혼합결합조직병이란?

혼합 결합 조직 질환(MCTD)은 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 전신성 경화증(SSc), 다발성 근염(PM), 피부근염(DM), 류마티스 관절염(RA) 등 최소 두 가지 결합 조직 질환(CTD)의 특징이 겹치는 드문 전신 자가면역 질환으로, 독특한 항체인 항-U1-리보핵단백질(RNP)이 존재합니다. 이 항체는 이전에 추출 가능한 핵 항원(ENA)에 대한 항체로 알려져 있었습니다. 대부분의 저자는 MCTD를 독립적인 질환으로 설명하지만, 일부는 이것이 명확한 결합 조직 질환의 초기 단계일 수 있다고 믿습니다. 예를 들어, SLE, SSc 또는 중복 증후군 등이 있습니다. MCTD는 고유한 임상 특징이 없으며, 임상 증상에서 개인 간의 변이가 큽니다. Alarcon-Segovia는 자주 사용되는 진단 기준 중 하나로, 높은 역가의 항-U1-RNP 양성(1:1600 이상)과 다음 임상 증상 중 세 가지 이상을 포함합니다: 레이노 현상, 손 부종, 활막염, 조직학적으로 입증된 근염, 그리고 말단 경화증. 2019년 일본의 합의 패널에 의해 제안된 MCTD의 수정된 진단 기준은 질환의 특징을 다음 네 가지 범주로 나눕니다. 이들은 다음을 포함합니다: 레이노 현상 항-U1-RNP 항체와 같은 면역학적 발현 폐동맥 고혈압, 무균성 뇌수막염, 삼차 신경병증과 같은 장기 침범 SLE 유사, 전신성 경화증, 다발성 근염, 피부근염의 중복 발현이 나타날 수 있습니다.

혼합결합조직병의 원인

혼합 결합 조직 질환의 병인은 명확하지 않습니다. 현재까지 명확한 위험 인자는 확인되지 않았습니다. 유전적 소인이 있는 사람들에게 환경적 요인으로 인한 면역 활성화가 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 특정 바이러스와 화학 물질이 이 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

혼합결합조직병의 발생 빈도

혼합 결합 조직 질환은 드문 질환이며, 정확한 발병률은 알려져 있지 않습니다. 미네소타주 올름스테드 카운티에서 수행된 인구 기반 연구에 따르면, MCTD의 발병률은 연간 성인 10만 명당 1.9명이었습니다. 진단 당시 평균 연령은 48세였으며, 영향을 받은 인구의 84%가 여성입니다. 노르웨이 인구를 대상으로 한 연구에서는 MCTD의 발병률이 연간 백만 명당 2.1명이었으며, 여성 대 남성 비율은 3.3 대 1이었고, 진단 당시 평균 연령은 37.9세였습니다. 이 질환은 모든 인종에 영향을 미치며, 임상 증상은 모든 민족 그룹에서 유사합니다.

혼합결합조직병의 발생과 진행 과정

혼합 결합 조직 질환의 특징인 항-U1-RNP 항체는 MCTD의 병인에 중요한 역할을 한다고 가정됩니다. U1-RNP 복합체는 전 mRNA를 성숙한 RNA로 변환하는 핵내 단백질입니다. 이 복합체는 A, C, 70kDa의 세 가지 특정 단백질로 구성되며, 항-U1 RNP 항체가 이들에 결합합니다. 70kDa 항원은 MCTD에서 항-RNP 항체의 주요 표적입니다. MCTD와 HLA-DR4 및 DR2 표현형의 유전적 연관성은 항-U1-RNP 생성에 T 세포 수용체와 HLA 분자가 관여함을 나타냅니다. HLA-B* 및 DRB1*의 서열 기반 타이핑은 MCTD의 위험 대립유전자가 HLA-B*08 및 DRB1*04:01인 반면, 보호 대립유전자는 DRB1*04:04, DRB1*13:01, DRB1*13:02임을 보여주었습니다. 세포자멸사 수정과 분자 모방은 이러한 세포 내 분자가 자가항원으로 변하는 두 가지 메커니즘으로 여겨집니다. 세포자멸사 동안, 단백질은 다양한 효소 시스템의 상향 조절로 인해 번역 후 수정이 일어납니다. 이러한 수정된 단백질은 세포자멸사 세포의 표면 블레브에 농축되어 면역 시스템에 노출됩니다. U1 70kDa 항원의 세포자멸사 수정은 혼합 결합 조직 질환의 특징으로 여겨집니다. 항원은 항원 제시 세포에 의해 T 세포에 제시되며, T 세포는 사이토카인을 방출하여 B 세포를 자극하여 항체를 생성합니다. 말초 혈액에 순환하는 항 U1-RNP 항체, 항 U1 70kDa 항체, 항 U1 70kDa 반응성 T 림프구는 MCTD의 특징입니다. 환경적 요인, 예를 들어 감염, 약물, 독소, 자외선, 비닐 클로라이드 및 실리카를 포함한 화학 물질은 MCTD의 발병과 관련이 있습니다. 이러한 비자기 단백질의 아미노산 서열은 숙주 에피톱을 모방하여 자가항체 반응을 유도할 수 있으며, 이를 분자 모방이라고 합니다. 예를 들어, MCTD 환자의 혈청에서 거의 91%의 DNA가 인간 면역결핍 바이러스 1형의 보존된 pol 서열을 가지고 있었습니다. MCTD 환자의 75%는 HIV GAG 단백질 p35 및 p24에 대한 항체를 가지고 있었습니다.

