발작성 야간헤모글로빈뇨란?

발작성 야간 혈색소뇨증(PNH)은 다양한 증상으로 임상적으로 나타나는 드문 질환으로, 가장 흔한 증상은 용혈성 빈혈, 혈색소뇨증, 피로 및 숨가쁨과 같은 신체 증상입니다. PNH와 관련된 다른 소견으로는 혈전증, 신부전, 그리고 질병의 후기 단계에서는 골수 부전까지 포함됩니다. 이 상태는 유전적이며, X 연관 유전자에서 돌연변이가 발생합니다. 발작성 야간 혈색소뇨증이라는 용어는 1925년 Enneking에 의해 도입되었지만, 1880년대로 거슬러 올라가는 사례 보고서를 찾을 수 있습니다. 초기 사례 중 하나는 Strubing이 기록한 것으로, 피로, 복통, 간헐적인 혈색소뇨증을 가진 젊은 성인 남성의 사례를 문서화했습니다. Strubing은 또한 환자의 혈장이 가장 심한 에피소드 후에 붉은색이었음을 관찰하고, 혈관 내 용혈이 원인이라고 추론했습니다. 이후 1937년 Ham은 PNH 환자의 적혈구가 정상 산성화된 소변과 함께 배양될 때 용혈된다는 것을 발견했습니다. 이는 PNH의 첫 번째 진단 검사인 Ham 검사(산성화 혈청 검사)로 이어졌습니다. 보체 활성화가 용혈의 원인으로 의심되었지만, 이 이론은 1954년까지 공식적으로 입증되지 않았습니다. 이후 몇 년 동안 PNH 적혈구에 영향을 미치는 단백질 결핍의 본질이 밝혀졌고, 이는 책임 있는 유전적 돌연변이의 식별로 이어졌습니다. PNH는 드문 질환이지만 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미칩니다. 약 40~50년 전만 해도 이 질환의 10년 생존율은 50%에 불과했습니다. 그러나 지난 15년 동안 eculizumab과 같은 치료의 발전으로 생존율이 75% 이상으로 향상되었습니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 원인

발작성 야간 혈색소뇨증은 조혈모세포에서 유전적 돌연변이가 발생하여 발생합니다. 이 X 연관 유전자 인지질글리칸 클래스 A(PIGA)의 돌연변이는 적혈구 표면에 다른 단백질을 고정시키는 역할을 하는 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 단백질의 결핍을 초래합니다. 보체 활성 조절에 관여하는 단백질, 특히 CD55와 CD59는 PNH에 영향을 받은 세포에 부착되지 못합니다. 그 결과 보체 억제의 손실은 PNH 세포의 만성 보체 매개 용혈을 초래합니다. 이 만성 용혈 상태는 수술, 외상 또는 염증을 유발하는 다른 요인으로 인해 보체 시스템이 활성화되면 악화될 수 있습니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 발생 빈도

