람베르트-이튼 증후군이란?
Lambert-Eaton 근무력 증후군(LEMS)은 신경근 접합부 질환으로, 부종양 증후군 또는 일차 자가면역 질환으로 나타날 수 있습니다. 대부분의 경우는 소세포 폐암(SCLC)과 관련이 있습니다. 주요 임상 증상은 근육 약화입니다. 기저 병리 생리학은 전시냅스 신경 말단의 전압 개폐 칼슘 채널(VGCC)을 표적으로 하는 항체의 발달을 포함하며, 이는 아세틸콜린(ACh) 신경전달물질의 방출을 감소시킵니다. 이 활동은 LEMS의 발병 기전, 진단 절차 및 치료 전략을 검토합니다.
람베르트-이튼 증후군의 원인
LEMS는 부종양성 또는 비부종양성으로 분류되며, 후자는 비종양 LEMS(NT-LEMS)로 불립니다. NT-LEMS는 악성 종양과의 연관성이 없는 것이 특징입니다. 약 60%의 LEMS 환자는 기저 종양을 가지고 있으며, 부종양성 형태는 주로 SCLC와 관련이 있습니다. LEMS는 비소세포 폐암, 혼합 폐암, 전립선암, 흉선종, 림프증식성 질환과 같은 다른 악성 종양과도 관련이 있습니다. 연구에 따르면 LEMS 진단은 SCLC 진단보다 5~6년 앞설 수 있습니다. 또한, LEMS의 중요한 위험 요소는 흡연 이력입니다. NT-LEMS를 가진 젊은 환자의 약 65%에서 HLA–B8–DR3 유전자형과의 유전적 연관성이 존재합니다.
람베르트-이튼 증후군의 발생 빈도
LEMS는 중증 근무력증(MG)보다 유병률이 46배 낮은 드문 신경근 질환입니다. 그러나 LEMS의 연간 발병률은 MG보다 10~14배 낮습니다. 이 유병률의 차이는 특히 SCLC와 관련된 LEMS의 어려운 예후와 생존율을 강조합니다. 약 60%에서 75%의 LEMS 환자는 남성이며, MG는 여성에게 더 많이 발생합니다. 부종양성 LEMS의 평균 발병 연령은 약 58세입니다. 반면, 기저 악성 종양과 관련이 없는 LEMS의 경우, 연령 및 성별 분포는 MG와 유사합니다. 발병 연령은 35세와 60세에서 두 번의 피크를 보입니다. 악성 종양과 관련이 없는 LEMS는 거의 정상적인 생존율을 보이며, 더 나은 예후를 제공합니다.
람베르트-이튼 증후군의 발생과 진행 과정
람베르트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome)은 시냅스 전 신경 말단에서 Ach 방출이 감소하는 것이 특징이며, 이는 시냅스 전 신경 세포막 내의 VGCC를 표적으로 하는 항체로 인해 발생합니다. 신경근 접합부에서 ACh 방출 및 상호작용의 표준 과정은 다음과 같습니다. ACh는 운동 신경 말단의 시냅스 소포 내에서 합성되고 저장됩니다. 운동 축삭을 따라 활동 전위가 전파되면 시냅스 전 신경 말단의 VGCC가 열리게 되어 칼슘 이온이 말단으로 유입됩니다. 이 VGCC를 통한 칼슘 유입은 신경근 접합부로 ACh의 양자 방출을 유발합니다. ACh 분자는 시냅스 후 뉴런에 위치한 ACh 수용체에 결합하여 양이온의 급속한 유입을 일으켜 근섬유의 종판에서 탈분극을 유발합니다. 이 탈분극은 결국 활동 전위를 시작하여 근육 수축을 유발합니다. 아세틸콜린에스터라제 효소는 시냅스 틈새에 존재하는 ACh 분자를 빠르게 가수분해합니다. VGCC는 여러 서브유닛을 통해 신경 말단으로 칼슘 이온 유입을 촉진하는 큰 막 단백질입니다. 