베타지중해빈혈이란?
베타지중해빈혈(Beta thalassaemia)는 혈색소의 글로빈 사슬의 합성이 감소하거나 결여되어 발생하는 저색소성 소적혈구 빈혈의 흔한 원인입니다. 베타지중해빈혈는 혈색소 합성의 양적 결함입니다. 이는 겸상 적혈구병과 같은 혈색소병증과는 대조적으로 구조적 또는 질적 결함입니다. 베타-탈라세미아는 베타-글로빈 유전자의 유전적 돌연변이로 인해 혈색소의 베타-글로빈 사슬이 감소하는 것을 의미합니다. 베타-탈라세미아 돌연변이의 가장 높은 유병률은 지중해, 중동 및 아시아 출신의 사람들에서 나타납니다. 베타-글로빈 유전자에서 200개 이상의 다양한 탈라세미아 유발 돌연변이가 확인되어 질병의 유전형 및 표현형 변이가 넓습니다. 베타-탈라세미아의 세 가지 분류는 임상 및 실험실 소견에 의해 정의됩니다. 베타-탈라세미아 미성, 즉 보인자 또는 특성은 이형접합 상태로, 일반적으로 경미한 빈혈과 함께 무증상입니다. 베타-탈라세미아 돌연변이에 대한 동형접합 또는 복합 이형접합은 베타-탈라세미아 중간형 및 베타-탈라세미아 주요형이라고 불리는 더 심각한 빈혈 스펙트럼을 유발합니다. 이 두 가지는 임상적으로 수혈 의존성에 의해 구별됩니다. 베타-탈라세미아 주요형은 정기적인 수혈이 필요하고, 중간형은 그렇지 않습니다. 탈라세미아를 시사하는 실험실 소견에는 소적혈구 저색소성 빈혈이 포함됩니다. 말초 도말에서 베타-탈라세미아 주요형의 경우 크기와 모양의 변이가 현저할 수 있습니다. 철 결핍 배제 및 혈색소 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피가 진단에 자주 필요합니다. 필요한 경우 치료는 주로 빈혈의 정도에 따라 수혈로 이루어집니다. 베타-탈라세미아의 합병증에는 철 과부하 및 골 변형 골수 확장과 골수외 조혈이 포함됩니다.
베타지중해빈혈의 원인
베타-탈라세미아는 염색체 11의 베타-글로빈 유전자(HbB)의 다양한 돌연변이(200개 이상의 질병 유발 돌연변이가 확인됨) 또는 드물게는 결실로 인해 발생하는 유전 질환입니다. 이러한 돌연변이는 주로 HbB 유전자 및 유전자 산물의 전사 조절, 번역 및 스플라이싱에 영향을 미치는 점 돌연변이입니다. 질병의 심각도 스펙트럼은 염색체 11의 베타-글로빈 유전자의 두 사본의 양대립 유전적 유전과 질병 유발 돌연변이의 이질적인 풀로 인해 발생합니다. 베타-글로빈 합성의 유전형 변이는 감소된 생산을 나타내는 베타(+)와 결여된 생산을 나타내는 베타(0)로 지정됩니다. 표현형 변이는 경미한, 중간형 또는 주요형으로 지정됩니다. 베타-탈라세미아 미성은 하나의 영향을 받지 않은 베타-글로빈 유전자와 하나의 영향을 받은 베타(+) 또는 베타(0)와의 이형접합입니다. 베타(+) 또는 베타(0)와의 동형접합 또는 복합 이형접합은 중간형 및 주요형을 유발합니다. 이 두 가지는 유전형이 아닌 빈혈의 심각도에 의해 임상적으로 구별됩니다.
베타지중해빈혈의 발생 빈도
베타-탈라세미아 돌연변이의 빈도는 세계의 지역에 따라 다르며 지중해, 중동 및 동남아시아 및 중앙아시아에서 가장 높은 유병률을 보입니다. 약 68,000명의 아이들이 베타-탈라세미아로 태어납니다. 그 유병률은 80-90백만 명의 보인자로, 전 세계 인구의 약 1.5%입니다. 그리스 및 터키 인구의 보인자 유병률은 키프로스에서 최대 15%에 이릅니다. 말라리아의 유병률과도 평행을 이루며, 제안된 생존 이점이 이러한 인구에서 높은 보인자 빈도에 대한 선택적 압력을 제공합니다. 유전자 표류 및 창시자 효과는 위에서 언급한 지역에서 탈라세미아가 더 빈번한 다른 이유입니다.
