다학제 팀 접근 방식이 최상의 환자 결과를 제공합니다. 히스타민과 관련된 혈관부종과는 달리, 유전성 혈관부종의 치료는 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 에피네프린이 부종에 거의 효과가 없습니다. 대신 브래디키닌의 생산을 억제하거나 수용체와 경쟁하는 약물이 사용됩니다. 주치의는 환자에게 유발 요인의 회피를 교육하고 장기 예방을 고려해야 합니다. 대부분의 환자는 자유와 삶의 질을 향상시키기 위해 자가 치료를 배워야 합니다. 일련의 평가가 필수적이며, 이를 통해 이환율이 최소화되고 치료가 효과적인지 확인할 수 있습니다. [레벨 5]