병력 및 신체검사

혼합 결합 조직 질환의 초기 증상은 일반적으로 비특이적이며 관절통, 권태감, 근육통 및 미열을 포함합니다. MCTD는 거의 모든 장기 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다. 피부: 가장 흔한 피부 변화는 레이노 현상이며, 이는 MCTD의 가장 흔한 초기 증상입니다. 손 부종, 말단 경화증, 피부 석회화, 모세혈관 확장증, 결절성 홍반, 탈모 및 손가락 혈관염이 다른 증상으로 나타날 수 있습니다. 원반형 플라크와 SLE와 유사한 나비 모양 발진도 발생할 수 있습니다. 손톱 주름 변화는 모세혈관 현미경 검사로 볼 수 있습니다. 복부, 다리 및 가슴을 포함한 지방층염이 보고된 사례도 있습니다. 관절: 관절 침범은 일반적으로 SLE보다 더 심각합니다. RA와 유사한 변형을 동반한 관절염도 발생할 수 있습니다. 건선성 관절염과 유사한 관절염 변형은 드물게 나타납니다. 근육: 임상적 및 조직학적으로 다발성 근염과 유사한 염증성 근병증은 종종 근육통으로 나타나며 MCTD의 일반적인 증상입니다. 드물게 근염이 초기 증상으로 나타날 수 있습니다. 폐: 폐 침범은 환자의 거의 73%에서 발생하며, 호흡 곤란이 가장 흔한 증상입니다. 환자는 치명적인 결과가 발생할 때까지 무증상일 수도 있습니다. 다른 증상으로는 기침, 흉막성 흉통, 쌕쌕거림 및 객혈이 있습니다. 폐 증상에는 흉막 삼출, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐질환(ILD), 폐 혈관염, 혈전색전증, 폐포 출혈, 감염 및 폐쇄성 기도 질환이 포함될 수 있습니다. 심장: 심낭염은 환자의 최대 40%에서 발생하는 가장 흔한 심장 질환 변형입니다. 심낭 삼출, 승모판 탈출, 심근염, 가속 동맥경화증 및 전도 이상도 발생할 수 있습니다. 신장: MCTD 환자의 15~25%에서 신장 침범이 발생합니다. 대부분의 환자는 일반적으로 무증상입니다. 막성 신병증이 가장 흔한 소견입니다. 신병증은 때때로 상당한 이환율, 고혈압 위험 및 만성 신장 질환과 관련이 있으며 종종 투석이 필요합니다. 중추 신경계(CNS): CNS 침범이 없는 것이 MCTD의 특징이지만, 약 25%의 환자에서 경미한 침범이 보고되었습니다. 삼차 신경통이 가장 흔한 CNS 증상입니다. 정신병, 경련, 말초 신경병증, 두통, 경부 강직, 무균성 뇌막염 및 감각신경성 청력 손실도 발생할 수 있습니다. 소화기계: 식도 운동 저하, 확장 및 GERD가 빈번한 특징입니다. 덜 흔한 증상으로는 췌장염, 거대결장, 십이지장 출혈, 문맥 고혈압 및 자가면역성 간염이 있습니다. 드물게 단백질 소실성 장병증으로 나타날 수 있습니다. 이들은 종종 저단백혈증으로 인해 전신 부종을 겪습니다. 혈액학적 침범: 빈혈 및 백혈구 감소증이 흔하며, 혈소판 감소증이 보고된 사례도 있습니다.