람베르트-이튼 증후군에서는 IgG 항체에 의해 매개되는 이러한 채널의 교차 결합으로 인해 VGCC의 기능이 손상됩니다. 특히, 이러한 항체는 VGCC의 P/Q 아형을 표적으로 합니다. 람베르트-이튼 증후군 환자의 85%가 P/Q형 VGCC에 대한 항체를 가지고 있습니다. 악성 종양과 관련된 람베르트-이튼 증후군에서는 N형 VGCC에 대한 항체가 간헐적으로 확인되었습니다. SCLC와 관련된 람베르트-이튼 증후군의 자가면역은 독특한 메커니즘을 따릅니다. 이러한 경우, 종양 조직은 VGCC를 발현합니다. 종양 세포 내의 이 항원 발현은 자가항체 생성을 유발합니다. 이러한 자가항체는 시냅스 전 VGCC 항원과 교차 반응을 보입니다. 비종양 람베르트-이튼 증후군은 HLA-B8 (HLA 클래스 I), HLA-DR3, HLA-DQ2 (HLA 클래스 II)와 같은 특정 HLA 대립 유전자와 관련된 유전적 소인을 가지고 있습니다. 이러한 HLA 대립 유전자는 MG를 포함한 다른 자가면역 질환을 가진 개인에서도 확인되었습니다. 그러나 이러한 유전적 연관성은 SCLC와 관련된 람베르트-이튼 증후군 사례에서는 관찰되지 않습니다. 람베르트-이튼 증후군은 세포 표면 항원(VGCC)을 표적으로 하는 B세포 매개 자가면역 신경 질환입니다. VGCC-IgG 항체는 이 질환의 중심이며, 신경근 전달을 손상시키고 관찰 가능한 근육 약화로 나타나는 병인에 직접적으로 기여합니다. 심각하게 감소된 깊은 힘줄 반사는 독특한 특징입니다. 근육 관련 증상 외에도, 이 영향은 자율 신경절과 관련된 신경전달물질인 ACh의 방출에도 영향을 미칩니다. 결과적으로, 이 방해는 변비와 빛 자극에 대한 비정상적인 동공 반응을 포함한 자율 신경 관련 임상 증상을 초래합니다.
병력 및 신체검사
람베르트-이튼 증후군의 주요 임상 특징은 근위부 근육 약화, 자율 신경 기능 장애 및 깊은 힘줄 반사의 손상입니다. 람베르트-이튼 증후군의 증상은 일반적으로 서서히 시작되며 SCLC-람베르트-이튼 증후군의 경우 더 빠르게 진행됩니다. 근육 약화는 주로 하부 사지의 근위부에 영향을 미쳐 앉은 자세에서 일어나는 데 어려움을 겪게 합니다. 근육 침범의 패턴은 대개 대칭적이며 근위부에서 원위부로, 꼬리에서 머리로 진행되며 결국 안구근육 부위에 도달합니다. 환자들은 종종 둔한 통증이나 뻣뻣함을 보고합니다. 임상 평가 시, 현저한 저반사 또는 무반사가 근육 위축이 거의 없는 상태에서 나타납니다. 람베르트-이튼 증후군의 특징적인 특징은 운동 후 또는 활성화 후 촉진으로, 반복적인 근육 수축 후 깊은 힘줄 반사와 근력의 향상으로 나타납니다. 이 효과는 짧은 휴식 후 평가할 때 특히 두드러집니다. 안구근육 약화는 람베르트-이튼 증후군의 두드러진 특징으로, 약 70%의 환자에서 뇌신경 침범이 관찰됩니다. 가장 흔한 뇌신경 증상은 안검하수와 복시와 같은 안구 증상입니다. 또한, 연하곤란과 발음장애가 나타날 수 있으며, 이는 대개 질병의 진행된 단계에서 나타납니다. 자율 신경 기능 장애는 람베르트-이튼 증후군에서 중요한 문제로, 환자의 80%에서 96%에 이르는 높은 비율로 영향을 미칩니다. 가장 자주 보고되는 증상은 구강 건조입니다. 다른 관련 증상으로는 남성의 발기 부전, 변비, 기립성 기능 장애 및 땀 분비의 변화가 있습니다. 호흡 부전은 람베르트-이튼 증후군의 진행된 단계에서 상대적으로 드문 발생입니다.