베타지중해빈혈의 발생과 진행 과정
헤모글로빈은 두 개의 알파 글로빈 사슬과 두 개의 비알파 글로빈 사슬로 구성된 사량체입니다. 태아 헤모글로빈(HbF)은 생후 6개월까지 주요 헤모글로빈이며, 두 개의 알파 사슬과 두 개의 감마 사슬로 구성됩니다. 성인 헤모글로빈은 주로 두 개의 알파 사슬과 두 개의 베타 사슬로 구성된 헤모글로빈 A(HbA)입니다. 성인 헤모글로빈의 작은 부분은 두 개의 알파 사슬과 두 개의 델타 사슬로 구성된 헤모글로빈 A2(HbA2)입니다. 베타-지중해빈혈의 병인론은 두 가지입니다. 첫째, 헤모글로빈 합성이 감소하여 빈혈이 발생하고, HbA 형성을 위한 베타 사슬이 감소함에 따라 HbF와 HbA2가 증가합니다. 둘째, 베타-지중해빈혈 주요 및 중간형에서 가장 병리학적으로 중요한 것은 상대적으로 과도한 알파 사슬이 불용성 알파 사슬 포함체를 형성하여 현저한 골수 내 용혈을 일으킨다는 것입니다. 이 비효율적인 적혈구 생성은 심각한 빈혈과 골수 확장 및 골수 외 조혈을 동반한 적혈구 과다증을 초래합니다. 골수 확장은 뼈의 변형을 일으키며, 특히 얼굴 뼈의 변형으로 이마 돌출과 상악 돌출을 유발합니다. 골수 확장에서 발생하는 생화학적 신호는 뼈 형태 형성 단백질(BMP) 경로를 통해 헤프시딘 생산을 억제하여 철분 과흡수를 초래합니다. 적절히 치료되지 않은 환자와 수혈 의존 환자는 장기 손상을 일으키는 철분 과부하의 위험이 있습니다. 골수 외 조혈과 지속적인 용혈로 인한 간비대는 혈소판 감소증과 간 기능 장애를 초래합니다. 베타-지중해빈혈 경증은 HbA 합성 감소로 인해 미세적혈구증과 경미한 빈혈을 일으킵니다. 베타-지중해빈혈 경증을 가진 개인은 하나의 정상 베타 글로빈 유전자를 가지고 있어 신체의 정상적인 요구를 충족시키기에 충분한 헤모글로빈을 생산할 수 있으며, 이는 유의미한 적혈구 과다증을 일으키지 않습니다. 또한, 헤모글로빈 결핍은 다른 형태의 헤모글로빈, 주로 HbA2의 증가로 보상됩니다. 베타-지중해빈혈은 다른 헤모글로빈병(예: 헤모글로빈 S, C, E)과 공존할 수 있으며, 이형 베타-지중해빈혈 보인자에서 다양한 임상적으로 유의미한 빈혈을 일으킬 수 있습니다. 델타-베타-지중해빈혈은 베타-지중해빈혈과 임상적으로 유사하며, 이는 인접한 델타 및 베타 유전자의 결실로 발생합니다. 델타-베타-지중해빈혈의 병태생리는 베타-지중해빈혈과 유사하지만, 델타 사슬도 영향을 받기 때문에 HbA2가 증가하지 않습니다.
