특발성 폐 헤모시데린증이란?
특발성 폐혈증(IPH)은 반복적인 확산성 폐포 출혈 에피소드로 특징지어지는 드문 질환으로, 시간이 지남에 따라 여러 호흡기 합병증과 영구적인 폐 손상을 초래할 수 있습니다. IPH의 정확한 원인은 잘 알려져 있지 않지만, 일부는 이 질환이 폐포 모세혈관에 대한 자가면역 손상으로 인해 폐포 공간으로 반복적인 출혈이 발생한다고 믿습니다. 이러한 반복적인 출혈로 인해 영구적인 손상이 발생하여 상당한 이환율과 사망률을 초래합니다. 반복적인 확산성 폐포 출혈의 원인이 명확하지 않을 때, 이를 IPH라고 합니다. IPH의 진단은 배제 진단으로, 다른 원발성 및 이차성 폐혈증의 원인을 철저히 검토하고 배제해야 합니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 원인
병인은 불확실하지만 다인성일 가능성이 큽니다. 가능한 연관성으로는 독성 살충제(그리스 농촌 지역의 역학 연구), 조산, 곰팡이 독소 노출 등이 있습니다. 1990년대에 미국 중서부 여러 도시에서 급성 특발성 폐혈증(IPH)의 발생률이 증가했으며, 특히 클리블랜드 지역에서 두드러졌습니다. 역학 연구는 거의 모든 사례의 가정에서 독소 생성 곰팡이 Stachybotrys atra 의 상당한 성장을 발견하여, 그 곰팡이 노출이 영아에서 IPH를 유발할 수 있음을 시사했습니다. 이후 데이터는 이 연관성을 증명하지 못했습니다. 폐혈증은 류마티스 관절염, 갑상선 기능 항진증, 셀리악병, 자가면역 용혈성 빈혈과 연관되어 있어 잠재적인 자가면역 기전을 시사합니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 발생 빈도
특발성 폐혈증(IPH)의 드문 특성으로 인해 질병의 발생률과 유병률은 상대적으로 알려져 있지 않습니다. 이전에 IPH로 보고된 많은 환자들은 잘못 진단되어 확산성 폐포 출혈을 가지고 있을 가능성이 큽니다. 1984년 스웨덴 연구에서는 1950-1979년 사이에 수집된 데이터를 사용하여 연간 백만 명당 0.24명의 발생률을 추정했습니다. 일본의 한 회고적 연구에서는 연간 백만 명당 약 1.23건의 사례를 추정했습니다. 약 80%의 사례는 어린이에게 발생하며, 대부분은 생애 첫 10년 동안 진단됩니다. 성인 발병 IPH는 약 20%의 사례를 차지하지만, 이 중 일부는 진단되지 않은 어린이 발병 IPH일 수 있습니다. 어린이 발병 IPH의 성별 분포는 남성과 여성 간에 균형이 맞는 것으로 보입니다. 그러나 성인 발병 IPH는 남성이 여성보다 거의 두 배 많습니다. 여러 보고서에서 가족 집단화가 관찰되어 일부 유전적 요소가 있음을 시사합니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 발생과 진행 과정
폐포 대식세포는 과도한 혈액을 반복적으로 청소하는 역할을 합니다. 대식세포가 적혈구를 분해할 때, 폐포 대식세포 내에서 헴 분해로 인한 과도한 철분이 세포 내 페리틴 분자를 자극합니다. 페리틴의 추가 처리로 인해 헤모시데린 복합체가 형성되지만, 이 형태의 철분은 신체에서 사용할 수 없어 철 결핍 상태를 초래합니다. 한편, 반복적인 출혈로 인한 철분 부하는 빠르게 폐포 대식세포의 세포질 내 페리틴을 포화시키며, 각 대식세포는 추가적인 철분을 합성할 수 없습니다. 결합되지 않은 자유 철분은 폐포에 산화 스트레스를 유발하여 폐 섬유증을 초래할 수 있습니다. 이는 혈색소증과 동반된 특발성 폐 섬유증 환자에 대한 이전 연구에서 입증되었습니다. 폐 헤모시데린증은 일반적으로 질병 특성에 따라 세 가지 범주로 나뉩니다. 그룹 1 폐 헤모시데린증은 순환하는 항-사구체 기저막(anti-GBM) 항체와 관련된 폐 출혈로 정의됩니다. 항-GBM 질환은 주로 폐와 신장의 기저막을 따라 면역글로불린과 보체가 침착되는 소혈관 혈관염입니다. 