단백질S결핍이란?

단백질 S 결핍증은 혈장 세린 프로테아제인 단백질 S의 활성이 감소하는 드문 질환으로, 이 단백질은 응고, 염증 및 세포 자멸사에 복잡한 역할을 합니다. 단백질 S는 1979년 워싱턴주 시애틀에서 발견된 항응고 단백질로, 그 도시의 이름을 따서 명명되었습니다. 단백질 S는 활성화된 단백질 C(APC)가 활성화된 인자 5(F5a)와 활성화된 인자 8(F8a)에 작용하는 것을 촉진합니다. 단백질 S 결핍증은 응고를 조절할 수 없는 특징을 보이며, 이는 과도한 혈전 형성(혈전증)과 정맥 혈전 색전증(VTE)을 초래합니다. 단백질 S 결핍증은 유전적이거나 후천적일 수 있습니다. 후천적 결핍은 보통 간 질환, 신증후군 또는 비타민 K 결핍으로 인해 발생합니다. 유전적 단백질 S 결핍증은 상염색체 우성 형질입니다. 단백질 S의 이형접합체와 동형접합체 모두에서 혈전증이 관찰됩니다. 단백질 S 결핍증은 보통 VTE로 나타나며, 단백질 S 결핍증과 동맥 혈전증 사이의 연관성은 우연적이거나 약한 것으로 보입니다. 단백질 C 결핍증, 항트롬빈 3 결핍증 또는 인자 V 라이덴과 같은 다른 형태의 유전성 혈전증에서 동맥 혈전증에 대한 증거는 거의 없습니다.

단백질S결핍의 원인

단백질 S 결핍증은 선천적이거나 후천적일 수 있습니다. PROS1 유전자의 돌연변이는 선천적 단백질 S 결핍증을 유발합니다. 대부분의 PROS 돌연변이는 전환 돌연변이와 같은 점 돌연변이로, 조기 종결 코돈을 생성하여 단백질 S 분자가 잘리게 됩니다. 200개 이상의 PROS 돌연변이가 보고되었으며, 이는 세 가지 다른 형태의 단백질 S 결핍증을 초래할 수 있습니다: 유형 1: 총 단백질 S(TPS)와 자유 단백질 S(FPS)의 낮은 수준을 나타내는 정량적 결함으로, 단백질 S 활성이 감소합니다. 유형 2(유형 2b로도 알려짐): TPS 및 FPS 항원의 정상 수준과 함께 단백질 S 활성이 감소합니다. 유형 3(유형 2a로도 알려짐): TPS의 정상 수준을 나타내는 정량적 결함으로, FPS와 단백질 S 활성이 감소합니다. 단백질 S 결핍증은 상염색체 우성 병리입니다. 이형접합체의 단일 사본에서 돌연변이는 경미한 단백질 S 결핍증을 유발하며, 동형접합체의 돌연변이는 심각한 단백질 S 결핍증을 나타냅니다. 단백질 S 수준의 후천적 변동 원인에는 다음이 포함될 수 있습니다: 비타민 K 길항제 치료 만성 감염 심각한 간 질환 전신성 홍반성 루푸스 골수 증식성 질환 신증후군 파종성 혈관 내 응고(DIC) 경구 피임약 사용 및 임신 중인 환자에서도 VTE 위험이 증가합니다.