PNH는 드물며, 전 세계적으로 백만 명당 최대 15.9명으로 추정됩니다. 일부 저자들은 이 숫자가 아마도 낮을 것이라고 지적합니다. 이는 증상이 제한된 개인이나 PNH 진단을 가리는 동반 질환이 있는 개인에서 질병이 진단되지 않은 채로 남아 있기 때문입니다. 대부분의 환자는 30세에서 40세 사이의 연령대에 속합니다. 어린이도 PNH에 영향을 받을 수 있지만 드뭅니다. 예를 들어, 2012년 국제 PNH 등록부에 등록된 1610명의 환자 분석에 따르면, 모든 등록 환자의 중간 연령은 42세였으며, 질병 지속 기간은 4.6년이었습니다. 등록부의 환자 연령 범위는 3세에서 99세였습니다. 이 상태는 X 연관 염색체 돌연변이로 인해 발생하지만, 여성은 남성보다 약간 높은 비율로 영향을 받습니다. 이는 획득된 결함이 생식 세포가 아닌 체세포 또는 클론 조혈모세포에서 발생하기 때문입니다. 표현형은 단일 체세포 돌연변이로 인해 생성될 수 있습니다. 남성은 X 염색체가 하나뿐이고, 여성은 중복된 X 염색체의 비활성화(라이온화)로 인해 단일 X 염색체만을 발현합니다. 따라서 돌연변이가 발생하면 세포 계통은 클론 우세가 달성될 때까지 이상을 지속시키고 표현형이 발현됩니다. PNH를 유발하는 PIGA 돌연변이는 생식 세포에서도 발생할 수 있지만, 이는 일반적으로 배아 사망을 초래합니다. PIGA 돌연변이의 변형인 저형성 PIGA 돌연변이는 다발성 선천성 이상-저긴장-발작 증후군으로 알려진 증후군을 유발합니다. 이러한 어린이는 지적 장애, 비정상적인 얼굴 특징, 발작 및 조기 사망을 포함한 심각한 선천적 증상을 가지고 있습니다. PIGA 돌연변이의 이 표현형 차이는 적혈구가 아닌 과립구에 영향을 미치며, 용혈이 발생하지 않는다는 점입니다. PNH의 발생은 명백한 민족적 또는 지리적 분포가 없지만, 미국과 유럽에서는 혈전증의 위험이 증가합니다. 예를 들어, 미국(US)과 유럽에서는 PNH 사례의 약 30~40%가 보고되는 반면, 아시아에서는 PNH 사례의 10% 미만이 보고됩니다. 결과적으로, PNH로 인한 혈전색전증의 발생률은 일본에 비해 미국과 유럽에서 더 높습니다. 미국에서 PNH에 영향을 받은 환자는 민족 그룹에 따라 합병증의 차이를 보입니다. PNH를 가진 아프리카계 미국인은 73%의 혈전색전증(TE) 비율을 가지고 있으며, 라틴 아메리카인은 약 50%입니다. 백인과 아시아계 미국인은 TE 합병증 비율이 36%입니다. 또한, 골수 부전은 민족 또는 지리적 위치에 따라 다르게 나타납니다. 아시아, 태평양 섬, 라틴 아메리카 거주자에게 더 흔합니다. 이러한 변동의 이유는 명확하지 않습니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 발생과 진행 과정