혼합결합조직병의 진단

실험실 검사 전체 혈구 수치는 환자의 거의 75%에서 빈혈 및 백혈구 감소증을 나타냅니다. 고감마글로불린혈증도 MCTD 환자의 75%에서 나타납니다. 적혈구 침강 속도는 거의 모든 환자에서 상승합니다. 면역학적 표지자는 고역가 점상 패턴 항핵 항체(일반적으로 1280 이상), 고역가 항-U1-RNP 및 항-U1 70kd 항체를 포함합니다. 데이터에 따르면 MCTD 환자의 65%가 류마티스 인자가 양성이며, 50%의 환자가 항-CCP 양성입니다. 근육 효소는 근염 특징이 있는 대부분의 환자에서 정상 이상입니다. 거짓 양성 VDRL 및 보체 수치 감소는 일부 환자에서 나타나는 특징입니다. 항인지질 항체는 폐동맥 고혈압과 관련이 있습니다. 소변 검사에서는 단백뇨가 나타날 수 있습니다. 항이중가닥 DNA, 항중심체, 항-Scl-70 및 항-PM-1 항체는 일반적으로 존재하지 않습니다. 영상 검사 흉부 X선: 흉부 X선은 폐 침윤, 흉막 삼출 및 심비대를 평가하는 데 도움이 됩니다. 폐동맥 고혈압이 있는 환자에서 폐동맥 확장이 나타날 수 있습니다. 관절 X선: 영향을 받은 관절의 X선은 작은 비대칭 관절 주위 침식을 나타낼 수 있습니다. 연조직 부종, 변형 및 건선성 관절염과 유사한 파괴성 관절염이 나타날 수 있습니다. 드물게 관절 주위 골감소증 및 무균성 괴사가 발견될 수 있습니다. 심초음파: 심초음파는 심낭 삼출, 승모판 탈출, 좌심실 비대 및 폐동맥 고혈압에 따른 변화를 보여줍니다. 심전도: 비정상적인 심전도 소견에는 반각 차단, 각차단, 방실 차단, 심낭염 및 심낭 삼출에 따른 변화가 포함됩니다. 폐 기능 검사: 일산화탄소 확산 능력, 강제 폐활량, 강제 호기량 및 6분 걷기 테스트의 감소가 ILD에서 발생합니다. 컴퓨터 단층촬영: 고해상도 컴퓨터 단층촬영은 ILD 진단에 매우 민감합니다. 일반적인 소견으로는 간유리 혼탁, 선형 혼탁, 흉막하 미세결절, 중격 비후, 견인성 기관지 확장이 있으며, 일반적으로 말초 및 하엽 우세입니다. 벌집 모양, 공기 공간 응집, 폐기종 및 중심소엽 결절은 덜 흔한 소견입니다. 혈관조영술: 레이노 현상이 있는 환자에서 중간 크기의 동맥 폐색이 발생할 수 있습니다. 우심도자법: MCTD에서 폐동맥 고혈압의 확진은 휴식 시 평균 폐동맥 압력이 20 mmHg를 초과하는 우심도자법을 통해 이루어집니다.

혼합결합조직병의 치료 및 관리

치료 / 관리 혼합 결합 조직 질환의 치료를 안내하는 무작위 대조 시험은 아직 이루어지지 않았습니다. 치료의 목표는 증상을 조절하는 것이며 임상 증상과 장기 침범에 따라 결정됩니다. 레이노 현상: 증상 관리는 카페인, 흡연, 추운 온도, 부상을 피하는 것을 포함합니다. 말초 저항을 감소시키는 경구 칼슘 채널 차단제(CCB), 예를 들어 니페디핀을 선택할 수 있습니다. 정맥 내 프로스타글란딘과 국소 니트로글리세린도 효과적입니다. 리툭시맙에 반응하는 레이노 현상의 사례 보고가 있습니다. 관절염과 관절통은 보통 NSAIDs와 하이드록시클로로퀸에 반응합니다. 난치성 활막염의 경우 코르티코스테로이드와 메토트렉세이트를 사용할 수 있습니다. 흉막염, 심막염, 근염, 심근염, 무균성 뇌수막염은 보통 스테로이드에 반응합니다. 스테로이드 절약제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸은 일반적으로 2차 약제로 사용됩니다. 스테로이드 저항성 근염은 정맥 내 면역글로불린에 반응할 수 있습니다. 폐 고혈압은 보통 스테로이드에 덜 반응합니다. 우심도자법 중 혈관 확장제 도전에 반응하는 환자는 CCB로 치료를 받습니다. 와파린을 사용한 항응고의 효능은 알려져 있지 않습니다. 프로스타글란딘(에포프로스테놀), 엔도텔린 수용체 길항제(암브리센탄), 포스포디에스테라제 5 억제제(실데나필), 코르티코스테로이드와 사이클로포스파미드를 사용한 면역억제는 모두 치료 고려 사항입니다. 식도 질환도 스테로이드에 반응합니다. 위식도 역류 질환(GERD) 치료는 양성자 펌프 억제제(PPI), 생활 습관 및 식이 조절, 예를 들어 침대 머리 높이기와 식이 유발 요인 피하기입니다. 하루 두 번 PPI 치료에 실패한 경우 프로키네틱스와 위저부 성형술이 가능한 옵션입니다. 식도 운동 장애는 프로키네틱스를 필요로 합니다. 흡수 장애가 있는 환자는 유당이 없는 식단을 유지해야 하며, 중쇄 트리글리세리드를 장쇄 지방산 대신 사용해야 합니다. 자가면역 용혈성 빈혈과 혈소판 감소증은 초기 치료로 스테로이드를 받습니다. 저항성 사례에서는 리툭시맙을 고려할 수 있습니다.

