헐러 증후군이란?
헐러 증후군(Hurler syndrome)은 1919년 독일 소아과 의사인 게르트루드 헐러에 의해 처음으로 기술되었습니다. 이 질환은 점액다당증(MPS)의 11가지 질환 중 하나입니다. 헐러 증후군은 점액다당증 I형(MPH I)으로 간주되며, 이전에는 가고일증으로 알려져 있었습니다. 1962년에 MPS I의 더 경미한 형태가 확인되어 쉐이 증후군으로 명명되었습니다. 이 질환은 글리코사미노글리칸(GAG 또는 점액다당류)의 분해를 담당하는 알파-L-이두로니다제 효소의 결핍으로 인해 발생하는 유전성 리소좀 질환입니다. 이로 인해 여러 조직에 데르마탄 황산염과 헤파린 황산염이 축적되어 점진적인 악화와 결국 사망에 이르게 됩니다.
헐러 증후군의 원인
헐러 증후군은 염색체 4에 위치한 알파-L-이두로니다제(IUDA) 효소를 암호화하는 유전자의 결함으로 인한 상염색체 열성 질환입니다.
헐러 증후군의 발생 빈도
헐러 증후군의 발생률은 약 100,000명 중 1명입니다. 남녀 어린이 모두에게 동일하게 영향을 미칩니다. 모든 인종과 민족이 이 질환을 유전할 위험이 있습니다.
헐러 증후군의 발생과 진행 과정
헐러 증후군은(는) 피부탄산염과 헤파린 황산염(GAG)의 분해를 돕는 리소좀 효소 IUDA의 결핍으로 인해 발생합니다. 이는 결국 체내에 많은 양의 GAG가 축적되어 세포가 심각하게 기능 장애를 일으키고 사망에 이르게 합니다. GAG의 침착은 심장, 비장, 간, 근육, 결합 조직, 관절 및 중추 신경계와 같은 다양한 기관의 비대와 두꺼워짐을 유발하여 심각한 기능 장애를 초래합니다. 헐러 증후군은(는) MPS I로 간주됩니다. 질병의 발현과 경과는 기저 IUDA 돌연변이와 그에 따른 효소 활동의 잔여 정도에 따라 다릅니다. MPS I는 세 가지 하위 유형으로 더 세분화됩니다. Hurler 증후군 (MPS I H): 이것은 가장 흔하고 심각한 형태입니다. 환자는 출생 직후 증상을 나타내며 빠르게 진행됩니다. 증상으로는 발달 지연, 인지 저하, 특유의 거친 얼굴 특징, 관절 경직 및 구축, 저신장, 심장 및 간 질환이 포함됩니다. 환자는 일반적으로 생후 첫 해에 사망합니다. Hurler-Scheie 증후군 (MPS I H-S): 이것은 중간 표현형으로, 일반적으로 2세에서 6세 사이에 진단됩니다. 얼굴 특징은 Hurler 증후군보다 덜 거칩니다. 아킬레스건 구축은 발끝 걷기를 유발합니다. 간비장비대는 호흡 곤란을 초래합니다. 환자는 종종 척추전방전위증과 척추후만증을 발병합니다. 수막이 두꺼워져 경추 척수 압박(pachymeningitis cervicalis)을 유발하여 약화 또는 마비를 초래합니다. 영향을 받은 사람들은 일반적으로 경미한 인지 장애를 가지고 있습니다. 기대 수명은 일반적으로 10대 후반 또는 20대 초반까지 연장됩니다. 사망 원인은 주로 호흡 부전입니다. Sheie 증후군 (MPS IS): 이것은 드물고 경미한 표현형입니다. Sheie 증후군의 신체 증상은 Hurler 및 Hurler-Scheie 증후군과 유사하지만 환자는 정상적인 지능을 가지고 있습니다. 대부분의 환자는 25세에서 30세 사이에 사망합니다.