이 환자들의 대다수는 급속히 진행하는 사구체신염과 함께 사구체 초승달 형성을 겪게 되지만, 평균적으로 항-GBM 질환 환자의 40%-60%는 폐포 출혈을 겪게 됩니다. 이 환자들에게는 임상적으로 확산성 폐포 출혈이 나타나며, 진단적 기관지폐포 세척술은 헤모시데린이 가득한 대식세포를 보여줄 수 있습니다. 특발성 폐 헤모시데린증과 달리, 그룹 1 폐 헤모시데린증은 신장 생검을 기반으로 계층화되며, 직접 면역형광법 하에서 IgG의 선형 침착을 보여줍니다. 폐 생검 샘플은 항-GBM 질환의 진단에 사용되지 않으며, 특정 정보를 제공하지 않을 가능성이 큽니다. 그룹 2 폐 헤모시데린증은 면역 복합체 질환과 관련된 폐 출혈로 정의됩니다. 면역 복합체는 IgG 또는 IgM이 가용성 항원과 결합하여 형성된 항원-항체 복합체로, 보체 활성화를 유발합니다. 이 면역 복합체 형성의 결과로 혈관-내피 장벽과 폐포-상피 장벽이 파괴되어 폐포 부종, 출혈, 다형핵 백혈구(PMN)의 대량 침투가 발생합니다. PMN과 대식세포의 활성화는 대량의 산화제와 프로테아제를 방출하여 폐포 벽을 손상시키고, 이는 잠재적인 급성 폐 손상과 폐포 출혈을 초래할 수 있으며, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)으로 나타날 수 있습니다. 이러한 면역 복합체 매개 폐 손상의 반복적인 에피소드는 필연적으로 폐 흉터와 섬유증을 초래합니다. 관련된 상태로는 드물지만, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 헤노흐-쇤라인 자반병, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환 등이 있습니다. 그룹 3 폐 헤모시데린증은 알려진 면역학적 연관성이 없는 폐 출혈로 정의되며, 특발성 폐 헤모시데린증(IPH)으로도 알려져 있습니다. 앞서 언급한 바와 같이, 반복적인 확산성 폐포 출혈은 폐 대식세포 내에 헤모시데린 형태로 철분이 축적되는 결과를 초래합니다. 이러한 반복적인 에피소드는 또한 폐포 기저막의 두꺼워짐과 간질 섬유증을 초래합니다. 따라서 IPH는 폐 헤모시데린증의 일차적 및 이차적 원인을 배제한 후의 배제 진단으로 간주됩니다.
병력 및 신체검사
특발성 폐 헤모시데린증(IPH)의 임상적 증상은 객혈과 호흡곤란을 동반한 급성 발병 질환에서 만성 기침과 호흡곤란, 피로, 빈혈, 서서히 진행되는 호흡곤란을 동반한 반복적인 객혈에 이르기까지 다양합니다. 일부 경우에는 무증상 빈혈이 유일한 발견일 수 있습니다. 성인의 경우 호흡기 증상이 더 두드러지지만, 어린이는 성장 장애와 빈혈을 나타냅니다. IPH는 두 단계로 나타납니다. 첫 번째 급성 단계는 기침, 호흡곤란, 객혈 및 잠재적인 호흡 부전과 관련된 폐포 내 출혈 에피소드와 일치합니다. 두 번째 만성 단계는 이전 증상의 느린 해소로 특징지어지며, 치료 여부와 관계없이 나타날 수 있습니다. 급성 단계에서 질병을 나타내는 환자는 호흡 부전, 기침, 객혈, 악화되는 빈혈 등 다양한 징후와 증상을 보입니다. 그러나 많은 환자는 정상적인 신체 검사를 받을 수 있습니다. 대량의 폐 출혈로 인한 급속한 질식도 보고된 바 있습니다. 일반적으로 만성 단계에서 질병을 나타내는 환자는 창백, 쇠약, 간비대, 성장 장애 또는 완전히 정상적인 검사를 보입니다. 섬유증이 있는 환자에서는 양측성 크랙클과 손가락 곤봉증도 나타날 수 있습니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 진단
