바르덴부르그 증후군(Waardenburg syndrome)은 청력 장애와 피부와 머리카락, 눈의 색소 변화 등을 특징으로 하며, 상염색체 우성으로 유전되는 매우 드문 유전 질환입니다. 1947년 Klein에 의해 청력 장애, 망막 색소 변성을 보이는 환자에서 처음 기술되었으며, 1951년 독일의 안과의사 Waardenburg는 머리카락, 피부, 눈의 색소 이상, 청각 장애, 내안각 이소증(dystopia canthorum, 안쪽 눈구석의 외측 전위)이 동반된 환자를 기술하였고 현재 바르덴부르그증후군 1형으로 알려져 있습니다. 1971년 Arias는 내안각 이소증이 없으면서 청각 및 색소 이상을 보이는 경우를 바르덴부르그 증후군 2형으로 분류하였습니다.

유병율은 1/42,000명으로 추정되며 선천성 난청의 2-3%를 차지하는 것으로 보입니다. 남녀의 발생 비율은 같습니다. 임상적 특징과 유전양상에 따라 4가지 형으로 구분되는데, 4형은 상염색체열성 유전을 하며, 선천성 거대결장을 동반하는데 질병 발생률이 매우 낮아 50여 례가 보고되었습니다. 국내에서는 1형, 2형 및 근골격계 이상을 동반한 3형 바르덴부르그 증후군 환자들이 보고되어 있고, 2013년 4형 바르덴부르그 증후군 1례가 보고되었습니다.

바르덴부르그 증후군에서의 청력 장애와 색소 이상은 멜라닌세포의 분화 이상에 의한 것으로 설명되고 있습니다. 멜라닌세포는 달팽이관의 기능 유지에 필요합니다. 멜라닌세포는 배아 신경능(neural crest)에서 유래합니다. 바르덴부르그 증후군은 대부분 상염색체 우성으로 유전되며, 임상형에 따라 원인 유전자가 다릅니다.

바르덴부르그 증후군 1형은 염색체 2q35에 위치한 PAX3 유전자의 돌연변이에 의해 발생하며, 상염색체 우성으로 유전되나 산발적으로 발생 하는 경우도 있습니다. PAX3 유전자의 분자유전학적 기전은 아직 밝혀져 있지 않으나 PAX3 유전자가 MITF(microphthalmia-associated transcription factor) 촉진자(promoter)를 활성화하여 멜라닌세포의 분화에 관여하는 것으로 생각되고 있습니다.

바르덴부르그 증후군 2형은 염색체 3p14.1-p12.3에 위치한 MITF 유전자의 돌연변이로 인해 발생되며, 상염색체 우성 또는 산발적으로 발생합니다. MITF 유전자는 tyrosinase 유전자를 활성화하여 멜라닌세포의 분화에 관여합니다. MITF 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 바르덴부르그 증후군 2형은 2A 형으로 분류하며, MITF 유전자의 돌연변이가 확인되지 않는 2형은 2B 형으로 분류합니다. MITF 유전자 외에도 SOX10 유전자의 변이 또는 결손 역시 원인일 것으로 생각됩니다.

바르덴부르그 증후군 3형은 PAX3 유전자의 돌연변이에 의해 발생되며 상염색체 우성으로 유전됩니다.

바르덴부르그 증후군 4형은 20번 염색체 장완에 위치하는 EDN3(endothelin-3) 또는 13번 염색체 장완에 위치하는 EDNRB(endothelin-B receptor) 유전자의 돌연변이에 의해 발생되며 상염색체 열성으로 유전됩니다. 이들 유전자 돌연변이의 이형접합자가 선천성 거대결장을 동반합니다. 22번 염색체 장완에 위치하는 SOX10 유전자 돌연변이 역시 바르덴부르그 증후군 4형을 야기합니다. SOX10 유전자는 PAX3와 상호작용하여 MITF 유전자를 조절합니다. SOX10 돌연변이가 있는 환자는 말초 탈수초성 신경병증(Peripheral demyelinating neuropathy), 중심성 탈수초성 백질이영양증(Central dysmyelinating leukodystrophy), 바르덴부르그 증후군, 선천성 거대결장(Hirschsprung disease)이 동반됩니다.

바르덴부르그 증후군은 4가지의 임상형으로 구분되며 각각 다른 특징을 보이지만, 일반적으로 바르덴부르그 증후군의 모든 유형에서 청각 손실과 피부, 머리카락, 눈의 색소성 변화, 특징적인 외모를 지니고 있습니다.

