이염성 백질디스트로피란?

리소좀 저장 질환(LSD)은 세포 대사, 신호 전달, 기질 처리, 선천 면역, 세포 자멸사 및 기타 복잡한 세포 재활용 과정에 관여하는 효소의 기능을 방해하는 유전 질환 그룹입니다. 이 과정은 매우 복잡합니다. 소화되지 않거나 부분적으로 처리된 분자의 축적은 숙주 세포에 독성을 일으킵니다. 발병은 주로 유아기나 어린 시절에 발생하며, 일부 질환은 성인기에 발병합니다. LSD는 진행성 신경퇴행 경과를 보이며 다기관 부전과 궁극적으로 사망을 초래할 수 있습니다. 백질이영양증은 주로 중추신경계(CNS) 백질 경로와 그 세포 성분에 영향을 미치는 유전 질환입니다. 여기에는 신경교세포, 미엘린 수초 및 축삭이 포함될 수 있습니다. 유전성 백질이영양증은 대사 오류, DNA 전사 및 번역 장애, 미엘린을 포함한 중요한 CNS 단백질의 생산 및 신경 세포 골격 기능 장애로 인한 발달 문제의 특징을 결합하는 경향이 있습니다. 메타크로마틱 백질이영양증은 아릴설파타제 A 리소좀 효소의 대사 오류로 인해 발생하는 탈수초성, 상염색체 열성 유전 백질이영양증 및 LSD입니다. 이는 설파타이드의 축적을 초래하여 CNS/PNS 미엘린 수초의 기능 장애와 파괴를 초래합니다. 또한 신장, 고환 및 담낭을 포함한 다른 장기에도 축적됩니다. 질병의 발병 연령과 임상 특징에 따라 분류할 수 있습니다. 모든 형태의 질병은 신경 발달 및 신경인지 기능의 점진적인 악화를 포함합니다.

이염성 백질디스트로피의 원인

메타크로마틱 백질이영양증은 아릴설파타제 A의 결핍 활동으로 인해 발생합니다. 거의 모든 경우에서 돌연변이는 22q13.3-qter 염색체의 아릴설파타제 A 유전자(ARSA 유전자)에 있습니다. 두 개의 대립 유전자, A와 I는 약 50%의 사례에 기여하며 질병의 다른 임상 표현을 책임집니다. 일부 경우에서는 설파타이드를 ARSA에 의해 분해하는 역할을 하는 스핑고지질 활성화 단백질 SAP-B(사포신 B)의 결핍으로 인해 발생합니다. 이 형태는 프로사포신 유전자(PSAP 유전자)의 돌연변이에 의해 발생합니다.

이염성 백질디스트로피의 발생 빈도

메타크로마틱 백질이영양증의 유병률은 북유럽 및 북미 인구에서 1/40,000에서 1/100,000 사이입니다. 미국에서는 출생아 1/40,000명으로 추정됩니다. 성별 및 인종적 선호는 없습니다. 질병은 발병 연령에 따라 분류됩니다. 후기 유아형 : 6개월에서 4세 사이. 소아형 : 초기 소아형: 4세에서 6세 사이. 후기 소아형: 6세에서 16세 사이. 성인형 : 16세 이상.

이염성 백질디스트로피의 발생과 진행 과정

이염성 백질디스트로피(Metachromatic leukodystrophy)은 주로 갈락토실-3-황산 세라마이드를 분해할 수 없는 리소좀 저장 질환입니다. 이는 주로 아릴설파타제 A 효소의 결핍 활동으로 인해 발생하며, 이는 아릴설파타제 A (ARSA 유전자)의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 과정에서 황산화된 당지질은 아릴설파타제 A 효소에 의해 갈락토세레브로사이드로 분해됩니다.