단백질S결핍의 발생 빈도

선천적 단백질 S 결핍증은 가변적인 침투성을 가진 상염색체 우성입니다. 단백질 S 결핍증 이형접합체 환자의 50%가 VTE를 발병하며, 나머지 50%는 무증상으로 VTE를 발병하지 않습니다. 정맥 혈전증의 연간 발생률은 1.90%이며, 발병의 중간 연령은 29세입니다. 단백질 S 결핍증은 동형접합 상태로 발생할 수 있으며, 이러한 개인은 괴사성 자반증을 발병합니다. 괴사성 자반증은 신생아기 동안 나타나며, 소혈관 혈전증과 피부 및 피하 괴사를 특징으로 합니다. 경미한 선천적 단백질 S 결핍증의 발생률은 500명 중 1명으로 추정됩니다. 심각한 단백질 S 결핍증은 드물며, 일반 인구에서의 유병률은 이 상태를 진단하기 어려워 알려져 있지 않습니다. 단백질 S 결핍증은 VTE가 없는 건강한 사람에게는 드물게 발생합니다. 건강한 혈액 기증자를 대상으로 한 연구에서, 가족성 단백질 S 결핍증의 유병률은 0.03%에서 0.13%로 나타났습니다. 재발성 혈전증의 병력이나 혈전증의 가족력이 있는 환자 그룹을 선택하여 평가할 때, 단백질 S 결핍증의 빈도는 3%에서 5%로 증가합니다. 단백질 S 수준과 VTE 위험 간의 연관성에 대한 임상적 중요성을 보고하는 연구들은 진단에 필요한 단백질 S 수준의 기준치를 낮추는 것을 제안합니다. 이는 질병의 유병률을 변화시킬 것입니다. 미국과 유럽 연구 데이터는 단백질 S 결핍증의 유병률에 차이가 없음을 보여줍니다. 그러나 일본 인구에서 단백질 S 결핍증의 유병률이 더 높으며, VTE 환자에서 12.7%, 일반 인구에서 약 0.48-0.63%입니다. 단백질 S 결핍증은 건강한 인구에서 드뭅니다. 3788명을 대상으로 한 연구에서, 가족성 단백질 S 결핍증의 유병률은 0.03%에서 0.13%로 나타났습니다. 혈전증의 가족력이나 재발성 혈전증이 있는 환자에서는 단백질 S 결핍증의 빈도가 3-5%로 증가합니다. 인종 단백질 S 결핍증은 백인보다 일본 인구에서 5-10배 더 흔합니다. 일본 일반 인구에서 단백질 S 결핍증의 유병률은 0.48%-0.63%이며, 혈전증 환자에서는 12.7%입니다. 성별 남성은 단백질 S 항원의 수준이 더 높습니다. 연령 혈전증의 발병 연령은 이형접합체와 동형접합체 상태에 따라 다릅니다. 이형접합체 단백질 S 결핍증은 40-45세 이하의 사람들에게 혈전증을 유발합니다. 드문 동형접합체 환자는 유아기 초기에 발병합니다.

단백질S결핍의 발생과 진행 과정

단백질 S는 비타민 K 의존성 프로테아제로, 혈장에서 낮은 농도로 순환하며 응고 조절에 중요한 역할을 합니다. 정상적인 상황에서는 항응고 단백질이 혈액을 액체 상태로 유지하여 혈전이 생기지 않도록 합니다. 순환 중인 단백질 S의 약 40%는 자유 상태이고, 약 60%는 보체 조절 인자인 C4b 결합 단백질(C4BP)과 높은 친화력으로 결합된 복합체에 있습니다. 단백질 S의 항응고 활동은 두 가지 방식으로 표현됩니다. 단백질 S는 활성화된 단백질 C(APC)의 보조인자로 작용하여 응고 인자 5a와 8a를 비활성화합니다. 이 과정은 보조 단백질 F5a와 F8a를 비활성화하여 응고를 멈추도록 설계되었습니다. 단백질 S와 APC는 FVa를 비활성화할 수 있습니다. 그러나 인자 8a의 비활성화를 위해서는 APC와 단백질 S가 인자 5를 필요로 합니다. 단백질 S는 또한 조직 인자 경로 억제제(TFPI) 단백질의 보조인자로 작용하여 인자 10a와 조직 인자(TF)/인자 7a를 비활성화합니다. 단백질 S는 여러 구조적 부분을 가진 복잡한 단백질입니다. 단백질 S는 단일 사슬 당단백질이며, 정상적인 기능 상태로 단백질을 후천적으로 변형시키기 위해 비타민 K 작용에 의존합니다. 3차원 구조는 아직 해결되지 않았지만, 이는 PROS1 돌연변이의 복잡한 기능적 특성을 이해하는 데 기여할 것으로 예상됩니다.

