발작수면 및 허탈발작이란?
발작수면 및 허탈발작(Narcolepsy and cataplexy)은 과도한 주간 졸림(EDS), 빈번한 통제 불가능한 수면 발작, 수면 분절을 특징으로 하는 급성 발병의 빠른 안구 운동(REM) 수면 장애로, 탈력발작, 수면 마비, 입면 환각과 관련될 수 있습니다. 이 질환에는 두 가지 유형이 있습니다: 탈력발작이 있는 기면증(이전 명칭)과 탈력발작이 없는 기면증(이전 명칭)입니다. 이 질환은 종종 진단이 늦어지며, 확실한 진단을 내리기까지 5-10년의 지연이 흔합니다. 환자의 약 50%가 청소년기에 증상을 나타냅니다. 이 질환은 학업 및 사회적 성과에 큰 장애를 초래합니다. 다행히도 이 질환은 치료에 반응합니다.
발작수면 및 허탈발작의 원인
발작수면 및 허탈발작 1형은 오렉신(히포크레틴이라고도 함)을 포함하는 거의 모든 뉴런이 손실될 때 발생합니다. 이유는 완전히 이해되지 않았지만, 감염에 의해 유발될 수 있는 자가면역 과정으로 생각됩니다. HLA 형질 DQB1*0602 는 기면증 1형 환자의 95%에서 존재하지만, 이는 기면증이 없는 일반 인구의 약 20%에서도 존재합니다. 기면증 2형의 원인은 완전히 명확하지 않습니다. 현재 가설에는 오렉신 세포의 덜 파괴, 오렉신 수용체 신호 전달의 손상 또는 알려지지 않은 메커니즘이 포함됩니다. 처음에 기면증 2형으로 진단된 일부 환자는 탈력발작을 발달시키며, 이는 질병의 진행을 나타냅니다. 덜 흔하게는, 외상과 종양이 기면증을 초래할 수 있습니다. 2009년 유럽에서 유럽 AS03-보강된 A(H1N1) 팬데믹 인플루엔자 백신(Pandemrix)을 접종받은 후 기면증 1형 사례가 증가했으며, 처음에는 보강제에 대한 면역 반응이 질병의 원인일 수 있다고 생각되었습니다. 그러나 동일한 보강제가 캐나다에서도 사용되었지만, 해당 지역에서는 보고된 사례의 증가가 발생하지 않았습니다. 또한, 백신을 접종받지 않은 환자에서 야생 A(H1N1) 팬데믹 인플루엔자 감염 후 기면증 사례가 증가했습니다. 연쇄상구균 감염에 대한 항체도 기면증 1형의 발병과 관련이 있습니다. 기면증의 질병 메커니즘과 관련된 특정 자가항체는 아직 확인되지 않았지만, 이는 기면증 1형이 자가면역 질환일 수 있음을 강하게 시사합니다. 기면증 2형의 메커니즘은 덜 명확하지만, 이는 유사하지만 덜 심각한 오렉신 뉴런의 손실로 인한 것일 수 있다고 생각됩니다. 발작수면 및 허탈발작은 임상적 특징에 따라 다음과 같이 분류됩니다: 오렉신 결핍이 있지만 탈력발작이 없는 발작수면 및 허탈발작 오렉신 결핍이 없지만 탈력발작이 있는 발작수면 및 허탈발작 상염색체 우성 소뇌 운동실조증, 기면증, 난청 상염색체 우성 기면증, 2형 당뇨병, 비만 다른 의학적 장애로 인한 발작수면 및 허탈발작
발작수면 및 허탈발작의 발생 빈도
기면증 1형의 유병률은 10만 명당 14명이고, 기면증 2형의 유병률은 10만 명당 65.4명입니다. 발병률은 청소년 후반에서 20대 초반에 가장 높으며, 2008-2010년 데이터에 따르면 미국에서는 여성의 발병률이 50% 더 높습니다.
