크라베병이란?

크라베병(Krabbe’s disease)은 상염색체 열성 신경퇴행성 질환입니다. 유전자 돌연변이는 갈락토실세라마이드 베타 하이드롤라제(GALC)로 알려진 리소좀 하이드롤라제를 암호화하는 14번 염색체에서 발생합니다. 이 효소는 중추 신경계와 말초 신경계에서 갈락토지질을 대사하는 역할을 하며, 이 효소의 실패는 신경퇴행을 일으키는 화합물의 축적을 초래합니다. 크라베병은 뇌 생검에서 발견되는 다핵 구상 세포와 백질 퇴행의 존재로 인해 구상 세포 백질이영양증으로도 알려져 있습니다. 크라베병은 증상이 나타나는 연령에 따라 네 가지 하위 범주로 나뉩니다. 그러나 많은 전문가들은 다양한 하위 유형에 할당된 연령 범위에 동의하지 않습니다. 초기 영아형: 0~13개월 후기 영아형: 13~36개월 청소년형: 3~16세 성인형: 16세 이상

크라베병의 원인

크라베병은 갈락토실세라마이드 베타 하이드롤라제(GALC)를 암호화하는 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생합니다. 약 200개의 GALC 유전자 돌연변이가 확인되었습니다. 일반적으로 유전자형과 표현형의 심각성을 확립하는 것은 어렵지만, 30킬로베이스(kb) 유전자 결실, 절단, 프레임시프트 돌연변이, 무의미 돌연변이와 같은 큰 결실은 심각한 임상 증상과 관련이 있습니다. 30킬로베이스 유전자 결실은 흔하며 북유럽의 영아형 돌연변이의 40%에서 45%, 멕시코 환자의 35%를 차지합니다. 약 50%의 청소년형 및 성인형 환자는 30kb 유전자 결실에 대해 이형접합이거나 GALC 효소 활성을 감소시키는 돌연변이를 가지고 있습니다.

크라베병의 발생 빈도

크라베병은 유전 질환이며, 그 빈도는 인구에 따라 크게 다릅니다. 이는 빠르게 진행되고 치명적인 드문 리소좀 저장 질환입니다. 유럽에서의 발생률은 출생아 100,000명당 1명으로 추정됩니다. 사망 증명서를 분석한 결과, 미국에서는 250,000명당 1명으로 추정되었지만, 더 정확한 추정치는 유럽의 발생률에 접근할 수 있습니다. 이스라엘의 드루즈 공동체에서는 근친 결혼으로 인해 출생아 1000명당 6명으로 발생률이 높습니다. 네 가지 하위 유형 중 85%에서 90%의 사례가 영아형으로, 이는 가장 심각하고 빠르게 진행됩니다. 사망률은 생후 첫 2년 동안 90%에 달합니다. 후기 발병형은 예후가 더 좋으며, 증상 발현 후 기대 수명은 5~7년입니다.

크라베병의 발생과 진행 과정

크라베병은 뇌와 척수의 미세아교세포의 리소좀에 존재하는 GALC 효소 결핍으로 인해 발생합니다. 미세아교세포는 미엘린 성분의 생리적 교체와 독성 화합물의 제거를 담당합니다. GALC는 두 가지 갈락토지질, 갈락토실세라마이드와 사이코신을 대사합니다. 갈락토실세라마이드는 슈반 세포와 희소돌기아교세포에 높은 농도로 존재합니다. GALC는 갈락토실세라마이드를 분해하며, 그 결핍은 중추 및 말초 신경계에서 갈락토실세라마이드의 축적을 초래합니다. 사이코신은 미엘린 합성 중에 부산물로 형성되는 세포독성 스핑고신 지질입니다. 사이코신 축적이 희소돌기아교세포에 세포독성 효과를 나타내는 메커니즘은 명확하지 않습니다. 미세아교세포 가설과 사이코신 가설과 같은 여러 가설이 제기되었습니다. 이 두 화합물이 희소돌기아교세포와 슈반 세포에 축적되면 이 세포들의 세포 자멸사를 초래하고, 따라서 탈수초화를 일으킵니다. 그 결과, 세포 자멸사는 미세아교세포의 2차 활성화와 다핵 거대세포로의 변형을 초래하며, 이는 크라베병의 병리학적 특징입니다.