폐 헤모시데린증 환자의 완전 혈구 수는 혈소판 결함, 간 또는 신장 질환, 기타 응고병증 또는 염증 증후군이 없는 상태에서 다양한 정도의 빈혈을 보여줍니다. 출혈 장애를 평가하기 위해 프로트롬빈 시간(PT)과 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 측정합니다. 이차성 폐 헤모시데린증을 배제하기 위해 혈뇨와 단백뇨를 확인하는 소변 검사가 필수적입니다. 항-사구체 기저막 항체, 항-호중구 세포질 항체, 항핵 및 항-DNA 항체 검사도 시행합니다. 헤마톡실린-에오신 및 프러시안 블루 염색을 통한 가래 검사는 폐포 내 출혈을 나타내는 적혈구와 헤모시데린이 가득한 대식세포를 보여줄 수 있습니다. 감염 원인을 배제하기 위해 결핵균, 세균 및 곰팡이에 대한 염색 및 배양을 시행합니다. 기관지폐포 세척술(BAL)은 가래 검사보다 진단 수율이 높습니다. BAL은 헤모시데린이 가득한 폐포 대식세포와 온전한 적혈구, 때때로 호중구를 보여줍니다. 폐 기능 검사는 일반적으로 다양한 정도의 제한 패턴을 보여줍니다. 일산화탄소 확산 능력(DLCO)은 급성 단계에서 높을 수 있지만, 특발성 폐 헤모시데린증(IPH)의 만성 기간 동안에는 낮거나 정상일 가능성이 큽니다. 급성 IPH 악화 단계에서 촬영한 단순 흉부 방사선 사진은 폐 기저부에서 가장 큰 확산성 폐포 침윤을 보여줄 수 있습니다. 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔은 표준 흉부 엑스레이에서 보이는 것과 유사한 분포에서 대응하는 간유리 혼탁을 보여줍니다. 완화 기간 동안 폐 침윤은 흡수되어 동일한 영역에서 간질성 망상 및 미세결절 패턴의 불투명도를 초래하며, 다양한 정도의 섬유증을 나타냅니다. 크롬 및 테크네튬 기반 관류 스캔은 폐포 내 출혈을 보여주지만, 임상 실습에서의 사용은 제한적입니다. 건강한 환자의 폐는 크롬 동위원소 또는 테크네튬 Tc 99 퍼테크네테이트로 표지된 적혈구를 흡수하지 않습니다. 주사 후 12-24시간 후에 비정상적인 폐 흡수가 관찰된 스캔은 폐 출혈이 있는 환자에서 관찰되었습니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 치료 및 관리
치료 / 관리 현재까지 표준 치료법은 없으며, 더 나은 관리 전략을 개발하기 위해 추가 연구가 필요합니다. 대부분의 치료와 권장 사항은 제공자의 관찰과 임상 경험에 기반합니다. 치료는 또한 환자의 증상과 급성 대 만성의 성격에 따라 다릅니다. 선택적 비장 절제술, 고용량 전신 스테로이드, 흡입 스테로이드, 면역억제제 등의 시험/연구가 수행되었습니다. 심한 빈혈과 쇼크를 교정하기 위해 혈액을 수혈해야 합니다. de Jongh 등의 연구에서는 다수의 수혈을 받는 모든 환자에게 철분 과다증 검사를 권장했습니다. 특발성 폐혈증(IPH) 치료에 대한 많은 접근법 중에서, 전신 스테로이드와 면역억제 요법이 독립적으로 또는 조합하여 사용될 때 가장 유리한 결과를 보였습니다. 급성기 IPH에 대한 현재 권장 사항은 프레드니솔론의 초기 용량으로 하루 0.5~0.75 mg/kg(최대 60 mg/일)을 투여하고, 흉부 방사선 사진에서 새로운 혼탁이 개선되면 점차 줄이는 것입니다. 폐포 출혈로 인한 급성 IPH와 호흡 부전이 있는 환자는 침습적 환기 지원이 필요할 수 있습니다. 이러한 환자에게는 고용량 전신 코르티코스테로이드 외에도 면역억제 요법을 고려하는 것이 좋습니다. 이러한 증상을 가진 환자에게는 5일 동안 하루 500~2000 mg의 펄스 용량으로 정맥 내 메틸프레드니솔론을 시작하는 것이 권장됩니다. 어린이의 경우, 펄스 용량은 체중 기준으로 하루 20 mg/kg입니다. 환자가 임상적으로 안정되면 경구 스테로이드로 전환하여 10~15 mg/일의 유지 용량으로 점차 줄일 수 있습니다. 사이클로포스파미드, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린과 같은 면역억제제는 심각한 질병에 도움이 되는 것으로 나타났지만, 현재로서는 최적의 용량과 치료 기간이 명확하지 않습니다. 예방 조치로는 프레드니손 또는 프레드니솔론의 유지 용량으로 하루 10~15 mg/kg을 투여하는 것이 포함됩니다. 일반적으로 환자가 18~24개월 동안 재발하지 않으면 스테로이드를 점차 줄이고 중단을 시도할 수 있습니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 감별 진단
