클라인펠터증후군(Klinefelters syndrome)은 남성에서 가장 흔한 성염색체이상 증후군으로 정상적인 남성 염색체 46, XY에 X 염색체가 추가되어 생기는 질환입니다. 남성 생식샘저하증(hypogonadism)의 가장 흔한 원인으로 남성 불임의 원인 중 하나이다. 출생 남아 500~1,000명 중 한 명의 빈도로 발생하며 지능지체(mental retardation) 환자의 1%에서 확인되며 일반적인 인구에 비해서 지능지체의 빈도가 5~20 배가량 높습니다. 산모의 연령이 높을수록 빈도가 높아집니다.

클라인펠터증후군이라는 명칭은 1942년 Harry Klinefelter 등이 여성형유방증(gynecomastia)과 작은 고환, 여성생식샘자극호르몬인 FSH의 상승, 무정자증을 가진 남성들을 처음 보고한 데서 비롯하였고 1959년 Jacob 등에 의해 클라인펠터 증후군이 정상 남성 핵형인 46, XY 보다 X 염색체가 하나 더 많은 47, XXY 핵형의 성염색체이상 질환인 것이 밝혀졌습니다. 핵형에 따라 비모자이크형(비섞임증형)과 모자이크형(섞임증형)으로 나눌 수 있고, 전형적으로 생식샘저하증, 작은 고환, 여성형유방증, 경도의 학습장애 등의 증상이 나타납니다.

인간의 세포 핵 안에는 각 개인의 유전정보를 포함하고 있는 22쌍의 보통염색체와 1쌍의 성염색체가 있습니다. 남성의 경우 성염색체는 XY, 여성의 경우 XX로 1쌍을 이룹니다. 클라인펠터증후군은 정상적인 남성 염색체 46, XY에 X염색체가 추가되어 생기는 성염색체이상 질환으로서 세포분열 시 성염색체의 비분리현상(nondisjunction)이 원인입니다. 잉여의 X염색체의 43.7%는 어머니쪽에서 유래되며, 53.2%는 아버지쪽에서 유래됩니다. 어머니쪽에서 유래된 경우에는 첫 번째(34.4%) 또는 두 번째(9.3%) 감수분열시에 비분리가 일어나 유발되며, 아버지쪽에서 유래된 경우에는 첫 번째 감수분열시기에 XY염색체를 갖는 정자가 만들어집니다. 고령 산모에서 발생 위험도가 증가한다는 보고가 있습니다. 

클라인펠터 증후군의 분자기전에 대해서는 잘 알려져 있지 않지만, 불활성화되지 않은 X 염색체의 특정부위(pseudoautosomal region) 네 곳 중 하나 이상의 부위에 존재하는 X-연관성 유전자의 발현에 의해 임상증상이 발생하는 것으로 추정됩니다. 모자이크 유무에 따라 비모자이크형과 모자이크형으로 나눌 수 있습니다.

* 모자이크현상 (mosaicism): 세포분열시 어떤 유전자가 돌연변이 되었을 경우, 돌연변이 된 유전자를 포함한 염색체는 분열하여 돌연변이 세포를 만들게 됩니다. 이 때 정상 세포는 정상 세포로 계속 분열하고, 돌연변이 세포는 돌연변이 형태로 계속 분열하게 되므로 특정 형태의 세포가 뭉쳐져 일부분에 모자이크처럼 나타나는 현상을 ‘모자이크현상’이라고 합니다. 이 현상은 신체 모든 부위에 나타나는 것이 아니며, 불규칙한 양상을 보입니다. 체세포 내의 유전자에 돌연변이 현상이 나타나면 체세포 모자이크 현상이, 감수분열하는 성세포의 유전자에 변이가 생기면 성세포 모자이크 현상이 나타나며, 성세포에 변이가 일어난 경우에는 자녀에게 유전될 수 있습니다

▶ 비모자이크형: 클라인펠터 증후군의 80%-85%에서 보이는 비모자이크형 47, XXY 핵형은 부모의 생식세포 감수분열시 성염색체의 비분리현상으로 인해 발생합니다. 아버지의 감수분열 1단계에서의 비분리(meiosis I error)가 약 50%를 차지하고 나머지 어머니로부터 유래된 경우 중 34.4%는 감수분열 1단계(meiosis I error), 9.3%는 감수분열 2단계에서의 비분리(meiosis II error), 3.2%는 수정 후 유사분열 단계에서의 비분리현상(post-zygotic, mitotic non-disjunction)에 의합니다. 어머니 유래의 감수분열 1단계 이상(meiosis I error)는 산모의 고연령과 연관성이 있습니다.