발작성 야간헤모글로빈뇨(Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria)에서 환자가 경험하는 대부분의 증상은 혈관 내 용혈로 인해 발생합니다. 실험실 검사에서 빈혈은 흔한 소견이며 피로와 숨가쁨과 같은 비특이적 불만을 초래합니다. 일부 환자는 또한 불충분한 골수 반응을 보일 수 있으며, 재생불량성 빈혈과 같은 상태가 발작성 야간헤모글로빈뇨와 함께 나타날 수 있습니다. 정상적인 상황에서는 용혈로 인해 방출된 자유 헤모글로빈이 하프토글로빈 및 기타 청소 메커니즘에 의해 제거됩니다. 그러나 발작성 야간헤모글로빈뇨에서는 이러한 청소 메커니즘 경로가 과부하되어 혈관 내 시스템에 자유 헤모글로빈이 남게 됩니다. 신체는 이를 보상하기 위해 질소 산화물을 비가역적으로 결합하여 메트헤모글로빈과 질산염을 생성하려 하지만, 이는 질소 산화물 공급을 고갈시키게 됩니다. 질소 산화물은 혈관 확장 및 평활근 이완을 포함한 여러 중요한 기능을 가지고 있습니다. 질소 산화물이 고갈되면 평활근 디스토니아가 발생할 수 있습니다. 발작성 야간헤모글로빈뇨에서는 위장관의 디스토니아가 가장 흔합니다. 이 때문에 발작성 야간헤모글로빈뇨 환자들은 연하곤란, 식도 경련, 복통 등의 불만을 호소하는 경우가 많습니다. 질소 산화물 고갈의 또 다른 결과는 혈관 확장이 불가능해지는 것입니다. 예를 들어, 질소 산화물은 음경 해면체의 혈관 확장에 역할을 합니다. 그 결과, 많은 남성 환자들이 발기부전을 호소합니다. 질소 산화물 고갈은 또한 폐 고혈압을 촉진하여 숨가쁨을 유발할 수 있지만, 이는 흔한 현상은 아닙니다. 심초음파 연구에 따르면 일부 발작성 야간헤모글로빈뇨 환자에서 폐동맥 압력이 상승한 것으로 나타났습니다. 우심실 기능 장애는 N-말단 프로-뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 수치가 상승한 것으로 나타납니다. 급성 및 만성 신장 질환도 발생할 수 있습니다. 발작성 야간헤모글로빈뇨 환자는 비감염 인구보다 만성 신장 질환을 발병할 가능성이 6배 더 높습니다. 용혈 기간 동안 방출된 자유 헤모글로빈은 신장에 독성 효과를 미치며 급성 신장 손상을 유발할 수 있습니다. 만성 용혈의 또 다른 부작용은 신장에 철이 축적되어 흉터, 피질 경색, 근위 세뇨관 기능 장애를 초래하는 것입니다. 이 때문에 헤모글로빈뇨증 환자에서 헤모시데린증이 자주 관찰됩니다. 발작성 야간헤모글로빈뇨 환자의 약 40%가 질병 과정 중 혈전을 경험합니다. 혈전증은 이 질환에서 중요한 이환율의 주요 원인이며 가장 흔한 사망 원인입니다. 정맥 혈전색전증이 동맥 혈전증보다 더 흔합니다. 뇌 및 복강 내 정맥 혈전증이 흔히 관찰됩니다. 간정맥은 발작성 야간헤모글로빈뇨 환자에서 혈전이 가장 흔히 발생하는 부위입니다. 여러 요인이 혈전증에 영향을 미칩니다. PIGA 유전자 돌연변이에 의해 생성된 GPI 앵커 단백질 결함은 적혈구의 용혈을 유발하는 것 외에도 혈소판 활성화 및 응집을 강화합니다. 질소 산화물 고갈 및 보체 활성화도 각각 혈소판 응집 및 염증성 사이토카인 방출을 촉진하여 혈전증을 유발합니다. 마지막으로, 발작성 야간헤모글로빈뇨에서 발견되는 혈전성 경향은 결함 있는 섬유소 용해에 의해 강화됩니다. 플라스미노겐 활성화에 책임이 있는 GPI 앵커 단백질의 결핍 또는 부재가 의심됩니다.

병력 및 신체검사

전통적으로 발작성 야간헤모글로빈뇨는 반복적인 혈관 내 용혈, 정맥 혈전증, 골수 부전과 관련된 세포감소증으로 특징지어졌습니다. 그러나 발작성 야간헤모글로빈뇨에 대한 광범위한 연구 후, 대부분의 환자는 특정 증후군에 맞지 않는 비특이적이고 다양한 징후를 보인다는 것을 알게 되었습니다. 가장 흔하게, 환자들은 피로, 전신 권태감, 숨가쁨, 현저한 헤모글로빈뇨로 인한 어두운 소변, 세뇨관 간질 염증을 유발하는 헤모시데린 침착으로 인한 신부전, 연하곤란 또는 식도 경련, 복통, 요통 및 발기부전과 같은 전신 증상을 나타냅니다. 이는 모두 평활근 디스토니아로 인해 발생합니다. 징후와 증상이 매우 다양하기 때문에 이 상태를 진단하기가 종종 어렵고, 따라서 진단이 지연되는 경우가 많습니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 진단