병력 및 신체검사

백질이영양증은 일반적으로 적절한 발달 이정표를 충족하지 못하는 소아 환자에서 의심됩니다. 말초 신경병증은 조음 장애 및 기타 중추신경계 증상 이전에 나타날 수 있습니다. 어떤 연령에서든 대근육 및 소근육 기술의 저하는 이염성 백질디스트로피을 평가해야 합니다. 질병의 임상적 증상은 질병 발병 연령에 따라 분류할 수 있습니다. 영아 후기 발병 : 발병 < 30개월. 일반적으로 초기 이정표는 충족되지만, 이후 운동 기술의 점진적인 퇴행, 운동 실조, 조음 장애, 저긴장증, 경직, 저긴장증, 저반사, 신전 발바닥 자세 및 시신경 위축이 뒤따릅니다. 약 50%의 사례를 차지합니다. 신경정신과 테스트는 이러한 결함을 발견할 수 있습니다. 청소년기 발병 : 발병 30개월에서 사춘기 사이, 이질적인 증상. 초기 이정표는 충족되지만, 이후 정신운동 퇴행, 지적 저하(예: 학교 성적 저하), 행동 문제, 성격 변화, 운동 실조, 상위 운동 신경원 징후 및 말초 신경병증이 뒤따릅니다. 후기 청소년기 발병에서는 발작이 동반될 수 있습니다. 신경인지 테스트는 치매, 기억 상실, 억제 상실, 충동성, 운동 기능 저하 및 시신경 위축을 보여줍니다. 성인기 발병 : 성인기 발병(청소년기 초기에 나타날 수 있음)은 신경인지 및 신경정신과적 어려움을 보여줍니다. 환자는 감각 이상(말초 신경병증), 정신병, 조현병 또는 발작을 가질 수 있습니다. 이는 종종 양극성 장애 및 치매로 오진됩니다. 주로 신경정신과적 증상만 나타나며 운동 증상은 거의 없거나 전혀 없습니다. 이 그룹의 환자에서 신경인지 테스트는 청소년기 발병 그룹과 유사하게 나타납니다.

이염성 백질디스트로피의 진단

실험실 검사 :  백혈구 또는 배양된 피부 섬유아세포에서 아릴설파타제 A 효소 활동이 감소할 수 있습니다. 값은 일반적으로 감지할 수 없거나 정상 값의 10% 미만입니다. 그러나 이염성 백질디스트로피은 아릴설파타제 A 가성 결핍(일반 인구의 약 1%에서 발생)과 구별되어야 합니다. 아릴설파타제 A 가성 결핍 환자는 임상적 또는 방사선학적 질환 없이 아릴설파타제 A 수준이 정상 값의 5%에서 20% 사이입니다. 다음 테스트를 사용하여 이를 구별할 수 있습니다: 소변 황산화물 수준 방사성 표지 황산화물 섬유아세포 로딩 DNA 돌연변이 분석 또는 차세대 시퀀싱- 양대립 ARSA 병원성 변이 영상 검사 뇌 MRI는 T2 가중 FLAIR 대칭 및 전두엽과 두정엽 주변 백질에 확산된 고강도를 보여주며, 이는 질병의 특징이지만 비특이적입니다. T1 가중 이미지는 탈수초화 질환이기 때문에 저강도를 보이는 경향이 있습니다. 정상 MRI는 이염성 백질디스트로피을 배제하지 않습니다. 초음파 또는 CT 복부는 담낭암을 유발할 수 있는 과형성 담낭 폴립을 보여줄 수 있습니다. 추가 검사 다음 테스트는 진단에 추가적으로 도움이 될 수 있습니다.  신경 전도 및 ENG 연구 EMG- 복합 근육 활동 전위(CMAPs) 및 감각 활동 전위(SNAPs)를 모두 영향을 미치는 탈수초성 다발성 신경병증 패턴을 보여줄 수 있습니다. 신경인지, 신경심리학적 테스트 또는 둘 다 절차 요추 천자:   높은 뇌척수액 단백질 농도는 진단에 도움이 될 수 있습니다. 말초 신경 생검: 일반적으로 수행되지 않지만, 메타크로마틱 지질 침착을 보여줄 수 있습니다. 신생아 선별 검사 아직 개발 중입니다. 질량 분석법을 사용합니다. 그러나 가성 결핍과 구별할 수 없습니다.