발작수면 및 허탈발작의 발생과 진행 과정
정상적인 각성 상태 동안, 외측 시상하부의 오렉신을 포함한 뉴런은 망상 활성화 시스템(RAS)의 핵 활동을 증가시켜 피질에서 각성을 촉진하는 신경전달물질을 증가시킵니다. 도파민, 노르에피네프린, 세로토닌, 히스타민은 REM을 억제하고 아세틸콜린은 각성과 REM 모두에서 증가합니다. RAS는 또한 수면을 촉진하는 복측 시상하부 전핵(VLPO)을 억제하여 GABA를 억제하고, 이는 다시 운동 뉴런의 활동과 근육 긴장도를 증가시킵니다. 강한 감정은 편도체의 활동을 증가시키고, 그 결과 오렉신을 포함한 뉴런을 활성화하여 REM을 억제합니다. 각성을 촉진하는 시스템과 수면을 촉진하는 시스템은 보통 상호 억제적이어서 완전한 전환을 보장합니다. 정상적인 REM 수면 동안 오렉신이 감소하여 RAS 활동이 감소하고 무긴장증을 촉진합니다. 발작수면 및 허탈발작 1형에서는 오렉신의 충분한 수준이 없으면 각성과 수면을 분리하는 메커니즘이 불안정해집니다. RAS는 더 이상 일관되게 피질에 각성을 촉진하는 신경전달물질을 방출하지 않으며, VLPO를 일관되게 억제하지 않습니다. 이는 수면과 각성 사이의 빠른 전환을 초래하고 REM 관련 현상이 각성 상태로 침입하게 만듭니다. 발작수면 및 허탈발작 2형의 병태생리학은 잘 이해되지 않았습니다. 탈력발작은 뇌교와 중피질변연계 도파민 시스템에서 기원하는 것으로 보입니다. 히포크레틴 히포크레틴 시스템은 이제 발작수면 및 허탈발작에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. 많은 발작수면 및 허탈발작 환자들은 뇌척수액에서 히포크레틴이 없거나 거의 없습니다. 히포크레틴의 결핍은 간헐적인 각성과 수면 상태를 초래하는 것으로 믿어집니다. 불행히도, 많은 다른 신경전달물질들이 수면-각성 주기에 역할을 하며, 그 중 하나와의 상관관계를 만드는 것은 어렵습니다.
병력 및 신체검사
환자들은 중등도에서 중증의 주간 졸림증을 나타냅니다. 발작수면 및 허탈발작을 가진 전형적인 환자는 중간 십대나 중간 삼십대에 증상을 경험하기 시작하며 증상이 점진적으로 증가합니다. 증상이 시작된 후 진단까지 평균 시간은 약 15년입니다. 발작수면 및 허탈발작 진단을 위해 필요한 유일한 증상은 최소 3개월 동안 매일, 억제할 수 없는, 빠른 REM 수면으로의 전환인 "수면 발작"입니다. 탈력발작은 증가된 감정(보통 웃음)에 반응하여 몇 초에서 몇 분 동안 지속되는 갑작스럽고 종종 양측성의 근육 약화로, 이 동안 환자는 의식을 유지합니다. 탈력발작은 흥분, 분노, 슬픔 또는 강한 감정에 의해 유발될 수도 있습니다. 이는 질환의 병리학적 특징이지만 발작수면 및 허탈발작 2형의 진단에는 필요하지 않습니다. 수면 마비는 수면에서 깨어날 때 발생하며, 환자는 주변에서 일어나는 일을 들을 수 있지만 눈을 뜨거나 움직일 수 없습니다. 이들은 종종 늑간근의 마비로 인해 숨이 막히는 느낌을 묘사하지만, 횡격막은 정상적으로 기능합니다. 이는 발작수면 및 허탈발작과 관련될 수 있지만 정상 인구의 최대 50%에서도 최소한 한 번 발생합니다. 입면 환각은 환자가 잠들거나 막 깨어날 때 발생하는 시각, 청각 또는 촉각의 꿈 같은 경험입니다. 이들은 보통 사람의 얼굴을 보거나 방에 다른 사람이 있는 것 같은 느낌을 경험합니다. 추가적으로, 이 환자들은 밤에 수면이 심하게 단편화됩니다. 과도한 주간 졸림증을 가진 다른 일부 질환과 달리, 발작수면 및 허탈발작 환자들은 낮잠을 상쾌하게 느낍니다. 