람베르트-이튼 증후군의 진단
저반사 및 자율 신경 기능 장애와 관련된 근위부 근육 약화와 같은 임상 특징은 람베르트-이튼 증후군에 대한 의심을 불러일으키고 평가를 촉구해야 합니다. 이 진단은 P/Q형 VGCC 및 전기진단 연구(EDS)를 통해 확인할 수 있습니다. 혈청학 라디오면역측정법에서 검출된 P/Q형 VGCC를 표적으로 하는 항체는 람베르트-이튼 증후군 환자의 약 85%에서 95%에서 존재합니다. 그러나 P/Q형 VGCC는 람베르트-이튼 증후군에만 국한되지 않으며, 다양한 다른 신경학적 상태 및 자가면역 질환과도 관련이 있습니다. 람베르트-이튼 증후군에서는 N형 VGCC를 표적으로 하는 항체가 덜 자주 관찰되며, 이는 전체 사례의 30%에서 40%를 차지합니다. 또한, SCLC와 람베르트-이튼 증후군을 가진 환자의 64%에서 SCLC의 면역원성 종양 항원인 SOX1에 대한 항체가 발견되었습니다. 이 항체는 95%의 특이성을 가지고 있습니다. 전기진단 검사 람베르트-이튼 증후군에 대한 임상적 의심이 생기면 EDS는 진단을 확인하는 데 귀중한 도움을 제공합니다. EDS는 일반적으로 신경 전도 연구(NCS)와 근전도(EMG)로 시작됩니다. NCS의 일부로 수행된 감각 연구는 일반적으로 정상 결과를 보이며, 신경 전도 속도는 영향을 받지 않습니다. 반면, 운동 단위 진폭은 일반적으로 크게 감소합니다. 반복 신경 자극(RNS)은 EDS의 필수 구성 요소로, 저주파 반복 신경 자극 동안 감소 반응과 고주파 자극에서 증가 반응을 일반적으로 나타냅니다. 이러한 발견은 일반적으로 일관되고 재현 가능하지만, 다양한 결과도 보고되었습니다. 고주파 RNS 또는 운동 후 테스트 후, 복합 근육 활동 전위(CMAP) 진폭에서 100%를 초과하는 중요한 증가 반응이 나타납니다. 진단 임계값은 일반적으로 60%에서 99% 사이의 증가로 도달합니다. 또한, 바늘 EMG는 불안정한 활동 전위의 존재를 나타낼 수 있습니다. 단일 섬유 EMG(SFEMG)는 신경근 접합부 장애에 대한 가장 민감한 검사입니다. 람베르트-이튼 증후군에서는 이 검사가 높은 발화율에서 개선되는 특징적인 지터 및 전도 차단(지터 블록)의 유의미한 증가를 자주 나타냅니다. SFEMG는 RNS보다 민감하지만, RNS는 널리 사용 가능하며 특히 유용합니다. RNS는 운동 후 촉진을 강조하여 MG와 람베르트-이튼 증후군을 구별하는 데 도움을 줍니다. 악성 종양 검사 악성 종양과의 강한 연관성으로 인해, 람베르트-이튼 증후군 진단은 기저 악성 종양에 대한 즉각적이고 광범위한 조사를 필요로 합니다. 초기 권장 영상 연구는 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI) 흉부 스캔입니다. CT가 음성인 경우 초기 스크리닝을 위해 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔도 사용됩니다. 초기 평가에서 악성 종양이 발견되지 않으면 최소 2년 동안 3~6개월마다 암 검진을 계속하는 것이 권장됩니다. 특히 델타-P 점수가 2를 초과하거나 SCLC-람베르트-이튼 증후군와 관련된 SOX 항체가 양성인 고위험 개인은 권장되는 대로 3개월마다 검사를 받아야 합니다. 델타-P 점수는 진단 시 연령 및 흡연 이력과 같은 변수를 포함하여 람베르트-이튼 증후군 환자에서 SCLC의 위험을 계층화하는 데 도움을 줍니다. 이 점수는 기저 악성 종양에 대한 검사의 빈도와 깊이를 결정하는 데 도움을 줍니다.