진단적 유세포 분석은 발작성 야간헤모글로빈뇨 진단을 위한 금표준 검사로 간주됩니다. 이 검사는 다양한 단클론 항체와 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 앵커 단백질의 글리칸 부분에 직접 결합하는 형광 에어로리신 시약(FLAER)이라는 특수 시약을 사용합니다. 이 검사는 CD55 및 CD59와 같은 다양한 GPI 앵커 단백질을 높은 민감도와 특이도로 평가할 수 있습니다. 에어로리신은 에어로모나스 하이드로필라에서 발견되는 주요 독성 인자입니다. 비활성 형태로 프로에어로리신으로 분비되며, 이는 GPI 앵커 단백질에 높은 친화도로 선택적으로 결합합니다. 따라서 FLAER 분석을 사용할 때 세포 계통에서 GPI 앵커 단백질의 결핍 여부를 확인할 수 있습니다. 이 테스트의 한 가지 단점은 최소한 두 개의 GPI 연결 단백질을 연구해야 한다는 것입니다. 이는 CD55 또는 CD59와 같은 단일 항원의 드문 선천적 결핍이나 CD16에서 볼 수 있는 개별 항원의 다형성으로 인해 일부 단클론 항체로는 이러한 항원을 감지할 수 없기 때문에 테스트가 거짓 음성이 되지 않도록 보장합니다. 유세포 분석에서 모든 GPI 음성 적혈구, 단핵구 및 과립구가 식별됩니다. 발작성 야간헤모글로빈뇨 적혈구는 GPI 앵커 단백질의 정상 발현을 가진 1형 세포, 부분 결핍을 가진 2형 세포, 모든 GPI 앵커 단백질이 결핍된 3형 세포로 추가로 분류됩니다. 유세포 분석 테스트에는 저감도와 고감도 두 가지 유형이 있습니다. 저감도 유세포 분석 테스트는 발작성 야간헤모글로빈뇨 진단에 충분하지만, 고감도 테스트는 다른 골수 질환과 함께 발작성 야간헤모글로빈뇨을 더 잘 감지할 수 있습니다. 임상적 소견 및 실험실 검사 결과에 따라 발작성 야간헤모글로빈뇨는 세 가지 유형으로 분류될 수 있습니다. 1. 고전적 발작성 야간헤모글로빈뇨. 2. 다른 골수(BM) 질환과 함께 발작성 야간헤모글로빈뇨 3. 아임상적 발작성 야간헤모글로빈뇨. BM 질환과 함께 발작성 야간헤모글로빈뇨에서는 용혈의 증거와 함께 주요 골수 질환이 있습니다. 발작성 야간헤모글로빈뇨와 함께 발생하는 가장 흔한 BM 질환은 재생불량성 빈혈(AA), 골수이형성 증후군(MDS), 원발성 골수섬유증(PMF)입니다. 아임상적 발작성 야간헤모글로빈뇨에서는 용혈의 임상적 또는 실험실적 증거가 없습니다. 질병의 진화를 주시하기 위해 발작성 야간헤모글로빈뇨 클론의 크기를 6~12개월 간격으로 재평가하는 것이 중요합니다. 마찬가지로 임상 상태나 실험실 검사에 큰 변화가 있는 경우 환자를 재평가해야 합니다. 이들은 진단 테스트는 아니지만, CBC w/ diff, 기본 대사 패널(BMP), 소변 검사(UA)와 같은 실험실 검사를 주문함으로써 얻을 수 있는 유용한 정보가 있습니다. 앞서 언급한 바와 같이, 발작성 야간헤모글로빈뇨에서는 반복적인 혈관 내 용혈 및 세포감소증, 헤모글로빈뇨 또는 헤모시데린증이 관찰될 수 있습니다. 따라서 혈관 내 용혈로 인해 현저히 증가된 LDH, 낮은 하프토글로빈, 비결합 빌리루빈혈증이 관찰될 것입니다. CBC w/ diff에서는 보상 반응으로 망상적혈구 수가 증가할 것입니다. 빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증의 증거가 보일 것입니다. BMP에서는 혈청 크레아티닌 및 혈중 요소 질소(BUN)의 증가와 만성 신장 질환(CKD)에서 볼 수 있는 전해질 이상이 관찰될 수 있습니다. 소변 검사에서는 헤모글로빈뇨 및 헤모시데린증의 증거가 보일 수 있습니다. 따라서 CBC w/ diff, BMP, UA의 단서들은 발작성 야간헤모글로빈뇨에 대한 보다 구체적인 진단 테스트인 유세포 분석을 주문하는 추가적인 지표가 됩니다. 일반적으로 유세포 분석 테스트에서 과립구 클론이 20% 이상인 경우, 환자는 용혈, 무증상 혈전증 및 말초 장기 손상의 철저한 평가를 받아야 합니다. 이 경우, D-다이머, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드, 간 기능 패널, 철 패널, 골수 흡인 또는 생검, 세포유전학과 같은 추가 테스트가 유용합니다. 골수 흡인 및 생검은 다른 골수 이상을 설정하여 발작성 야간헤모글로빈뇨를 더 잘 특성화하는 데 도움이 됩니다. 영상 검사도 중요한 역할을 합니다. 심초음파는 폐 고혈압을 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다. 복부 도플러 초음파는 간 혈류를 평가하거나 혈전을 식별하는 데 유용할 수 있습니다. 무증상 폐 색전증이 의심되는 경우, 컴퓨터 단층촬영 폐 혈관조영술(CTPA)이 유용합니다. 복부의 컴퓨터 단층촬영(CT)은 버드 키아리 증후군이 의심되는 경우에 유용할 수 있습니다. 머리의 MRI는 중추 신경계 혈전증이 의심되는 경우에 유용할 수 있습니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 치료 및 관리