혼합결합조직병의 감별 진단

비특이적 증상과 다양한 장기 침범으로 인해 혼합결합조직병(Mixed connective tissue disease)은 특히 결합 조직 질환(CTD)과 유사한 여러 다른 상태를 모방합니다. 몇 가지 감별 진단은 다음과 같습니다. 전신 홍반성 루푸스 류마티스 관절염 다발성 근염 피부근염 경피증 세균 감염 특발성 폐동맥 고혈압 원발성 레이노병

혼합결합조직병의 예후

혼합 결합 조직 질환은 이전에는 경미하고 치료 가능한 상태로 간주되었으나 종종 생명을 위협할 수 있습니다. MCTD 환자의 거의 3분의 1이 완전한 회복을 경험하는 반면, 다른 3분의 1은 생명을 위협하는 합병증을 겪을 수 있습니다. 예후는 어떤 장기가 영향을 받았는지, 염증의 정도, 질병의 진행 속도에 따라 다릅니다. 사망률은 8%에서 36% 사이입니다. 헝가리 인구를 대상으로 한 연구에서 진단 후 5년 및 10년 생존율은 각각 98%와 96%였습니다. 폐 고혈압이 가장 흔한 사망 원인입니다. 간질성 폐 질환, 감염, 심혈관 질환, 악성 종양이 다른 원인입니다. IgG 항카디오리핀 항체의 존재는 심각한 질병과 관련이 있을 수 있습니다. 질병 중 에피토프 확산이 발생하여 임상 특징이 변할 수 있습니다. 예를 들어, 피부 경화증의 비율이 낮고 간질성 폐 질환의 비율이 높은 환자가 에피토프 확산을 경험한 환자와 그렇지 않은 환자 간의 추적 관찰에서 나타났습니다. 또한, MCTD 환자는 임상적으로 다른 결합 조직 질환(CTD)으로 진행할 수 있습니다. 예를 들어, 전신 경화증(SSc), 류마티스 관절염(RA), 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스 등이 있습니다. 반면, 다른 CTD 또는 미분화 CTD를 가진 환자는 결국 MCTD로 발전할 수 있습니다.

혼합결합조직병의 합병증

생명을 위협하는 합병증, 예를 들어 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 신장 위기, 악성 고혈압, 폐 고혈압에 의한 호흡 부전 등이 드물게 발생할 수 있습니다. 심혈관 합병증에는 확장성 심근병증, 심장 압전, 허혈성 심근병증을 동반한 관상 동맥 경화증, 부정맥 등이 포함됩니다. 감염은 동맥경화를 가속화하며, 면역억제제의 부작용으로 악성 종양이 발생할 수 있습니다. 횡단성 척수염은 드문 중추 신경계 합병증입니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

혼합 결합 조직 질환은 여러 다른 결합 조직 질환과 유사하며 오진하기 쉽습니다. 진단은 다양한 증상과 시간이 지남에 따라 변화하는 증상 때문에 간호사와 일차 진료 의사에게 도전이 될 수 있습니다. 조기 진단과 목표 치료는 더 나은 결과와 관련이 있습니다. 초기 징후와 증상을 인식하고 류마티스 전문의에게 조기 의뢰하는 것이 중요합니다. 확실한 진단은 종종 임상, 실험실, 방사선 소견의 특성적인 진화를 식별하고 면밀한 추적 관찰이 필요합니다. 다학제 팀 접근법은 삶의 질을 향상시키는 데 중요합니다. 폐 전문의, 심장 전문의 및 기타 전문의 의뢰는 장기 침범에 따라 이루어져야 합니다. 간호사와 의사는 환자가 징후와 증상을 이해하고 언제 의료 도움을 받아야 하는지에 대해 조정된 환자 교육을 제공해야 합니다. 약사는 사용되는 약물과 잠재적인 부작용에 대해 환자를 교육하는 데 도움을 주어야 합니다. 통증은 약물적 접근과 비약물적 접근, 예를 들어 물리 치료, 심리적, 사회적, 정서적 지원으로 다루어져야 합니다. 다학제 팀 접근법은 환자에게 최상의 결과를 가져올 것입니다. [레벨 5]