또한 과다수면의 다른 가능한 원인을 배제하기 위해 완전한 신체 검사를 하는 것이 중요합니다. 발작수면 및 허탈발작의 일반적인 특징은 비만이며, 이는 수면 무호흡증의 위험을 증가시킵니다. 어린이의 경우, 발작수면 및 허탈발작의 임상적 특징에는 운동 과다활동과 안절부절 못함이 포함될 수 있습니다. 주의력 결핍은 부모/교사의 주요 불만 사항입니다. 다른 사람들은 발작, 공격성, 과민성, 낙상으로 나타날 수 있습니다. 이 아이들은 종종 발작을 가진 것으로 잘못 분류됩니다. DSM V 기준 발작수면 및 허탈발작을 진단하기 위해서는 지난 3개월 동안 주 3회 이상 증상이 발생해야 합니다. 추가적으로, 다음 중 하나가 있어야 합니다: 히포크레틴 결핍 한 달에 여러 번 발생하는 탈력발작 에피소드 REM 수면 잠복기가 15분 미만이거나 두 번 이상의 수면 시작 REM 기간(SOREMPs)과 평균 수면 잠복기가 8분 미만.
발작수면 및 허탈발작의 진단
첫 번째 단계는 환자가 최소 2주 동안 매일 밤 최소 6시간의 수면을 규칙적으로 취하고 있는지 확인하는 것입니다. 이는 환자가 보고한 수면 기록만으로도 추가 검사를 위해 유효하다고 간주될 수 있지만, 환자들은 종종 총 수면 시간을 과대평가합니다. 추가 검사를 하기 전에 2주간의 활동 기록과 수면 기록을 권장합니다. 환자가 2주 동안 평균적으로 매일 밤 6시간 미만의 수면을 취하고 있다면, 발작수면 및 허탈발작으로 진단할 수 없습니다. 환자가 매일 밤 최소 6시간의 수면을 취하고 있다면, 다음 단계로 수면 무호흡증과 같은 다른 수면 장애를 배제하기 위해 다중 수면 잠복기 검사(PSG)를 실시하는 것이 합리적입니다. PSG 후, 다음 날 다중 수면 잠복기 검사(MSLT)를 실시합니다. PSG 동안 최소 6시간의 수면이 있었고 다른 수면 장애가 발견되지 않은 경우에만 실시합니다. 환자는 2시간 간격으로 4~5번의 20분 낮잠 기회를 제공합니다. 양성 검사는 테스트 중 최소 두 번의 빠른 REM 수면 시작(15분 미만)과 모든 시험에서 평균 수면 잠복기(8분 미만)를 보여줍니다. 하나의 수면 시작 REM 기간(SOREMPs)은 PSG 동안 발생할 수 있으며, MSLT 동안 하나만 발생해도 진단 기준을 충족합니다. MSLT가 음성이지만 발작수면 및 허탈발작에 대한 강한 임상적 의심이 있는 경우, 테스트를 반복해야 합니다. MSLT를 수행할 때, 환자가 테스트 전날 밤 PSG에서 스스로 깨어날 때까지 수면을 취하도록 해야 거짓 양성을 방지할 수 있습니다. 환자가 테스트 전날 밤 충분한 수면을 취하지 않거나 테스트가 너무 일찍 시작되면, 발작수면 및 허탈발작이 없는 환자에서도 첫 몇 번의 낮잠 동안 SOREMPs가 나타날 수 있습니다. 만성적인 수면 부족이 있는 사람들도 테스트 전에 활동 기록과 수면 기록으로 적절히 선별되지 않으면 MSLT에서 SOREMPs를 가질 수 있습니다. 이는 교대 근무자가 일반적인 수면 기간 동안 테스트를 받을 때도 발생할 수 있습니다. 발작수면 및 허탈발작 1형은 뇌척수액에서 히포크레틴-1이 낮은 경우(<110 pg/mL 또는 주어진 분석의 정상 평균 값의 <1/3)에도 진단할 수 있습니다. 이 테스트는 진단을 확인하거나 배제하는 데 도움이 될 수 있습니다. 비록 HLA DQB1*0602가 대부분의 발작수면 및 허탈발작 1형 환자에게 존재하지만, 이를 테스트하는 데 일반적인 진단 유용성은 없습니다.