병력 및 신체검사
베타-지중해빈혈 경증은 일반적으로 정기적인 완전 혈구 수치 검사에서 우연히 발견됩니다. 환자는 유의미한 신체 검사 소견 없이 경미한 빈혈 증상을 가질 수 있습니다. 베타-지중해빈혈 주요(TM) 환자는 진단이 출생 전 결정되지 않은 경우, 생후 6개월에서 24개월 사이에 태아 헤모글로빈(HbF)에서 성인 헤모글로빈(HbA)으로 전환될 때 나타납니다. 심각한 빈혈이 발생하며, 이는 먹는 문제, 과민성, 성장 실패, 창백, 설사, 과민성, 반복적인 발열, 간비대에 의한 복부 팽창으로 나타납니다. 치료되지 않거나 적절히 치료되지 않은 유아, 특히 자원이 부족한 지역에서는 성장 지연, 황달, 피부의 갈색 색소 침착, 근육 발달 부진, 내반슬, 간비대, 다리 궤양, 골수 외 조혈 부위에서 발생하는 종양, 골수 확장으로 인한 골격 변형을 겪게 됩니다. 이마 돌출, 상악 비대, 장골 변형은 일반적인 골격 소견입니다. 베타-지중해빈혈 중간형은 다양한 임상적 표현을 포함하지만, 정의상 정기적인 수혈이 필요할 정도로 심각하지 않습니다. 중간형은 2세 어린이에게 성장 및 발달 지연으로 나타날 수 있습니다. 경미한 형태의 베타-지중해빈혈 중간형은 성인에게 피로와 창백으로 처음 나타날 수 있습니다. 베타-지중해빈혈 중간형은 베타-지중해빈혈 주요에서 설명한 적혈구 과다증 및 골수 외 조혈을 시사하는 다양한 신체 검사 소견을 가질 수 있지만, 이 반응성 조혈은 수혈 없이 빈혈을 보상하기에 충분합니다. 장기간의 용혈로 인해 베타-지중해빈혈 주요 및 중간형 환자는 담석 형성으로 인한 담낭 질환의 징후와 증상을 가질 수 있습니다.
베타지중해빈혈의 진단
베타-지중해빈혈 주요(TM)의 임상적 진단은 미세적혈구 빈혈, 경미한 황달, 간비대를 가진 2세 미만의 어린이에서 이루어집니다. 베타-지중해빈혈 주요 환자의 완전 혈구 수치(CBC)는 Hb 수치가 7g/dl 미만인 미세적혈구 저색소성 빈혈을 나타내며, 평균 적혈구 용적(MCV)은 50에서 70 fl 사이, 평균 적혈구 헤모글로빈(MCH)은 12에서 20pg 사이입니다. 베타-지중해빈혈 중간형은 Hb 수치가 7에서 10 g/dl, MCV는 50에서 80 fl, MCH는 16에서 24pg 사이의 값을 나타냅니다. 베타-지중해빈혈 경증에서는 적혈구 수가 종종 증가하고, MCV, MCH가 감소하며, 적혈구 분포 폭(RDW)은 일반적으로 낮은 상승을 보입니다. 정상에서 경미한 상승의 RDW는 철 결핍성 빈혈 및 철적혈구 빈혈과 같은 다른 미세적혈구 저색소성 빈혈과 지중해빈혈을 구별하는 데 도움이 됩니다. 말초 혈액 도말은 표적 세포, 눈물방울 세포, 종종 거친 기저 호염기성 점액을 가진 미세적혈구 저색소성 빈혈을 나타냅니다(이미지 1 참조). 심각한 형태의 베타-지중해빈혈에서는 기형 적혈구와 수많은 핵이 있는 적혈구를 가진 이상적혈구증이 나타납니다. CBC와 말초 도말 소견은 비특이적입니다. 베타-지중해빈혈의 진단은 헤모글로빈 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 HbA, HbA2, 때로는 HbF의 비정상적인 비율을 보여야 합니다. 베타-지중해빈혈의 일반적인 패턴은 HbA 비율이 감소하고 HbA2가 약간 증가하는 것입니다. HbA2가 10% 이상인 경우 베타-지중해빈혈보다는 변형 헤모글로빈을 시사합니다. HbA 감소의 크기는 영향을 받은 개인의 유전적 구성에 따라 다릅니다. 베타(+) 대립유전자를 가진 환자는 HbA 수치가 다양하게 감소하고, 동형접합 베타(0) 환자는 HbA를 전혀 생산하지 않습니다. 베타-지중해빈혈 경증은 특징적으로 HbA2가 증가(4-8%)하고 HbF의 정상에서 낮은 상승을 보입니다. 베타-지중해빈혈 주요는 일반적으로 HbF가 크게 증가(30%에서 95% 이상)하고 HbA2가 정상에서 약간 증가합니다. 베타-지중해빈혈 주요와 중간형의 구별은 임상적이며 진단 실험실 소견이 없습니다. 헤모글로빈 전기영동에서 흔한 혼란 요인은 베타-지중해빈혈 경증을 가리는 동반 철 결핍입니다. 결과적인 전기영동 패턴은 정상으로 나타납니다. 이는 철 결핍성 빈혈이 베타-지중해빈혈 경증의 주요 소견인 HbA2 비율을 정상화하기 때문입니다. 지중해빈혈 외에 HbA2가 증가하는 다른 원인으로는 항레트로바이러스 치료, 비타민 B12/엽산 결핍, 갑상선 기능 항진증이 있습니다. 헤모글로빈 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피는 베타-지중해빈혈 특성을 복잡하게 하는 다른 헤모글로빈병도 밝힐 수 있습니다.