바르덴부르그 증후군 1형: 특징적으로 양쪽 눈의 색깔이 다른 홍채얼룩증(heterochromia of iris)(25%)를 보이며, 보통 한쪽 눈의 색깔은 갈색이고, 다른 쪽은 푸른색을 띄거나, 한쪽 눈에 두 가지 색이 섞여 보이기도 합니다. 내안각 및 눈물점의 외측편위가 특징이며, 안면의 특징으로 눈썹의 숱이 많고, 눈썹의 끝이 가운데에서 연결되어 있는 일자 눈썹(synorphys)을 50% 정도에서 보입니다. 머리카락과 눈썹, 속눈썹 등이 하얀색을 띄며, 머리카락은 조기에 백발이 됩니다. 넓고 높은 비근, 비각의 저형성 등이 있습니다. 피부는 안면, 몸통, 사지의 저색소증, 일부에서는 과색소 침착 된 반점이 나타납니다. 20%에서 청각 장애를 보이는데, 진행형이 아닌 감각신경성 난청을 보이며, 양측성이거나 일측성으로 나타납니다.

바르덴부르그  증후군 2형: 일반적인 증상은 1형과 같지만, 내안각 편위가 없는 경우로, 50%에서 청각 장애를 보입니다.

바르덴부르그 증후군 3형 (Klein-Waardenburg 증후군): 1형과 임상 증상은 비슷하지만, 상지의 근골격계 이형성증이 주요 증상이라는 점이 다릅니다. 산발적으로 발현된다고 보고되었으며, 약간의 기형이 동반된 1형으로 진단되기도 합니다.

바르덴부르그 증후군 4형(Shah-Waardenburg 증후군): 선천성 거대결장이 동반된 경우로서, 양측성 단색의 푸른 홍채를 보일 수 있다.
이 밖에도 드물게 신경관 결손, Sprengel 어깨(견갑골의 상방 전위), 구순 또는 구개열 등이 동반됩니다.

특징적인 임상 증상과 가족력 등을 토대로 진단됩니다. 신생아기에는 색소 침착 이상과 청력 손실로 발견되며, 증상이 경미한 경우 늦게까지 진단되지 않는 경우도 있습니다.

1992년 바르덴부르그 증후군 1형의 임상적인 진단 기준이 제안되었습니다. 2개의 주 진단 기준 또는 1개의 주 진단 기준과 2개의 부 진단 기준에 해당되는 환자에서는 바르덴부르그 증후군 1형을 고려해야 합니다. 2개의 주 진단 기준에 해당되나 내안각 편위가 없는 환자는 바르덴부르그 증후군 2형으로 진단됩니다.

* 주 진단 기준
- 선천성 감각신경성난청
- 홍채의 색소 변성
- 옅은 색의 머리카락
- 가족력
- 내안각 편위(Dystopia canthorum)

* 부 진단 기준
- 선천성 백색피부증
- 일자눈썹
- 넓고 높은 비근
- 비각의 저형성
- 조기백발(premature graying)

3형 바르덴부르그 증후군은 안, 청각-색소이상 이외에 특징적으로 상지와 흉곽대의 이상을 동반하며 상지의 이상으로는 근육 혹은 골격계의 이형성증, 신전의 제한, 손가락붙음증 같은 증상을 포함합니다.

확진을 위해 바르덴부르그 증후군 1형 또는 3형 환자에서 PAX3 유전자 분석을 시행할 수 있습니다. 2형 환자에서는 MITF, 4형 환자에서는 EDN3, EDNRB, SOX10 유전자의 돌연변이를 확인하여 볼 수 있습니다.

다른 검사로는 경미하거나 또는 일측성 청력 장애가 있는 경우 청력 검사를 시행합니다.

아직까지 확실한 치료법은 없으며, 증상에 따른 대증적 치료를 시행합니다. 청각 장애가 있는 경우 가능한 한 조기에 이비인후과적 진찰을 받아 보청기를 착용할 수 있도록 하고 내이의 기형 여부에 대해 검진이 필요합니다. 신경관 결손, 구순 또는 구개열, 사지의 기형, 선천성 거대결장에 대해 각 과의 전문의에게 진료를 받고 수술이 필요한 경우 시행합니다.

환자가 있는 가족에서의 재발 가능성에 대한 유전 상담을 시행합니다. 바르덴부르그 1형과 2형 환자의 경우 자손에게 재발할 위험성이 50%입니다. 부모가 정상인 경우 재발율은 낮지만 생식 세포에 돌연변이가 있는 경우 환자가 태어날 수도 있습니다.