병력 및 신체검사

병력 이형접합성 단백질 S 결핍증과 단백질 S 활동의 경미한 감소를 가진 환자의 증상은 심각도에 따라 다를 수 있습니다. 단백질 S 결핍증을 가진 모든 사람의 거의 절반이 55세 이전에 증상이 나타납니다. 정맥 혈전증 사건(VTE), 실질 혈전, 심부 정맥 혈전증(DVT), 폐색전증(PE), DIC 경향은 일반적인 임상 증상이며, 일부 환자는 뇌, 내장 또는 겨드랑이 정맥 혈전증을 경험하기도 합니다. 일부 여성은 단백질 S 결핍증의 유일한 증상으로 태아 손실을 경험할 수 있습니다. 이러한 재발성 VTE 에피소드의 약 절반은 혈전증의 일반적인 위험 요인이 없는 상태에서 발생합니다. 단백질 S 돌연변이 보유자의 혈전증 사건의 위험성 변동은 PROS1 돌연변이의 다른 기능적 결과, 불완전한 유전자 침투, 혈전 위험 요인 노출, 환경적 또는 다른 유전적 영향 때문일 수 있습니다. 가족력에 혈전증이 있는 경우 유전성 혈전성 소인을 시사합니다. 55세 이전의 혈전증 또는 재발성 혈전증은 단백질 S 결핍증과 같은 유전성 혈전성 상태를 나타냅니다. 선천성 동형접합성 돌연변이로 인한 중증 단백질 S 결핍증은 출생 직후 신생아에게 나타나며, 특징적인 자색 반점(PF) 증상을 보입니다. 영향을 받은 개인은 조기 진단과 치료 없이는 어린 시절을 거의 생존하지 못합니다. 신체검사 신체검사 결과는 일반적으로 비특이적이며 종종 오도되어 DVT 진단으로 이어집니다. 장간막 정맥, 뇌 정맥동 등 드문 혈전 부위는 드뭅니다. 심부 정맥 혈전증 정맥 혈전증은 거의 90%의 사례에서 가장 흔한 증상입니다. DVT의 고전적인 증상은 종아리 통증, 부종, 발등 굴곡 시 통증(Homan 징후)입니다. 이 세 가지 증상은 DVT 사례의 3분의 1 미만에서 나타납니다. 가장 흔한 증상은 경미하거나 중등도의 통증을 동반한 일측 다리 또는 종아리 부종입니다. 표재성 혈전염은 DVT가 있거나 없는 경우에도 일부 사례에서 볼 수 있습니다. 폐색전증 폐색전증 환자는 호흡 곤란, 흉통, 실신, 심계항진을 호소합니다. 빈호흡이 가장 흔한 징후입니다. 대규모 폐색전증은 실신 또는 청색증으로 나타날 수 있습니다. 대규모 폐색전증은 또한 급성 우심부전으로 나타납니다. 환자는 목 정맥이 팽창하고, 좌측 흉골 옆으로 돌출되며, 두 번째 심음의 폐성분이 강조됩니다.

단백질S결핍의 진단

단백질 S 결핍증에 대한 진단 검사는 단백질 S 활동 수준을 결정하기 위해 응고 검사 및 효소 결합 면역 흡착 분석(ELISA)과 같은 기능적 분석을 사용하여 수행됩니다. 단백질 S 항원 단백질 S 항원은 총 항원 또는 자유 단백질 S 항원으로 검출할 수 있습니다. 자유 형태의 단백질 S는 기능적으로 활성입니다. 자유 및 총 단백질 S는 모두 ELISA로 측정할 수 있습니다. 기능적 단백질 S 기능적 단백질 S 분석은 간접적이며, 활성화된 단백질 C(APC)를 형성하고 분석에서 그 기능을 통해 혈액 응고를 연장하는 것을 기반으로 합니다. 많은 조건이 항원 및 기능적 분석 모두에서 단백질 S의 혈중 농도를 감소시킵니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: 비타민 K 결핍 간 질환 와파린과의 길항 작용으로 단백질 S 수준 감소 급성 혈전증 임신 혈장 단백질 S 수준은 나이, 성별, 호르몬 상태 또는 지질 대사와 같은 유전적 또는 후천적 영향에 따라 변동합니다. 여성의 총 단백질 S 수준은 남성보다 낮지만, 총 단백질 S 수준은 나이가 들면서 증가하며, 이는 호르몬 수준의 변화로 인해 여성에서 더 두드러집니다. 자유 단백질 S 수준은 나이에 영향을 받지 않습니다. 가장 중요한 것은, 기능적 단백질 S가 낮게 나타나는 것은 단백질 C 기능을 방해하는 질환인 인자 V 라이덴 환자에서 볼 수 있습니다. 시험 혈장을 희석한 후 인자 V 라이덴에서 단백질 S 결핍을 정확하게 결정하기 위한 새로운 상업적 방법이 있습니다. 단백질 S 결핍증은 국제 혈전 및 지혈 학회(ISTH)에 의해 자유 및 총 단백질 S 항원과 기능적 단백질 S 활동을 기반으로 세 가지 표현형으로 분류됩니다. 2형 결핍증은 드물며, 가장 흔한 것은 1형과 3형입니다. 총 단백질 S 검사는 우수한 성능을 보이지만 2형 및 3형 단백질 S 결핍증을 감지할 수 없습니다. 자유 단백질 S 분석은 유용한 대안이 될 수 있지만, 재현성이 부족합니다. APC 보조인자 활동 측정은 단백질 S 결핍증의 대리 지표로 사용할 수 있지만, 이러한 분석은 높은 위양성 비율을 가지고 있습니다. PROS1 유전자 돌연변이 분석은 단백질 S 결핍증 진단에 중요할 수 있으며, ISTH는 문서화된 돌연변이의 등록부를 유지합니다. 지혈 분석(ISTH에 따라): PROS1 돌연변이의 진단은 DNA 시퀀싱 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 후 겔 전기영동을 통한 증폭 및 분석을 사용하여 수행됩니다.