병력 및 신체검사

증상의 심각성은 증상이 나타나는 나이에 따라 다릅니다. 영아형 질환은 빠르게 진행되며 2세까지 치명적입니다. 후기 발병 질환은 상대적으로 경미한 증상과 더 긴 기대 수명을 가집니다. 영아형 질환: 증상 진행은 단계를 나누어 설명하는 것이 가장 좋습니다. 단계 1 - 아이는 4~6개월까지 잘 자라다가 임상 질환이 나타납니다. 증상은 불안, 과민성, 구토, 먹기 어려움, 성장 실패로 시작됩니다. 아이는 접촉, 소음, 밝은 빛에 과민할 수 있으며, 이러한 자극 요인에 의해 강직성 경련을 일으킬 수 있습니다. 단계 2 - 아이는 시각 장애, 시신경 위축, 후궁반장 자세를 개발합니다. 이들은 간질과 구별해야 하는 발작과 같은 에피소드를 경험하며, 이는 항경련제에 반응하지 않습니다. 단계 3 - 질병의 가장 심각한 형태는 아이가 실명, 청각 상실, 제뇌 자세를 개발할 때입니다. 경직은 자발적인 움직임을 멈출 정도로 심할 수 있습니다. 후기 영아형 질환: 13~36개월 사이에 과민성, 시각 장애, 비정상적인 걸음걸이로 나타납니다. 상태가 진행됨에 따라 이러한 증상은 발작, 무호흡 에피소드, 온도 불안정성의 발달로 악화됩니다. 사망의 중간 연령은 보통 6세입니다. 청소년기 발병 질환: 아이들은 시각 장애, 떨림, 걸음걸이 이상, 주의력 결핍 과잉 행동 장애를 개발합니다. 질병의 진행 속도는 매우 다양하지만, 결국 환자를 무력화시키고 진단 후 10년 이내에 사망합니다. 후기 발병 질환: 사지의 화끈거림, 기분 및 행동 변화, 운동 실조, 경직, 시각 장애/실명, 발작, 청력 상실/청각 장애, 정신 운동 지연이 특징입니다. 환자는 근육 위축 및 척추 측만증과 관련된 운동 및 감각 신경병증을 나타낼 수 있습니다. 일부 환자는 지적 장애 없이 신체적 약화에 국한된 증상을 나타내며, 다른 환자는 정신적 및 신체적으로 모두 악화됩니다.