발작수면 및 허탈발작의 치료 및 관리
치료 / 관리 행동 수정은 하루 동안 전략적으로 15~20분 동안 낮잠을 자고 적절한 야간 수면 일정을 유지하는 것이 효과적일 수 있습니다. 과도한 주간 졸음에 대한 1차 약물 치료는 모다피닐(하루 두 번 복용) 또는 아르모다피닐(하루 한 번 복용)입니다. 2차 치료는 암페타민입니다. 탈력발작에 대한 1차 치료는 감마-하이드록시뷰티레이트(GHB)의 일종인 소듐 옥시베이트입니다. 이 약물은 졸음이 빠르게 시작되기 때문에 보통 5~15분 내에 침대에서 복용합니다. 두 번째 복용은 2.5~4시간 후에 이루어집니다. 자이렘(Xyrem)은 중앙 약국에서 배포되는 제한된 약물입니다. 소듐 옥시베이트의 남용, 의존성, 불법 사용에 대한 우려가 있지만, 시판 후 연구에서는 이러한 우려가 유효하지 않음을 입증하지 못했습니다. 삼환계 항우울제(프로트립틸린, 클로미프라민)와 SNRI/SSRI(벤라팍신, 플루옥세틴)도 탈력발작 치료에 어느 정도 성공적으로 사용되었습니다. 비약물 치료 좋은 수면 위생을 장려하는 것 외에도 다음과 같은 조치가 중요합니다: 정서적 지원 제공 정신 건강 상담 제공 장애 양식 작성 및 약물 획득 지원 알코올 및 불법 약물 사용의 해악에 대한 교육 약물 치료 여러 중추신경계 자극제가 기면증 치료에 사용되지만, 모든 환자에게 100% 효과적인 것은 없습니다. 메틸페니데이트는 수면을 개선하지만 불안, 두통, 과민성 같은 바람직하지 않은 부작용도 있습니다. 모다피닐은 각성을 유도하지만 어린이에게 안전한지는 아직 확립되지 않았습니다. 아르모다피닐도 기면증에 효과적이며 메틸페니데이트와 동일한 부작용 프로파일을 가지고 있습니다. 소듐 옥시베이트는 탈력발작에 대해 FDA가 승인한 유일한 치료제이지만 다른 중추신경계 억제제나 알코올과 함께 사용해서는 안 됩니다. 최근에 FDA는 기면증에 대해 피톨리산트(히스타민 H3 수용체 길항제)를 승인했습니다. 초기 연구에 따르면 수면을 개선할 수 있다고 합니다. 현재, 어린이에게 사용이 승인된 FDA 약물은 없습니다.