치료 / 관리 과거에는 발작성 야간헤모글로빈뇨 치료가 주로 지지적이었습니다. 환자들은 반복적인 용혈과 빈혈을 위해 수혈과 철분 보충제를 받았습니다. 혈전증을 예방하기 위해 항혈전 예방약을 투여받았습니다. 골수 합병증의 경우, 동종 골수 이식을 제공했습니다. 발작성 야간헤모글로빈뇨에서는 보체 매개 용혈과 대체 보체 경로의 만성 조절 장애가 주요 원인입니다. 일반적으로 CD55와 CD59와 같은 앵커링 단백질의 손실이 발생하여 세포가 용혈되고 혈전증과 같은 합병증을 초래하여 이환율과 사망률을 증가시킵니다. 따라서 현재 발작성 야간헤모글로빈뇨 치료의 주요 방법은 에쿨리주맙, 라불리주맙, 동종 조혈모세포 이식과 같은 대체 보체 경로를 차단하는 약물을 포함합니다. 에쿨리주맙은 수혈 요구량을 50% 이상 감소시키고 혈전 사건의 위험을 거의 70% 감소시키며 중요한 혈관 합병증을 줄이는 생명 구제 치료입니다. 에쿨리주맙은 C5 인자를 억제하여 작용합니다. 모든 보체 경로는 막 공격 복합체(MAC)를 형성합니다. MAC는 C3b, C5b 및 기타 보체 인자들에 의해 형성됩니다. 에쿨리주맙은 C5가 C5a와 C5b 인자로 전환되는 것을 방지하여 MAC 형성과 보체 매개 용해를 효과적으로 억제합니다. 일부 경우에는 치료가 내성이 있으며 수막염과 같은 캡슐화된 세균 감염의 위험이 증가합니다. 따라서 환자들은 에쿨리주맙을 시작하기 전에 Neisseria에 대한 예방 접종을 받고 매일 경구 항생제 예방약을 복용해야 합니다. 또한, 에쿨리주맙을 복용하는 환자의 약 11~27%가 피로와 승인된 치료 용량에서 불충분한 보체 억제로 인한 돌파 용혈(BTH)을 경험합니다. 높은 비용과 빈번한 투여가 필요한 짧은 반감기는 환자의 삶의 질을 저하시키는 주요 문제였습니다. 이러한 제한을 극복하기 위해 새로운 약물 라불리주맙이 개발되었습니다. 2018년 12월, 미국 식품의약국은 발작성 야간헤모글로빈뇨 치료를 위해 라불리주맙을 승인했습니다. 라불리주맙은 3~4배 더 긴 반감기를 가지며 8주마다 투여가 필요합니다. 에쿨리주맙에 비해 비용 효율성이 더 높고 돌파 용혈 에피소드가 적으며 효능과 안전성 프로필 면에서 에쿨리주맙에 비해 열등하지 않습니다. 그러나 이 약물은 새로 개발된 것이므로 장기 데이터는 아직 없습니다. 미래에는 라불리주맙이 발작성 야간헤모글로빈뇨의 1차 치료제로 에쿨리주맙을 대체할 가능성이 높습니다. 다른 많은 항-C5 단클론 항체 치료법이 연구 중에 있습니다. 다른 새로운 치료 개발 프로젝트는 보체 경로의 상류 표적, 예를 들어 C1 억제제, C3 억제제 및 Factor D 억제 치료에 중점을 두고 있습니다. 또 다른 가능한 옵션은 동종 조혈모세포 이식(allo-HSCT)입니다. 이것은 발작성 야간헤모글로빈뇨의 유일한 치료법입니다. 제한된 데이터는 이 치료의 위험 대 이익을 고려할 때 고위험 환자에게 이식편대숙주병과 같은 위험이 수용 가능한 수준임을 시사합니다. 발작성 야간헤모글로빈뇨의 다른 중재는 발작성 야간헤모글로빈뇨과 관련된 잠재적 합병증에 기반합니다. 예를 들어, 급성 신손상과 관련된 발작성 야간헤모글로빈뇨은 지속적인 신대체 요법(CRRT)으로 가장 잘 치료됩니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 감별 진단