크라베병의 진단

신생아 선별 검사 미국의 많은 주에서는 표준 신생아 선별 검사 프로토콜에 크라베병 선별 검사를 포함합니다. 초기 선별 검사는 말초 백혈구 또는 배양된 피부 섬유아세포에서 GALC 효소 활성을 측정하는 것을 포함합니다. 정상 범위의 5% 이하로 떨어지는 값은 진단을 확인합니다. 그러나 이는 질병 발현의 심각성과 상관관계가 없습니다. 이 선별 방법의 특이성이 낮기 때문에, 진정한 양성을 식별하는 데 도움이 되는 두 번째 단계의 선별 방법이 추가됩니다. 이는 혈액 사이코신 수치를 측정하거나 GALC 유전자에 대한 시퀀싱을 수행하는 것입니다. 높은 사이코신 수치는 영아형 크라베병을 나타냅니다. 모든 실험실이 모든 GALC 유전자 돌연변이와 알려지지 않은 다수의 GALC 돌연변이를 감지할 수 있는 것은 아니므로, 사이코신 수치를 측정하는 것이 더 실용적이고 신뢰할 수 있습니다. 영상 연구 컴퓨터 단층 촬영: 초기에는 소뇌, 대뇌, 시상, 뇌간, 내부 캡슐, 코로나 라디아타에서 대칭적인 고밀도 영역(탈수초화로 인한)을 보여줍니다. 이후 과정에서는 코로나 라디아타에서 저밀도 영역(위축으로 인한)이 발생하고, 대뇌/소뇌 위축이 발생합니다. 자기 공명 영상: 크라베병에서 뇌 병변을 식별하는 데 특히 유용합니다. 영아형에서는 심부 대뇌 백질, 치아핵, 소뇌 백질에서 T2 신호 강도가 증가합니다. 청소년기 및 성인 질환에서는 두정-후두 영역과 피질척수로에서 T2 신호 강도가 증가하며, 치아핵과 소뇌 백질은 보통 보존됩니다. 영향을 받은 영역에서는 대조 증강이 없지만, 시신경 및 말초 신경(예: 요천골 신경총)의 두꺼워짐 및 증강이 관찰될 수 있습니다. 자기 공명 분광법 성인 아형에서는 중심 반구에서 콜린 수치가 상승할 수 있습니다. 뇌파 검사 간질형 활동을 보여줄 수 있습니다. 일반적인 느림 또는 불규칙한 리듬이 예상됩니다. 안과 및 이비인후과 평가 아이에게 청력 및 시력 손실 정도를 결정하고 환자에게 청력 및 시력 보조 기구를 제공하기 위해 이비인후과 의사 평가와 안과 검사가 필요합니다. 유전자 검사 분자 유전 분석은 가족 내 보인자를 식별하는 데 중요합니다. 또한 위험에 처한 임신을 식별하고, 일부 경우에는 감지된 유전자형을 기반으로 표현형을 예측합니다. 요추 천자 요추 천자는 뇌척수액(CSF) 단백질 수치 상승과 비정상적인 단백질 전기영동 패턴을 나타낼 수 있습니다. 단백질 분석은 알부민 및 알파-1 글로불린 수치 증가와 베타-1 글로불린 및 감마 글로불린 수치 감소를 보여줍니다. CSF 단백질 수치가 61.5mg/dl 이상인 경우 생존율이 낮거나 짧습니다. 근전도 및 신경 전도 연구 근전도 변화는 보통 말초 신경병증과 일치합니다. 대부분의 영아형 질환 환자와 후기 발병 크라베병 환자의 약 20%에서 운동 및 감각 신경의 전도 속도가 현저히 느려집니다. 뇌 생검 병리학적 소견은 백질의 탈수초화, 희소돌기아교세포의 손실, 위축 영역을 보여줍니다. 고전적인 다핵 구상 세포는 주기적 산-시프 염색에서 나타날 수 있습니다.