단백질S결핍의 치료 및 관리

치료 / 관리 단백질S결핍(Protein S deficiency)은 급성 정맥 혈전색전증(VTE) 발생 시 관리됩니다. 혈전 사건이 없는 무증상 보인자에게는 예방 조치가 사용될 수 있습니다. 급성 혈전증의 관리는 모든 급성 VTE 에피소드와 동일하며, 질병의 중증도와 혈역학적 안정성에 따라 다릅니다. VTE 관리는 헤파린(저분자량 헤파린 또는 비분획형), 비타민 K 길항제(VKA), 또는 직접 경구 항응고제(DOAC)와 같은 항응고 요법의 투여를 통해 이루어집니다. 초기 헤파린 치료는 정맥 내 비분획형 헤파린 또는 피하 저분자량 헤파린(LMWH)으로 할 수 있습니다. 헤파린은 최소 5일 동안 투여한 후 비타민 K 길항제(VKA) 또는 직접 경구 항응고제(DOAC)로 이어져야 합니다. DOAC과 VKA 중 선택은 환자의 선호도와 편의성에 따라 다릅니다. 과거에는 VKA가 VTE의 선택 약물이었으나, DOAC의 등장으로 변화되었습니다. DOAC는 이제 그 효능과 안전성 프로파일로 인해 VTE에 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 유전성 혈전증 환자 코호트 연구에서 DOAC는 헤파린/VKA와 동일한 효능을 보였으나, 비중대한 출혈의 위험이 증가했으며, VKA는 약간의 중대한 출혈 위험이 있었습니다. 선천성 단백질S결핍을 가진 환자는 일반적으로 최소한 연속 2일 동안 응고 활동이 안정될 때까지 장기간 항응고 요법을 받습니다. 혈전 사건 후 3~6개월 동안 와파린을 사용한 예방적 항응고 요법이 지속되며, 공존하는 응고 상태가 있는 환자에게는 더 긴 기간 동안 사용해야 합니다. 첫 번째 혈전 사건이 생명을 위협하거나 여러 부위 또는 비정상적인 부위(예: 뇌정맥, 장간막 정맥)에서 발생하는 경우 평생 요법이 권장됩니다. 혈전 사건이 강한 사건(외상, 수술)에 의해 촉발되고 혈전증이 생명을 위협하지 않거나 여러 부위 또는 비정상적인 부위를 포함하지 않는 경우 평생 항응고 요법은 권장되지 않습니다. 항공 여행, 수술, 임신, 장기간의 고정과 같은 혈전 위험 요인에 노출된 단백질S결핍 환자에게도 예방적 치료를 시행해야 합니다. 임신 중에는 첫 번째 삼분기 또는 36주 이후에 태아 및 모체 출혈 위험을 줄이기 위해 와파린 대신 저분자량 헤파린으로 치료해야 합니다.