병력 및 신체검사
Hurler 증후군을 가진 아이들은 일반적으로 출생 시에는 증상이 없지만 생후 첫 해에 증상이 나타납니다. 발달 지연은 1세에서 2세 사이에 명백해질 수 있으며, 최대 기능 연령은 2세에서 4세입니다. 평균 사망 연령은 5세이며, 거의 모든 환자는 10세 이전에 사망합니다. 일반적인 외모: 특징적인 외모로는 거친 얼굴, 돌출된 이마 뼈가 있는 커다란 머리, 넓게 배치된 눈구멍과 돌출된 눈, 평평한 코 다리, 커다란 입술, 그리고 넓게 열린 눈이 포함됩니다. 목은 일반적으로 짧고 뻣뻣합니다. 이러한 특징적인 외모는 전통적으로 의학 문헌에서 가고일리즘이라는 용어로 설명되었습니다. 신경학적 증상: 아이들은 2세 이전에 점진적인 발달 지연을 겪고 이전에 획득한 기술을 잃습니다. GAG는 수막과 척수에 침착됩니다. 이는 CSF의 폐색을 초래하여 고압성 교통 수두증과 경련을 유발합니다. 치아돌기 형성과 C1-C2 전방 아탈구가 자주 발생하여 척수 압박과 갑작스러운 사망을 초래할 수 있습니다. 호흡기 증상: 환자는 종종 두꺼운 분비물로 인해 빈번한 귀, 부비동 및 폐 감염을 겪으며, 이는 빈번한 응급실 방문과 입원을 초래합니다. 코, 인두, 편도 및 아데노이드의 연조직 두꺼워짐과 기관 연골의 이상은 진행성 기도 폐쇄와 수면 무호흡증을 유발합니다. 일부 환자에서는 수면 무호흡증이 인식되지 않아 야간에 심각한 저산소증을 초래하여 폐 고혈압 및 폐심과 같은 합병증을 유발할 수 있습니다. 심장 증상: 여기에는 심근병증, 심내막 섬유탄력증, 판막 역류 및 심부전이 포함됩니다. 혈관 내 GAG 침착은 관상 동맥의 확산성 협착을 초래합니다. 일부 치료받지 않은 환자는 대동맥의 불규칙한 병변을 발병합니다. 심각한 Hurler 증후군을 가진 대부분의 환자는 10세 이전에 심부전으로 사망합니다. 환자는 Hurler 증후군의 초기 진단 후 1년 또는 2년마다 심장 평가를 받는 것이 권장됩니다. 소화기 증상: 혀 근육 조직에 GAG가 침착되어 삼키기가 어려워질 수 있으며, 이는 거대설증을 초래하여 발음을 방해할 수 있습니다. 환자는 또한 생후 몇 개월 내에 배꼽 및 서혜부 탈장을 발병하며, 이는 종종 첫 번째 임상 징후 중 하나입니다. 간비장비대도 관찰됩니다. 근골격계: 환자는 유아기 동안 정상적인 키를 가질 수 있지만 2세가 되면 성장이 멈춥니다. 그들은 4피트를 넘는 키에 도달하지 못할 수 있습니다. 골격 이상은 약 6개월에 발생하지만 10개월에서 14개월 사이에 더 임상적으로 명백해집니다. 두개골의 과골화와 두개골의 과골화로 인해 머리 크기가 빠르게 커지는 것이 일반적으로 관찰됩니다. 그들은 척추 및 고관절 변형, 비정상적인 뼈 및 연골 발달(특히 척추 및 손), 수근관 증후군 및 관절 경직을 경험할 수 있습니다. 하부 척추의 비정상적인 만곡으로 인해 Gibbus(등 척추후만증) 변형이라고 불리는 등이 굽은 외모가 흔합니다. 환자는 진행성 관절 경직 및 구축을 발병하여 이동성을 제한하고 고통스러울 수 있습니다. 선천성 척추 이상과 환축 아탈구로 인해 경추 척수병증이 관찰됩니다. 척추체는 특징적으로 저형성이고 방사선 검사에서 전하부 부리 모양을 보입니다. 환자는 일반적으로 이형성증 다발성으로 알려진 전형적인 골격 이상을 발병합니다. 안과 증상: 각막 기질의 구조적 변화와 콜라겐 섬유의 혼란으로 인해 각막 혼탁이 발생하여 실명을 초래합니다. 망막 변성 및 시신경 압박도 생후 첫 해에 발생할 수 있습니다. 청력 증상: GAG는 중이의 관에 축적되어 제대로 배출되지 못하게 하여 반복적인 귀 감염을 유발합니다. 환자는 일반적으로 전도성 및 감각신경성 청력 손실을 모두 발병합니다. 피부 증상: 머리카락은 종종 거칠고 정상적인 아이들보다 더 풍부합니다. 몽골 반점으로 알려진 푸르스름한 출생 반점이 흔합니다.