이염성 백질디스트로피의 치료 및 관리

치료 / 관리 현재 이 질환에 대한 치료 옵션은 없습니다. 증상 관리를 통해 삶의 질을 향상시키는 데 중점을 둡니다. 신경인지 및 신경정신 장애, 발작, 근긴장이상, 경직, 섭식 문제, 변비를 해결하기 위해 증상 완화 치료가 필요합니다. 증상 치료 발작 - 레베티라세탐, 조니사미드, 라코사미드, 발프로산과 같은 광범위 항간질제 경직 - 바클로펜, 사이클로벤자프린, 보톡스 독소 A 근긴장이상 - 보톡스 독소 A 자율신경 이상(침 흘림, 기립성 저혈압) - 항콜린제 치료, 경구 미도드린 또는 플루드로코르티손 통증 - NSAIDs, 가바펜틴, 프레가발린, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs) 등 영양 및 위장 문제 - 경피적 영양관, 파모티딘 또는 판토프라졸, 장 관리(도쿠세이트, 센나) 불면증/기분 문제 - 미르타자핀과 같은 SNRI, 삼환계 항우울제(TCAs), 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 등 관절통/근육통, 이동성, 일상 생활 활동의 기능적 장애 - 물리치료, 작업치료, 인지치료, 보행치료 유전 상담 MLD는 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다. 임신 시, 영향을 받은 개인의 형제자매는 25%의 확률로 영향을 받을 수 있으며, 50%의 확률로 무증상 보인자가 될 수 있으며, 25%의 확률로 영향을 받지 않고 보인자가 아닐 수 있습니다. 위험에 처한 가족 구성원의 보인자 검사와 증가된 위험이 있는 임신에 대한 산전 검사는 영향을 받은 가족 구성원에서 두 가지 ARSA 병원성 변이가 확인된 경우 가능합니다. 실험적 및 신흥 치료법: 유전자 치료와 조혈모세포 이식(HSCT)의 조합 - 현재 가장 유망한 치료법입니다. 이점은 무증상 또는 초기 증상 청소년 발병 질환에서 더 뚜렷할 수 있습니다. HSCT는 증상이 있는 후기 영아형 환자에게는 권장되지 않습니다. 연구에 따르면 청소년 질환 환자는 약 59%의 5년 생존율을 가질 수 있습니다. 그러나 많은 환자들이 이식 후 퇴행합니다(영상, 대근육 기능, 인지 기술, 신경 전도 속도 및 기타 지표를 기준으로). 따라서 골수 이식으로 신경인지 기능이 안정화될 수 있지만, 여전히 운동 기능의 점진적인 상실이 있습니다. 후기 청소년 및 성인 발병 형태에서는 골수 이식이 질병 진행을 늦출 수 있습니다. 1/2상 임상 시험 유전자 치료(레트로바이러스 벡터 기술 사용)와 자가 조혈모세포 이식: 무증상 후기 발병 영아형 질환, 청소년 질환 및 초기 발병 청소년 질환에 대한 연구로, MRI 이상 발생 지연 및 일부 대근육 기능과 인지 회복을 보여주었습니다. 유전자 치료, 효소 대체 및 소분자 치료 (예: 기질 감소 및 샤프론 치료) 따라서 초기 증거는 유전자 치료와 조혈모세포 이식이 결합된 유전자 치료가 유망한 치료 옵션임을 시사합니다. 그러나 메타크로마틱 백질이영양증의 세포 병리학은 복잡합니다. 여러 다른 LSD는 질병 특이적 유전자 및 효소 대체 치료를 사용하여 일부 성공을 거두었습니다. 소분자 치료는 일부 LSD에 대한 신흥 치료법입니다. 유전자 치료 및 유전체 miRNA 편집은 고급 전임상 단계에 있지만, 3/4상 임상 시험이 필요합니다.

이염성 백질디스트로피의 감별 진단

메타크로마틱 백질이영양증은 유사한 증상을 보이는 다른 LSD와 아릴설파타제 A 가성결핍증과 구별되어야 합니다. 아릴설파타제 A 가성결핍증은 유전자 돌연변이 분석 또는 방사성 표지 설파타이드 섬유아세포 흡수 및 축적 평가를 통해 구별할 수 있습니다. 메타크로마틱 백질이영양증을 진단할 때 염두에 두어야 할 다른 감별 진단은 다음과 같습니다: 크라베 질환: 상염색체 열성으로 유전되는 LSD로, 베타-갈락토시다제의 결핍 활동으로 인해 발생합니다. 임상적으로는 과민성, 고긴장증, 과민성, 정신운동 정지로 나타납니다. X-연관 부신백질이영양증: 주로 소년에게 영향을 미치며, 부신 기능 부전, 신경인지(낮은 IQ) 및 신경행동 문제(ADHD와 유사한 행동), 구음장애, 필기장애, 시력 및 청력 결핍을 동반하는 백질이영양증입니다. 이들은 매우 긴 사슬 지방산(VLCFA)이 상승하고, MRI에서 비정상적인 백질 질환이 나타나며, 분자 유전학 검사에서 ABCD1 유전자의 병원성 변이가 발견됩니다. 카나반 병: 주로 아슈케나지 유대인 인구에 영향을 미치며, 지적 장애, 과민성, 대두증, 연하 곤란, 초기 저긴장증, 후기 경직, 운동 실조, 발작, 시신경 위축을 특징으로 하는 영아기 상염색체 열성 백질이영양증입니다. 이는 진행성 및 신경퇴행성 질환입니다. 일반적으로 소변에서 N-아세틸 아스파르트산(NAA)이 상승하고, MRI에서 비정상적인 확산 백질 질환이 나타나며, 분자 유전학 검사에서 ASPA 유전자의 병원성 변이가 발견됩니다. 퍼옥시좀 생합성 장애(예: 젤웨거 병): 13개의 다른 PEX 유전자 중 하나의 돌연변이로 인해 발생하는 백질이영양증으로, PEX1이 가장 흔합니다. 임상 증상으로는 지적 지연, 두개안면 기형, 망막병증(예: 녹내장, 망막색소변성), 시각 장애, 감각신경성 난청, 저긴장증, 간비대와 응고 장애, 확산 황달, 연하 곤란, 연골이형성증, 발작 등이 포함될 수 있습니다. MRI는 신피질 이형성증, 확산 백질 위축, 낭종이 있는 뇌실확장을 보여줄 수 있습니다. 트랜스아미나제 상승 및 고빌리루빈혈증이 흔합니다. 폴리글루코산체 질환: 상염색체 열성 성인 발병 질환으로, 진행성 신경성 방광, 혼합 상부 및 하부 운동 신경원 침범으로 인한 보행 곤란(예: 경직 및 약화), 주로 원위 하부 사지에서의 감각 상실, 일부 인지적 어려움(종종 실행 기능 장애)을 특징으로 합니다. 뇌 및 척수 MRI, 그리고 비복신경 생검은 폴리글루코산 침착의 군집을 보여줍니다. 피부 섬유아세포에서 글리코겐 가지 효소(GBE) 활동이 비정상적이며, 분자 유전학 검사는 GBE1 유전자의 돌연변이를 나타냅니다. 푸코시도증: 매우 드물며, FUCA1 돌연변이에 의해 발생하며, 거친 얼굴, 반복적인 기회 감염, 일반화된 근긴장이상, 경직, 다발성 골이형성증, 확산 혈관각화종, 장기비대를 특징으로 합니다. 소아기 발병 조현병: 소아기 발병 조현병은 12세 이하에서 발생하는 심각한 형태의 정신병적 장애입니다. 일부 신경학적 특징을 가지고 있으며, 메타크로마틱 백질이영양증과 구별되어야 합니다. 조현병은 망상, 환각, 혼란된 말, 심하게 혼란된 또는 긴장성 행동, 부정적 증상으로 나타납니다.