단백질S결핍의 감별 진단

다른 위험 요인이 없는 혈전증 환자는 단백질S결핍을 앓을 수 있습니다. 혈전증의 대체 원인으로는 다른 선천성 응고 이상 또는 다른 VTE 위험 요인과 결합된 단백질S결핍이 포함됩니다. 단백질S결핍은 임신, 비타민 K 결핍, 경구 피임약, 심각한 간 기능 장애, 만성 감염 등으로 인해 선천적이 아닌 후천적 상태일 수도 있습니다. 단백질S결핍 환자에서 고려해야 할 감별 진단에는 다음이 포함됩니다: 항인지질 증후군 항트롬빈 결핍 Factor 5 Leiden 돌연변이 단백질 C 결핍 악성 종양 프로트롬빈 유전자 돌연변이 발작성 야간 혈색소뇨증

단백질S결핍의 예후

경미한 단백질S결핍을 가진 환자는 DVT를 포함한 VTE의 재발 에피소드에 취약합니다. VTE는 상당한 이환율과 사망률을 유발합니다. 그러나 단백질S결핍과 관련된 혈전증이 VTE의 예후를 악화시킨다는 증거는 거의 없습니다. 혈전증을 가진 개인에서 재발성 혈전 사건의 발생은 이환율을 증가시킬 수 있습니다. 또한, 와파린을 사용한 장기간의 항응고 치료는 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. 심각한 단백질S결핍을 가진 신생아는 예후가 좋지 않습니다. 빈번한 혈장 주입으로 인한 합병증, 예를 들어 체액 과부하가 높은 유아 사망률에 기여합니다. 심각한 선천성 단백질S결핍 환자의 장기적인 결과에 대한 데이터는 제한적입니다.

단백질S결핍의 합병증

단백질 S 결핍의 합병증은 단백질 S 결핍 자체로 인한 합병증과 항응고 요법으로 인한 합병증으로 두 그룹으로 분류됩니다. 단백질S결핍의 합병증 혈전 후 정맥염 재발성 폐색전증은 폐심장을 유발할 수 있습니다 조기 태아 손실 전격성 자반증 항응고 요법의 합병증 청소년과 성인에서 장기 항응고 요법은 심각한 출혈 합병증의 누적 가능성을 증가시킵니다. 피부 괴사는 와파린 치료와 관련된 합병증이며 단기 헤파린 투여로 관리할 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

단백질 S 결핍은 드물게 발생하는 병리로, 후천적이거나 선천적일 수 있습니다. 단백질 S 결핍의 가장 중요한 이환율은 환자가 다리, 뇌, 장, 폐에 혈전을 형성할 가능성을 높인다는 것입니다. 또한, 이 상태는 조산 및 임신 중 다른 합병증을 초래할 수 있습니다. 다양한 증상으로 인해 이 질환은 임상의, 전문가, 간호사, 약사 등으로 구성된 다학제 팀에 의해 관리되는 것이 가장 좋습니다. 이 환자들은 처음에는 혈액학자에 의해 관리되며, 이후 주치의나 간호사 실무자가 후속 관리를 합니다. 이 환자들의 치료에 참여하는 모든 의료 종사자는 응고 이상이 있는 어린이를 치료하고 관리하는 데 대한 지침을 제공하는 미국 혈액학회와 같은 조직에서 개발한 출판된 지침과 권장 사항을 참조해야 합니다. 많은 환자가 처음으로 혈전 사건을 경험하기 때문에, 진단을 위해 질환에 대한 의심을 가지는 것이 중요합니다. 진단이 되면, 약사는 환자에게 항응고제 준수에 대해 교육해야 합니다. 그렇지 않으면 치명적인 혈전 합병증의 위험이 있습니다. 심부정맥 혈전증이 혈전 후 정맥염으로 이어질 수 있기 때문에, 간호사와 약사는 환자에게 압박 스타킹 착용의 중요성에 대해 교육을 조율해야 합니다. 또한, 다학제 팀은 와파린으로 관리되는 환자의 프로트롬빈 시간과 INR 수치를 정기적으로 모니터링해야 합니다. 치료 수준에서 벗어나는 경우, 용량과 빈도를 변경할 책임이 있는 혈액학자에게 이를 전달해야 합니다. 경구 항응고제를 복용하는 환자가 선택적 수술이 필요한 경우, 내과 의사는 헤파린으로 교량 요법이 필요할 수 있으므로 의견을 제시해야 합니다. 임신을 원하는 가임기 여성은 먼저 혈액학자와 상담하고 임신을 결정한 경우 혈액학 간호사 실무자의 밀접한 관리를 받아야 합니다. 다학제 팀 접근 방식만으로 단백질 S 결핍의 이환율을 줄이고 결과를 개선할 수 있습니다. [레벨 5]