헐러 증후군의 진단
이 상태의 진단은 철저한 임상 검사와 유용한 선별 검사인 소변 GAG 수치 측정을 기반으로 합니다. 양성 검사는 MPS를 시사하지만, 위음성 결과가 흔합니다. 양성 가족력이 종종 존재합니다. 배양된 섬유아세포, 백혈구, 혈장 및 혈청을 기반으로 한 효소 활성 분석은 확진적이며 금 표준으로 간주됩니다. 효소 분석 또는 DNA 분석을 사용하여 헐러 증후군을 다른 밀접하게 관련된 MPH I 하위 유형과 구별할 수 있으며, 증상의 심각도와 발병 연령을 고려하여 특정 진단을 내릴 수 있습니다. 산전 진단: 배양된 융모막 융모 또는 양수 세포에서 효소 활성을 측정하여 산전 진단에 사용할 수 있습니다. 유전자 시퀀싱을 통해 위험에 처한 가족의 돌연변이를 식별할 수 있으며, 이를 통해 환자에게 유전 상담 및 보인자 검사를 제공하여 더 많은 정보를 바탕으로 가족 계획을 할 수 있습니다.
헐러 증후군의 치료 및 관리
치료 / 관리 대부분의 헐러 증후군 치료법은 합병증 치료에 중점을 두며, 근본적인 이상에 대한 특정 치료법은 아닙니다. 효소 대체 요법: 재조합 인간 알파 L-이두로니다제(Aldurazyme)는 주간 정맥 주사로 투여됩니다. 심각한 합병증이 발생하기 전에 투여하면 더 나은 결과를 얻을 수 있습니다. 이 요법은 헐러 증후군과 헐러 증후군-Scheie 형태의 MPS I 환자 및 Scheie 형태의 중등도에서 중증 증상을 가진 환자에게 사용됩니다. 조혈모세포 이식(HSCT): HSCT는 효소 결핍 조혈 세포를 기증자 유래 효소 유능 세포로 점진적으로 대체하는 것입니다. 이는 2세 이하의 환자와 이 연령 제한을 초과한 선택된 환자에게 이상적인 치료법으로, 생존 기간을 연장할 수 있습니다. HSCT는 간비대, 기도 폐쇄, CSF 압력을 감소시키고 관절 이동성, 심장 기능을 증가시키며 청력을 개선하거나 안정화시킵니다(주로 어린 환자에서). HSCT는 질병 진행을 예방하는 데 더 효과적이며, 이미 확립된 질병을 역전시키는 것보다 더 효과적입니다. 추가적인 헐러 증후군 관리는 지지적이며, 아데노편도절제술, 탈장 수술, 뇌실복막 션트, 심장 판막 교체, 수근관 해제, 척추 감압, 물리치료, 작업치료, 언어치료, 산소 보충을 통한 지속적 양압 환기(CPAP), 보청기, 통증 및 위장 장애에 대한 약물 치료와 같은 외과적 개입을 포함합니다. 시력 문제를 위해 각막 이식을 할 수 있지만, 헐러 증후군 환자에서 수술은 마취 절차와 관련된 합병증을 동반하는 경우가 많습니다. 새로운 치료법: 동물 모델에서 유전자 치료 연구가 진행 중이며, 이는 바이러스 벡터를 사용하여 이두로니다제 효소 유전자를 전달하는 것을 포함합니다. 이 연구는 간, 비장, 뇌의 질병을 어느 정도 교정하는 것을 보여주었습니다. 유전자 치료는 MPS 질환에 대한 미래의 대체 인간 치료법을 제공할 수 있습니다.
헐러 증후군의 감별 진단
Hunter 증후군(뮤코다당증증 2형): 환자는 헐러 증후군과 유사한 특징을 보이지만, Hunter 증후군 환자는 발병이 늦고 임상 경과가 느리며 각막 증상이 없습니다. Sly 증후군(뮤코다당증증 6형): 이 드문 질환은 헐러 증후군과 유사한 임상 특징을 공유합니다. 정신 지체는 경미하거나 없을 수 있습니다. 태아수종이 가장 흔한 증상이며, 보통 환자는 진단에 이르기 전에 생존하지 못합니다.
헐러 증후군의 예후
MPS의 평균 수명은 8.7세입니다. 생존율은 골수 이식에 따라 다릅니다. 성공적인 골수 이식을 받은 환자는 2년 생존율이 68%, 10년 생존율이 64%였으며, 이식을 받지 않은 환자에 비해 유의미하게 낮은 수명을 보였습니다. 이들의 평균 수명은 6.8세였습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
헐러 증후군은 간호사를 포함한 다학제 팀에 의해 관리됩니다. 임상의는 이 증후군이 출생 직후에는 아무런 징후나 증상을 보이지 않을 수 있다는 점을 유의해야 합니다. 헐러 증후군을 가진 아이들은 보통 출생 시에는 징후가 없지만 생후 첫 해에 증상이 나타납니다. 발달 지연은 1세에서 2세 사이에 명백해질 수 있으며, 최대 기능 연령은 2세에서 4세입니다. 평균 사망 연령은 5세이며, 거의 모든 환자가 10세 이전에 사망합니다. 임신 중에는 유전 상담을 제공해야 합니다.