람베르트-이튼 증후군의 치료 및 관리
치료 / 관리 SCLC와 관련된 람베르트-이튼 증후군의 경우, 근본적인 악성 종양을 치료하여 근본 원인을 해결하는 것이 필수적입니다. 기저 암을 치료하는 것 외에도 증상 관리는 람베르트-이튼 증후군 치료의 핵심 접근법으로, 다양한 옵션이 포함됩니다. 그러나 가장 효과적이고 이론적으로 타당한 중재는 시냅스 전 ACh 방출을 개선하는 데 중점을 둡니다. 몇 가지는 아래에 언급되어 있습니다. 아미팜프리딘 또는 3,4-디아미노피리딘(3,4-DAP): 이 약물은 시냅스 전 칼륨 채널을 차단하여 활동 전위 지속 시간을 연장합니다. 이 연장은 시냅스 전 칼슘 유입을 증가시키고 그에 따른 ACh 방출을 증가시킵니다. 이는 1차 증상 치료로 간주됩니다. 성인의 권장 용량은 하루 3회, 15~30mg입니다. 아세틸콜린에스터레이스 억제제: 피리도스티그민은 약화를 해결하기 위해 사용되는 아세틸콜린에스터레이스 억제제이지만, 그 효과는 MG 환자의 경우보다 일반적으로 덜 두드러집니다. 이 약물의 성인 권장 용량은 30~120mg이며, 3~6시간마다 투여합니다. 구아니딘: 이 화합물은 신경 활동 전위 후 ACh 방출을 촉진합니다. 구아니딘은 심각한 부작용과 잠재적인 신독성으로 인해 아미팜프리딘이 사용 불가능할 때만 고려해야 합니다. 성인의 권장 용량은 하루 1g입니다. 증상 치료에 반응하지 않는 지속적인 약화를 겪는 환자의 경우, 면역 조절 또는 면역 억제 요법을 고려해야 합니다. 몇 가지는 아래에 언급되어 있습니다. 정맥 면역 글로불린(IVIG): IVIG는 난치성 사례의 주요 치료 옵션입니다. 그 작용 메커니즘은 불확실하지만, 자가 항체를 중화하고 자가 반응성 B 세포를 조절하는 것으로 여겨집니다. 일반적인 요법은 2~5일 동안 2g/kg을 투여하는 것입니다. 스테로이드 및 기타 면역 억제제: 아자티오프린, 미코페놀레이트, 사이클로스포린은 특정 사례에 고려될 수 있지만, 그 효능은 일반적으로 IVIG보다 낮습니다. 또한, 잠재적인 심각한 부작용으로 인해 널리 사용되지 않습니다. 리툭시맙: 이 단클론 항체는 B 림프구에 있는 CD20 수용체를 표적으로 합니다. 이론적으로, 이는 람베르트-이튼 증후군을 포함한 모든 B 세포 매개 질환에 효과적입니다. 그럼에도 불구하고, 더 광범위한 사용을 뒷받침하는 데이터는 불충분합니다. 혈장 교환: 일부 난치성 사례에서 혈장 교환은 혜택을 제공할 가능성이 있습니다.