이염성 백질디스트로피의 예후

메타크로마틱 백질이영양증은 진행성 질환입니다. 이는 시간이 지남에 따라 증상이 악화되는 경향이 있음을 의미합니다. 이 질환을 가진 사람들은 결국 모든 근육 및 정신 기능을 상실합니다. 수명은 사람이 처음 진단받은 나이에 따라 달라집니다. 후기 영아형: 예후는 질환의 후기 발병 형태보다 나쁘며, 일반적으로 5~6년 내에 사망에 이릅니다. 청소년형: 이 형태의 질환에서는 진행이 더 느리며, 환자는 초기 성인기까지 생존할 수 있습니다. 성인형: 이 형태의 질환에서는 질병 경과가 정체되거나 서서히 진행될 수 있습니다.

이염성 백질디스트로피의 합병증

치료는 삶의 질과 일상 생활의 기능적 활동에 중점을 두며, 이동성, 인지, 의사소통 및 구강 섭취 영역에서 도움을 줄 수 있습니다. 안전 조치는 가정에서의 낙상을 방지하는 것입니다. 이 질환의 가장 흔한 합병증은 다음과 같습니다: 신경인지 저하(치매) 실명(예: 시신경 위축) 영양실조 흡인성 폐렴 사망(후기 영아형에서 5~6년)

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

이염성 백질디스트로피은 황산화물 축적으로 인해 미엘린 수초가 파괴되어 중추 및 말초 신경계의 진행성 탈수초화를 초래하는 상염색체 열성 리소좀 질환입니다. 진단이 내려지면, 다학제적 접근이 필수적입니다. 전문 팀이 있는 의료 센터는 질환에 대한 정보를 제공하고, 전문가 간의 진료를 조정하며, 옵션을 평가하고 치료를 제공할 수 있습니다. 주치의, 신경과 의사, 병리학자, 방사선과 의사, 물리치료사 등은 최상의 결과를 위해 협력 팀을 구성할 수 있습니다. 물리치료사, 작업치료사, 정형외과 의사, 안과 의사, 신경심리학자 및 기타 전문가들이 장기적인 추적 관찰과 평가를 위해 필요할 수 있습니다. 영양 전문가(영양사)와 협력하여 적절한 영양을 제공할 수 있습니다. 결국 음식이나 액체를 삼키기 어려워질 수 있으며, 질환이 진행됨에 따라 보조 섭취 장치가 필요할 수 있습니다. 간호사의 교육 역할은 필수적입니다. 환자와 가족은 질환의 경과, 생활 방식 수정 및 추적 관찰의 필요성에 대해 알아야 합니다. 물리치료사와 작업치료사는 보행, 보행 보조기구 사용 및 일상 생활 활동 수행 방법을 돕기 위해 상담해야 합니다. 질환의 가족력이 있는 부부는 임신 중 유전 상담을 받아야 합니다.