발작수면 및 허탈발작의 감별 진단
탈력발작 발작(특히 무긴장 발작) 주기적 마비 실신 심인성 기립성 신경성 정신성 과도한 주간 졸음 수면 부족 증후군/불량한 수면 위생 특발성 과다수면 수면 무호흡 증후군 만성 피로 증후군 수면 관련 운동 장애(주기적 사지 운동 장애, 하지 불안 증후군 등) 일주기 리듬 장애(시차, 교대 근무, 지연/조기 수면 단계 장애, 비24시간 수면-각성 장애) 장시간 수면자(평균보다 더 긴 수면이 필요하지만 다른 검사에서는 정상인 변형) 정신과적(우울증, 꾀병, 전환 장애, 인위성 장애 등) 물질 유발 수면 장애(마약, 벤조디아제핀, 항히스타민제, 베타 차단제, 항우울제, 항정신병제, 항경련제, 항레트로바이러스제 등) 클라인-레빈 증후군(며칠에서 몇 주 동안 지속되고 몇 달 후에 재발하는 재발성 과다수면) 월경 관련 과다수면 의료 상태로 인한 과다수면(파킨슨병, 다발성 경화증 등) 특발성 과다수면 환자는 과도한 주간 졸음을 겪으며 MSLT에서 평균 수면 잠복기가 감소하지만, 이 환자들은 병리학적으로 빠르게 REM에 들어가지 않습니다. 기면증 환자와 달리, 이들은 일반적으로 빨리 잠들고 밤새 잠을 자며, 낮잠을 자도 상쾌하지 않으며, 아침에 깨어날 때 상당한 수면 관성을 경험합니다. 기면증 환자의 최대 33%에서 수면 무호흡증이 발생할 수 있지만, 기면증은 환자가 CPAP로 충분한 기간 동안 적절히 치료된 후에만 진단할 수 있습니다.
발작수면 및 허탈발작의 예후
기면증 2형으로 진단된 일부 환자는 결국 탈력발작을 나타내고 진단이 기면증 1형으로 변경될 것입니다. 많은 환자는 시간이 지남에 따라 증상이 악화됩니다. 시간이 지남에 따라 증상이 저절로 개선될 가능성은 낮지만, 일반적으로 행동 중재와 약물의 조합으로 잘 관리됩니다. 또한, 면역 조절 또는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있을 만큼 작은 오렉신 작용제의 투여를 가능하게 하는 새로운 치료법이 현재 연구 중입니다. 어린이들은 종종 학교 성적이 저조하고 사회적 상호작용이 부족합니다. 직업 장애가 흔하며 대부분의 환자는 유익하게 고용될 수 없습니다.
발작수면 및 허탈발작의 합병증
우울증과 불안과 같은 기분 장애는 기면증 환자에게 흔히 나타나지만, 이것이 질병의 병태생리 때문인지 아니면 삶의 질에 미치는 영향 때문인지는 불분명합니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
발작수면 및 허탈발작은 치료법이 없고 관리하기 어려운 드문 수면 장애입니다. 이 상태는 사회복지사, 수면 전문가, 신경과 의사, 정신과 의사, 정신 건강 간호사, 간병인, 주치의를 포함한 다학제 팀에 의해 평생 모니터링이 필요합니다. 이 상태는 약물과 행동 수정으로 관리됩니다. 모든 사람이 약물에 잘 반응하는 것은 아니며 많은 사람들이 삶의 질이 낮습니다. 많은 환자들이 집에 머물며, 갑작스러운 수면 발작이나 탈력 발작 동안 자신을 다칠까 두려워 운전이나 일상 생활 활동을 할 수 없습니다. 환자와 간병인 교육은 치료와 그 부작용에 대해 매우 중요합니다. 또한, 이러한 환자들은 언제든지 수면 발작이 발생할 수 있으므로 운전하지 말아야 한다고 알려야 합니다. 발작수면 및 허탈발작 환자들은 직장 관련 문제와 심리사회적 지원에 어려움을 겪을 수 있습니다. 그들은 직장이나 사회적 약속에서 어려움을 겪고, 질병에 대한 오해와 싸워야 할 수 있습니다. 환자들은 지원 그룹과 정신 건강 간호사 상담에서 혜택을 받을 수 있습니다. 약사는 환자에게 약물 준수에 대해 교육해야 하며, 이 치료는 증상을 줄이고 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 학교나 휴가 중에, 모든 발작수면 및 허탈발작 환자들은 물 관련 활동을 하기 전에 구명조끼를 착용해야 합니다. 팀 구성원 간의 개방적인 의사소통은 결과를 개선하려면 필수적입니다.