람베르트-이튼 증후군의 감별 진단
람베르트-이튼 증후군의 감별 진단에는 MG가 포함됩니다. 구별되는 특징으로는 무반사, 자율 신경 기능 장애, 람베르트-이튼 증후군에 특이적인 운동 후 촉진 현상이 있습니다. 근병증도 진단 과정에서 중요한 고려 사항입니다. 감각 증상의 부재는 다발성 신경병증 또는 다발성 신경근병증을 배제하는 데 도움이 됩니다.
람베르트-이튼 증후군의 예후
람베르트-이튼 증후군으로 진단받은 환자는 약화, 자율 신경 관여, 잠재적인 치료 관련 부작용으로 인해 종종 삶의 질이 저하됩니다. 그러나 람베르트-이튼 증후군은 일반적으로 증상 및 면역 억제 요법에 긍정적으로 반응합니다. 진단 후 약 60%의 환자가 일상 활동에서 독립성을 유지하며, 치료 후 1년 내에 이 비율은 85%로 증가합니다. 람베르트-이튼 증후군 환자의 기대 수명은 이 질환이 부종양성인지 비부종양성(NT-람베르트-이튼 증후군)인지에 따라 다릅니다. NT-람베르트-이튼 증후군 환자의 생존율은 일반 인구와 유사합니다. 반면, 부종양성 람베르트-이튼 증후군 환자의 예후는 기저 암에 따라 다릅니다. 가장 흔히 관련된 악성 종양은 SCLC입니다. 흥미롭게도, 람베르트-이튼 증후군-SCLC를 가진 개인은 비-람베르트-이튼 증후군 SCLC를 가진 사람들보다 더 유리한 생존율을 보이며, 전체 중간 생존 기간은 17개월로 7개월(P < .0001)보다 깁니다.
람베르트-이튼 증후군의 합병증
람베르트-이튼 증후군과 관련된 합병증은 질환 자체에서 기인한 것과 치료로 인한 것으로 분류할 수 있습니다. 람베르트-이튼 증후군에서 기인한 문제로는 낙상, 골절, 흡인성 폐렴과 같은 약화 관련 합병증이 포함됩니다. 자율신경계의 관여는 구강 건조, 변비, 삼킴 곤란, 발기 부전과 같은 합병증을 초래하여 체중 감소와 쇠약을 유발합니다. 반면, 치료 관련 합병증으로는 약물의 부작용이 포함됩니다. 3,4-DAP와 관련된 따끔거림과 무감각 같은 증상이 발생할 수 있습니다. 또한, 면역억제제 사용으로 인해 세포감소증과 감염과 같은 합병증이 발생할 수 있습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
람베르트-이튼 증후군의 다양한 임상적 표현 때문에, 환자의 진단과 관리를 위해 다학제적 의료 팀 간의 협력이 중요합니다. 이 질환이 종양과 자주 연관되기 때문에, 팀에는 종양학자, 외과의, 혈액학자, 안과의, 신경과의, 일차 진료 제공자, 간호사 등이 포함되어야 합니다. 람베르트-이튼 증후군의 초기 치료의 주요 목표는 종양과 관련이 있든 없든 증상 관리 위해 ACh 수치를 높이는 것입니다. 난치성 약화의 경우, 권장되는 1차 면역억제 접근법은 IVIG입니다. 다른 제안된 대안으로는 프레드니손, 리툭시맙, 아자티오프린 또는 혈장 교환이 있습니다. 이 증후군을 가진 개인의 예후는 주된 종양에 달려 있습니다. 질환이 진행된 경우, 예후는 암울한 경향이 있습니다. 그러나 주된 종양이 통제되면 증상 개선이 점진적으로 발생합니다. 그러나 주된 종양이 통제되면 증상 개선이 점진적으로 발생하는 것이 일반적입니다. 그럼에도 불구하고, 완전한 회복은 종종 불가능하다는 점을 주목할 필요가 있습니다.