크라베병의 치료 및 관리

치료 / 관리 현재 크라베병의 영아형을 가진 무증상 또는 최소 증상 환자에 대한 치료 옵션은 제한적입니다. 조혈모세포 이식 (HSCT) 건강한 기증자의 조혈모세포를 환자에게 이식합니다. HSCT는 정상 기능과 좋은 GALC 효소 활성을 가진 미세아교세포로 뇌를 채우는 데 도움을 줍니다. HSCT는 증상이 나타나기 전에 가장 잘 작동하며, 질병의 진행을 완화하거나 늦추는 데 도움을 줍니다. 연구에 따르면, HSCT는 환자의 인지 및 운동 기능 저하를 멈추는 데 효과적입니다.   크라베병 환자를 대상으로 한 확산 텐서 영상 연구는 HSCT가 측정된 여섯 개의 경로에서 분수 이방성(FA)을 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 피질척수로에서 FA의 감소는 더 나은 인지 및 운동 결과와 관련이 있습니다. 비장과 uncinate fasciculus에서 FA의 감소는 더 나은 인지 결과와 관련이 있습니다.  HSCT와 관련된 위험 요소는 기증자 줄기세포의 면역 거부를 제한하기 위해 환자가 받는 화학요법 때문입니다. 이 치료를 환자에게 더 안전하고 부작용이 적게 만들기 위한 연구가 진행 중입니다. 제대혈 줄기세포 수혈 관련 없는 기증자의 제대혈에서 수집된 줄기세포를 환자에게 수혈합니다. 그러나 이 절차는 증상이 나타나기 전에 치료받은 환자에게만 유익했습니다. 지지 요법 크라베병 환자를 위한 더 나은 치료 옵션을 찾기 위해 더 많은 연구가 필요합니다. 그때까지 환자에게 지지 요법을 제공할 수 있습니다. 경련을 위한 근육 이완제 발작에 도움이 될 수 있는 항경련제 이동성을 증가시키기 위한 물리치료 운동 기능을 향상시키기 위한 아동 작업 치료 삼키는 기능을 유지하고 의사소통을 극대화하기 위한 언어 치료 삼키는 데 문제가 있을 경우 좋은 영양을 위한 튜브 급식

크라베병의 감별 진단

영아형 크라베병의 감별 진단은 광범위하며, 신경발달 지연과 신경영상 연구에서 백질 이상을 나타낼 수 있는 여러 신경퇴행성 질환을 포함합니다: 알렉산더 병 카나반 병 GM2 갱글리오시도시스 메타크로마틱 백질이영양증 스핑고미엘리나제 결핍증 위의 질환들과 크라베병을 구별하는 것은 어려울 수 있지만, 표적 대사 및 분자 유전학적 검사를 통해 확실한 진단을 내릴 수 있습니다.

크라베병의 예후

영아형 크라베병 환자의 평균 수명은 13개월입니다. 후기 영아형 질환을 가진 대부분의 환자는 질병 발병 후 2년 이내에 사망합니다. 질병의 진행과 수명 단축은 청소년기 발병 및 성인기 발병 크라베병에서 다릅니다. HSCT는 초기 신생아기 동안 무증상일 때 치료받은 개인의 단기 생존율을 현저히 향상시킵니다.

크라베병의 합병증

이 질환은 보통 치명적입니다. 대부분의 영아형 사례는 2세 이전에 사망하며, 후기 영아형은 질병 발병 후 2년 이내, 청소년형은 진단 후 10년 이내에 사망합니다. 이 질환은 환자를 쇠약하게 만드는 다양한 합병증을 동반합니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: 청각 상실 시력 상실 경직된 자세 인지 기능 저하 감염으로 이어지는 흡인 근육 긴장도 저하로 인한 호흡 부전

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

크라베병은 여러 시스템에 영향을 미치므로, 임상 의사, 치료사, 사회복지사로 구성된 팀이 참여하는 다학제적 접근이 최상의 결과를 가져올 수 있습니다. 이 질환의 증상은 다른 백질이영양증과 유사하게 나타나므로, 적절한 관리 계획을 위해 신속하고 정확한 진단이 필수적입니다. 크라베병 치료는 증상이 나타나기 전에 시작할 때 가장 효과적이므로, 초기 단계에서 증상을 포착하기 위한 임상의의 경계가 중요합니다. 또한, 신생아 선별 검사는 조기 식별과 조기 개입에 도움이 될 수 있습니다. 유전학자, 신경과 전문의, 안과 전문의, 청력학자, 물리치료사 등 전문가로 구성된 다학제 팀이 고용됩니다. 유전학자는 가족이 질병의 결과, 재발 위험, 산전 검사를 이해하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 신경과 전문의는 증상 치료와 신경학적 후유증의 문서화를 제공할 수 있습니다. 사회복지사는 가정에서의 돌봄 수준을 평가하고 이를 더 원활하게 할 수 있는 옵션을 제공할 수 있습니다.