▶ 모자이크형: 나머지 10%-15% 정도는 46, XY/47, XXY, 46, XX/47, XXY, 46, XX/46, XY/47, XXY 등의 다양한 모자이크형으로 존재합니다. 수정 후 유사분열 단계에서의 성염색체 비분리현상으로 인해 발생하며, 이 경우 신체 일부의 세포는 정상 핵형을 가지고 있으므로 비모자이크형보다 경미한 임상적 소견을 보이게 됩니다.

일반적으로 정상 세포가 섞인 모자이크형이 비모자이크형 보다 임상 증상이 경미합니다. 각 부위 별로 나타나는 증상을 살펴보면 다음과 같습니다.

▶ 발달과 행동: 어릴 때 운동발달지연, 언어지연, 읽기장애 등이 있고 그로 인해 불안감, 부끄러움, 반사회적 행동을 보이며 학교에 다니면서 학습장애를 보입니다.

▶ 성장: 유소아는 키, 체중, 두위가 정상입니다. 5세부터 성장속도가 증가하여 성인기에는 평균 이상으로(184cm 이상) 키가 크게 됩니다. 팔다리가 긴데 상대적으로 하지가 깁니다. 

▶ 골격: 새끼손가락의 측만지증(clinodactyly)을 보입니다. 그 외 골격계 이상으로는 척주측만증(scoliosis), 척주전만증(kyphosis), 편평발(pes planus) 등이 관찰됩니다. 척골(ulna)과 요골(radius) 근위부의 과성장으로 서로 융합되는 요척골융합증(radioulnar synostosis)을 보일 수 있습니다. 골밀도 저하를 보입니다.

▶ 중추신경계: 대체로 인지기능 저하가 일반인보다는 빈도가 높고 추가된 X 염색체 개수가 많을수록 지능저하와 연관될 가능성이 있습니다. 많은 수의 환자에서 경미한 학습장애를 보이며 언어지연, 단기 기억력 감퇴, 읽기장애(dyslexia), 주의력결핍, 행동장애 등의 증상을 보일 수 있습니다.

▶ 치아: 치수(pulp)의 확장으로 인한 어금니비대(taurodontism)가 발생할 수 있고 치아우식증이 흔합니다.

▶ 이차 성징: 11세에서 13세 사이에 여성생식샘자극호르몬인 난포자극호르몬과 황체호르몬이 증가하기 시작하여 청소년기 중-후반기에는 대부분 생식샘자극호르몬과다와 함께 남성호르몬 수치가 정상이거나 감소되며, 치료받지 않은 성인 환자의 많은 수에서 남성호르몬 결핍증(androgen deficiency)을 보입니다. 난포호르몬 수치도 증가되어 있습니다. 이차 성징의 발현은 남성호르몬이 결여되어 빈약한 체모와 고음, 여성형 지방 분포를 보일 수 있습니다. 사춘기 말기에 여성형유방증을 보입니다. 정세관위축, 무정자증과 불임을 보이지만, 모자이크형 클라인펠터 증후군은 드물게 임신이 가능할 수도 있습니다.

▶ 악성종양: 유방암의 발병 위험성이 정상 남성보다 높기 때문에 정기적 검진이 권장됩니다. 배아암종(embryonal carcinoma), 기형종(teratoma), 종격동 종자세포종(primary mediastinal germ cell tumor) 등의 고환 외 종자세포종(extragonadal germ cell tumor)의 발생 빈도가 증가할 수 있습니다.

▶ 심혈관계: 승모판탈출증(mitral valve prolapse)이 발생하고, 대동맥판막질환, 거미막밑출혈(subarachnoid hemorrhage)이 일반인에 비해 흔하고 높은 사망률을 보입니다. 다리 궤양(leg ulcer)의 발병률이 정상인보다 높고 정맥류, 심부정맥 혈전증(deep vein thrombosis)과 폐색전증(pulmonary embolism)의 위험성도 증가합니다.