폐포 출혈의 초기 또는 후속 에피소드로 나타나는 환자에게는 감염성 병인, 류마티스 질환, 약물 유발 손상, 혈전색전성 질환, 출혈 장애, 신생물 등이 포함된 긴 감별 진단 목록이 있습니다. 감염 상황에서 발생하는 폐포 출혈은 일반적으로 급성 호흡 곤란 증후군으로 나타납니다. 출혈과 관련된 감염에는 Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus aureus , Legionella 와 같은 세균성 폐렴이 포함됩니다. 폐출혈과 관련된 바이러스성 폐렴도 문서화되었으며, 특히 인플루엔자 A와 관련이 있습니다. 폐출혈은 또한 Pneumocystis jirovecii 와 같은 진균 감염에서도 나타났습니다. 폐포 출혈과 관련된 류마티스 질환에는 전신 홍반성 루푸스, 항인지질 항체 증후군, 굿파스처 병, 미세 다발성 혈관염, 혼합성 냉응집소혈증과 같은 질병 과정이 포함됩니다. 이러한 질환은 종종 폐포 출혈이 초기 증상이 아니라 폐외 및 혈청학적 증상을 기반으로 진단됩니다. 사실상 모든 질병 과정은 약물 유발 손상과 관련이 있거나 그로 인해 발생할 수 있으며, 여기에는 폐포 출혈도 포함됩니다. 확산성 폐포 손상과 함께 급성 폐 독성은 아미오다론, 니트로푸란토인, 인플릭시맙과 같은 약물에서 나타났습니다. 페니실라민은 급성 폐 독성과 약물 유발 루푸스를 모두 유발할 수 있으며, 두 가지 합병증 모두 출혈로 이어질 수 있습니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 예후
예후는 가변적이며, 일부 환자는 자발적으로 완화되기도 하고 다른 환자는 사망에 이르기도 합니다. 문헌에 따르면 질병의 지속 기간은 심각한 급성 질환 후 며칠 내에 사망하는 경우부터 만성 질환 후 폐심장증과 함께 20년 후 생존하는 경우까지 다양합니다. 특발성 폐혈증(IPH) 환자의 평균 생존율은 진단 후 2.5~5년입니다. 사망은 대량 출혈로 인해 급성으로 발생하거나 진행성 폐 기능 부전과 우심부전 후에 발생할 수 있습니다.
특발성 폐 헤모시데린증의 합병증
특발성 폐혈철증(IPH)의 합병증과 장기적인 영향은 재발의 심각도와 빈도에 따라 다릅니다. 철 결핍성 빈혈과 폐 섬유증은 IPH의 두 가지 가장 흔한 합병증입니다. 급성기에는 IPH 합병증이 단순한 호흡 곤란에서부터 대량 출혈과 쇼크로 인한 기도 폐쇄로 인한 사망에 이르기까지 다양합니다. 만성 합병증은 진행성 폐 기능 부전/심각한 호흡 곤란 및 우심부전으로 인해 발생할 수 있습니다. 대량 출혈로 인해 사망할 수 있습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
특발성 폐혈철증(IPH)은 비교적 드문 질환이지만, 진단이 어렵고 종종 오진되거나 완전히 놓치는 경우가 많습니다. 질환의 희귀성으로 인해 지속적인 전향적 연구가 부족합니다. 여러 제공자와 시설에서의 사례 검토를 포함한 추가 연구는 현재 IPH를 앓고 있는 환자와 미래에 진단될 환자에게 유익할 것입니다. 알려진 IPH 환자의 경우, 의료 전문가가 재발이나 악화를 조기에 인식하면 결과를 개선하고 추가적인 이환율과 사망률을 예방할 수 있습니다. IPH 환자를 급성 사건에서 외래 추적까지 전체 질병 과정 동안 일차 진료 제공자, 입원 전문의, 폐 전문의를 포함한 다학제 팀으로 접근하는 것이 중요합니다. 이 상태의 환자를 최적의 치료를 위해 다학제 팀의 협력이 중요합니다.