베타지중해빈혈의 치료 및 관리
치료 / 관리 베타지중해빈혈 소인은 보인자 상태로, 일반적으로 무증상입니다. 보인자가 발견되면 유전 상담과 산전 진단이 필요할 수 있습니다. 베타지중해빈혈 중증은 적혈구 수혈로 치료합니다. 수혈의 주요 목적은 적혈구 확장을 억제하는 것입니다. 또한 빈혈 증상을 완화하고 위장 철분 흡수를 억제하는 역할을 합니다. 심한 빈혈과 성장 지연은 수혈의 적응증이며, 얼굴 변화, 뼈 확장, 비장비대와 같은 적혈구 확장의 임상 징후도 포함됩니다. 대부분의 수혈 요법의 목표 헤모글로빈 수치는 수혈 전 헤모글로빈 9~10 g/dL, 수혈 후 헤모글로빈 13~14 g/dL입니다. 정기적인 수혈은 환자에게 철 과부하, 수혈 반응, 적혈구 항체 형성의 위험을 증가시켜 이후 수혈에 적합한 공여자 혈액을 찾기 어렵게 만듭니다. 골수 이식과 제대혈 이식은 베타지중해빈혈의 유일한 잠재적 치료법입니다. 질병의 임상 진행에 따른 합병증이 없는 환자에서 HLA 동일 형제의 줄기세포 이식은 90% 이상의 무병 생존율을 보입니다. 제대혈 이식은 이미 베타지중해빈혈을 가진 자녀가 있는 부모가 이후 임신에서 HLA 호환 태아를 확인한 경우 고려할 수 있습니다. 정기적으로 수혈을 받는 환자의 철 상태를 모니터링해야 합니다. 철 과부하의 임상 징후와 연속적인 혈청 페리틴은 철 과부하를 평가하는 가장 신뢰할 수 있는 방법입니다. 철 킬레이트 요법은 일반적으로 환자가 10~20회 수혈을 받았거나 혈청 페리틴 수치가 1000 ng/mL 이상일 때 시작합니다. 베타지중해빈혈의 다른 영양 후유증으로는 상대적인 엽산 결핍, 칼슘 고갈, 비타민 C 결핍이 포함됩니다. 증상이 있는 비장비대는 베타지중해빈혈 중간형 및 중증에서 흔하며 비장 절제술로 치료할 수 있습니다. 비장 절제 후 환자는 캡슐화된 박테리아에 의한 혈액 감염에 대한 감수성이 증가하므로 적절한 예방 접종을 받아야 합니다. 추적 관찰 베타지중해빈혈 중증 환자(TS)의 경우, 수혈 요법 반응과 킬레이트 요법 부작용을 모니터링하기 위해 추적 관찰이 필수적입니다. 매달 신체 검사를 수행하고, 두 달마다 간 기능 검사를 평가하며, 세 달마다 혈청 페리틴을 측정하고, 소아 환자의 경우 6개월마다 성장과 발달을 평가하는 것이 권장됩니다. 10세 이상의 환자에게는 연간 심장 평가, 갑상선, 부갑상선, 내분비 췌장, 부신 및 뇌하수체 기능 평가, 간 초음파, 간암 조기 발견을 위한 혈청 알파-태아단백, 골다공증을 위한 골밀도 검사가 권장됩니다. 간과 심장의 철 과부하를 감지하기 위한 MRI는 철 과부하의 심각도에 따라 반복됩니다. 길버트 증후군 유전자형을 가진 환자의 경우, 담석증 조기 발견을 위한 정기적인 담낭 초음파 검사가 권장됩니다.