▶ 호흡기계: 폐기종, 기관지염, 천식 등의 호흡기질환의 빈도가 일반인보다 빈도가 높습니다.

▶ 면역계: 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 갑상선 질환, 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌증후군(Sjogren syndrome) 등의 자가면역질환이 발생할 수 있습니다. 

▶ 내분비계: 갑상선저하증이 있을 수 있으며 2형 당뇨병이 일반인보다 더 잘 오는데 정도는 심하지 않습니다. 부신기능은 정상입니다.

환자의 10%정도만이 출생 전이나 출생 시 염색체 검사를 통해 진단되고, 대부분의 경우 사춘기 이후에 진단되는데 25%정도는 성인기에 진단됩니다.

▶ 임상증상
임상증상을 통해 클라인펠터증후군을 의심해 볼 수 있다.
- 영아기(infancy): 요도하열(hypospadia)/작은 음경/잠복고환
- 아동기(childhood): 언어지연/학습장애/행동장애
- 청소년기(adolescence): 사춘기지연/여성형유방증/작은 고환(4mL 미만)/환관형 체형(eunuchoidism)
- 성인기(adulthood): 불임/유방암


▶ 세포유전학적 검사(확진)
위의 임상증상이 있을 때 말초혈액 염색체검사로 핵형을 확인합니다. 염색체 검사는 소량의 혈액을 채취하여 진행합니다. 세포를 배양하고 전처리한 뒤, 고정하면 분열 중기 상태에 이른 세포를 확인할 수 있습니다. 이를 사진 찍고 크기순으로 재배열하면 분석을 진행할 수 있게 됩니다.
 

▶ 생식샘저하증
- 남성호르몬 치료: 전체적인 치료 중 가장 중요한 부분으로 규칙적인 남성호르몬(테스토스테론, testosterone) 치료로 체모의 성장과 근육 형성을 촉진하고 음경, 고환의 크기를 증가시키며 골다공증의 조기 발생을 예방할 수 있습니다. 여성형유방증에는 효과가 없다고 알려져 있습니다. 장기적인 남성호르몬 치료로 자가면역질환이나 유방암의 위험성을 줄일 가능성도 있습니다. 그러나 남성호르몬 치료로 전립선암의 위험이 증가하므로 정기적인 검진이 중요합니다.
- 불임: 1996 년 이전에는 임신의 가능성이 없는 것으로 알려졌으며 여전히 효과적인 호르몬 치료는 없으나 일부 비모자이크형 클라인펠터 증후군에서도 부고환이나 고환에 정자가 존재하는 경우 흡인법(microepididymal sperm aspiration (MESA)) 또는 추출법(testicular sperm extraction (TESA))과 주사법(intracytoplasmic sperm injection (ICSI)) 등의 인공 수정 시술로 임신이 성공한 사례가 보고된 바 있습니다. 하지만 이러한 경우 자녀가 성염색체나 보통염색체의 수적 이상을 가질 위험성이 증가합니다. 
현재 클라인펠터 증후군의 치료를 위해 테스토스테론이 클라인펠터 증후군 환자의 체내에서 어떻게 작용하는지에 대한 연구와 클라인펠터 증후군 환자의 생식세포를 이용하여 인공적으로 임신을 가능케 하는 보고 및 연구가 진행 중에 있습니다.

▶ 여성형유방증
여성형유방증은 환자에게 심리적 부담을 주며 유방암의 위험성이 일반인보다 높아지므로 매달 자가유방검진을 실시하고 매년 임상적 평가가 필요합니다. 필요시 유방절제술(mastectomy)을 시행할 수도 있습니다.

▶ 정신사회적 문제: 일부에서 특수교육이 필요할 수 있습니다. 
- 물리치료: 저긴장증(hypotonia)과 운동발달지연이 있을 때 필요
- 특수언어치료: 실제 지능보다 언어능력이 저하되어 있음
- 영아자극프로그램: 언어지연에 따른 행동장애를 예방함