감별 진단에는 다른 용혈성 빈혈, 비정형 혈전증의 다른 원인, 골수 부전의 원인이 포함됩니다. 감별 진단 고려 사항에는 발작성 한랭 혈색소뇨증, 자가면역 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 골수이형성 증후군, 원발성 골수섬유증, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 파종성 혈관내 응고 및 기타 유전성 빈혈과 같은 상태가 포함되어야 합니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 예후

에쿨리주맙과 같은 보체 억제제가 개발되기 전에는 발작성 야간헤모글로빈뇨 환자들이 보통 10년에서 22년 동안 생존했습니다. 이 환자들의 주요 사망 원인은 혈전 사건이었습니다. 에쿨리주맙과 라불리주맙이 개발된 후, 발작성 야간헤모글로빈뇨 환자의 생존율은 질환이 없는 사람들과 거의 비슷합니다.

발작성 야간헤모글로빈뇨의 합병증

위에서 언급한 바와 같이, PNH의 일반적인 합병증에는 간, 뇌, 복부를 포함한 혈전증, 정맥 및 동맥 혈전증, 급성 또는 만성 신장 질환, 폐 고혈압, 발기 부전, 연하 곤란 등이 포함됩니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

전체적이고 통합된 접근 방식을 제공하는 다학제 팀은 최상의 결과를 달성하는 데 도움이 될 수 있습니다. PNH에 관련된 환자 인구에 따라 다양한 전문의의 참여가 환자의 결과를 개선할 수 있습니다. 어린이가 영향을 받는 경우, 혈액학자와 소아과 의사가 치료를 조정해야 합니다. 마찬가지로 임신한 환자가 관련된 경우, 주치의, 산부인과 의사, 혈액학자가 최적의 치료를 제공하기 위해 훌륭한 내부 소통을 해야 합니다. 또한, 수술이 PNH를 촉발할 수 있으며, 환자가 선택적 또는 응급 수술이 필요한 경우, 환자의 주치 혈액학자와 상담하고 입원 시 치료에 참여해야 합니다. 환자가 에쿨리주맙 치료를 받고 있는 경우, 빈번한 투여 요구와 돌파성 용혈이 삶의 질을 저하시킬 수 있습니다. 환자와 가족 교육은 환자의 삶의 질을 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 가족이 환자가 겪고 있는 상황을 더 잘 이해하고 지지해주면, 환자가 치료 중 겪는 어려움을 합리화할 수 있어 정신적 스트레스를 줄일 수 있습니다. 환자가 치료 비용을 감당할 수 없는 상황에서는 사회복지사가 치료에 참여하여 비용 부담을 줄이는 방법을 찾는 데 도움을 줄 수 있습니다. 환자의 혈액학자와 주치의는 환자와 함께 덜 효과적이고 비용이 적게 드는 증상 관리 또는 동종 골수 이식과 같은 다양한 옵션에 대해 논의해야 합니다. 마지막으로, 환자가 여러 동반 질환을 가지고 있으며 편안한 치료에 집중하고자 하는 경우, 완화 치료가 포함되어야 합니다. 완화 치료 팀, 환자, 가족은 환자의 사망 부담을 고려하여 향후 치료 옵션에 대해 충분히 논의해야 합니다.