베타지중해빈혈의 감별 진단
저색소성 소적혈구 빈혈의 주요 감별 진단은 다음과 같습니다: 알파 베타지중해빈혈 만성 질환의 빈혈 철 결핍성 빈혈 철적혈모구성 빈혈 납 신장병 베타 베타지중해빈혈는 골수에서 고리 철적혈모구가 없고 적혈구 프로토포르피린이 상승하지 않기 때문에 철적혈모구성 빈혈과 구별할 수 있습니다. 철 결핍은 참조 범위 철 연구(혈청 철, 총 철 결합 능력, 트랜스페린 포화도 백분율)로 쉽게 배제됩니다. 혈색소병증은 일반적으로 혈색소 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 진단됩니다.
베타지중해빈혈의 예후
2000년 이전의 예후는 좋지 않았습니다. 영국(UK)에서는 약 50%의 베타 베타지중해빈혈 중증(TS) 환자가 35세 이전에 사망했습니다. 2000년 이후 예후는 극적으로 변화했습니다. 영국에서는 80% 이상의 환자가 40세 이상까지 생존합니다. 이는 임상 증상이 나타나기 전에 장기 철을 측정하는 비침습적 방법의 등장, 새로운 킬레이터, 그리고 증가된 혈액 안전 조치 덕분입니다.
베타지중해빈혈의 합병증
합병증은 골수의 과도한 자극, 비효율적인 적혈구 생성, 그리고 수혈로 인한 철분 과다와 관련이 있습니다. 철분이 심장에 축적되어 심부전을 일으키며, 이는 철분 축적으로 인한 베타-지중해빈혈 주요형(TM)에서 가장 흔한 사망 원인입니다. 만성 빈혈에 적응했기 때문에 비빈혈 환자와는 증상이 다릅니다. 일반적으로 이러한 환자들은 호흡 곤란, 휴식 시 빈맥, 저혈압, 높은 박출률, 높은 심박출량을 보입니다. 심방세동은 철분 산화 스트레스의 또 다른 장기 합병증입니다. 여러 연구에 따르면, 일반 인구보다 TM 환자에서 더 흔하게 나타납니다. 철분은 또한 내분비선에 축적되어 갑상선 기능 저하증, 부갑상선 기능 저하증, 부신 기능 부전, 당뇨병, 성선 기능 저하증을 일으킵니다. 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 반복적인 동맥 폐색과 같은 혈전색전증 사건은 정상 인구보다 지중해빈혈 환자에서 더 흔하게 나타납니다. 이 합병증은 만성 고응고 상태, 특히 지중해빈혈 중간형에서 발생합니다. 이들은 단백질 C와 단백질 S의 수치가 낮고, D-다이머 수치가 증가합니다. 다른 합병증으로는 만성 간염(B형 및 C형 간염 바이러스 감염으로 인한 수혈 감염), 간경변(철분 과다), 비장 기능 항진증, HIV 감염, 골다공증이 있습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
임상적으로 중요한 베타-지중해빈혈은 어린 시절에 나타나므로 소아과 진료를 제공하는 모든 제공자에게 익숙한 진단입니다. 소아과 의사나 가정의학 제공자가 혈액학적 이상을 처음 발견할 수 있지만, 베타-지중해빈혈에 익숙한 혈액학자, 병리학자, 간호사로 구성된 다학제 팀과의 협력이 최적의 진단과 관리를 위해 필요합니다. 치료 계획에는 영양 상담과 운동 상담이 포함될 수 있습니다. [레벨 2]