지텔만 증후군이란?

지텔만 증후군(Gitelman syndrome)은 자가 열성 유전의 염분 손실성 세뇨관병증으로, 신장의 칼륨 소실, 저칼륨혈증, 대사성 알칼리증, 저칼슘뇨증, 저마그네슘혈증, 고레닌혈증성 고알도스테론증이 특징입니다. 지텔만 증후군은 가족성 저칼륨혈증-저마그네슘혈증으로도 알려져 있습니다. 지텔만 증후군은 아마도 가장 흔한 유전성 세뇨관병증으로, 유병률은 40,000명당 1에서 10명이며 아시아에서는 더 많을 수 있습니다. 이 질환은 양쪽 대립 유전자의 비활성화 돌연변이에 의해 발생합니다. 저마그네슘혈증과 저칼슘뇨증은 지텔만 증후군의 임상적 진단을 강하게 시사하지만, 저마그네슘혈증이 없을 수도 있고 저칼슘뇨증은 매우 가변적입니다. 일부 경우에는 임상적 및 생물학적 특징을 사용하여 지텔만 증후군을 다른 염분 손실성 신병증과 구별하기 어려울 수 있습니다. 유전자 검사는 점점 더 많이 이용 가능해지고 있지만 여전히 비용이 많이 듭니다. 지텔만 증후군은 오랫동안 양성 세뇨관병증으로 간주되어 왔으며, 보통 청소년기나 성인기에 나타납니다. 종종 이 상태는 무증상으로 남아 있거나 경미하거나 비특이적인 증상으로 나타날 수 있습니다. 그러나 연구들은 이 질환의 표현형 변이와 잠재적 심각성을 강조하여 이 생각에 도전하고 있습니다. Cruz 등은 지텔만 증후군이 울혈성 심부전이나 당뇨병 환자와 유사하게 삶의 질을 크게 저하시킨다고 주장했습니다. 조기 발병(6세 이전), 연골석회증, 성장 지연, 강직, 발작, 횡문근융해증, 심실 부정맥과 같은 심각한 증상이 보고되었습니다. 주목할 점은, 많은 심각한 증상의 경우 임상적 근거로 지텔만 증후군 진단이 이루어졌으며, 이는 유사한 질환과 혼동을 일으킬 수 있습니다. 많은 치료 옵션이 있지만, 지텔만 증후군 환자에서 이러한 관리 옵션의 내약성, 효능 및 안전성을 뒷받침하는 증거는 제한적입니다. 지텔만 증후군의 장기적인 결과에 대한 정보는 부족합니다. 만성 신장 질환, 연골석회증, 심장 부정맥, 이차성 고혈압, 임신 중 치료와 같은 장기적인 결과를 고려해야 합니다. 1996년 유전적 해명 이후 많은 통찰이 얻어졌지만, 여전히 지텔만 증후군에는 미스터리가 남아 있습니다. 진단 기준 및 방법, 표현형 이질성, 임상 평가 및 추적, 임상 증상, 생화학적 이상 현상의 성격 및 심각성, 치료 및 질병의 장기적인 결과와 같은 문제를 입증하기 위해 더 많은 노력이 필요합니다.

지텔만 증후군의 원인

지텔만 증후군은 원위 곱슬세뇨관의 첨단막에 있는 나트륨, 염화물, 마그네슘 운반체를 암호화하는 일부 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 자가 열성 세뇨관 질환입니다. 이 세뇨관은 전해질 흡수의 7%에서 10%를 담당합니다. 마그네슘 채널은 또한 십이지장 세포에서 하향 조절됩니다. 돌연변이는 다음을 포함합니다: SLC12A3 유전자는 티아지드 민감성 나트륨 염화물 공동수송체(NCCT)를 암호화합니다. TRPM6 (단백질 Claudin 16의 양이온 채널 하위 그룹 6) 유전자는 원위 세뇨관 마그네슘 수송을 처리합니다. 이 질환은 원위 곱슬세뇨관 세포의 첨단막에 존재하는 티아지드 민감성 나트륨 염화물 공동수송체(NCC)를 암호화하는 SLC12A3 유전자의 양쪽 대립 유전자의 비활성화 돌연변이의 발현입니다. 이 환자들에서 350개 이상의 SLC12A3 돌연변이가 확인되었습니다. 대부분의 환자는 SLC12A3 돌연변이에 대해 이형접합성이지만, 많은 지텔만 증후군 환자들은 단일 SLC12A3 돌연변이만을 가지고 있습니다. 저칼슘뇨증과 저마그네슘혈증을 포함한 지텔만 증후군 유사 표현형은 염화물 채널 ClC-Kb를 암호화하는 CLCNKB 유전자의 돌연변이에서도 관찰되었습니다. 이는 고전적 Bartter 증후군(cBS)의 원인입니다. 원위 곱슬세뇨관에서 ClC-Kb의 존재는 지텔만 증후군과의 표현형 중복을 설명합니다. 유전적으로 확인된 지텔만 증후군 환자에서도 표현형 변이가 관찰됩니다. 동일한 SLC12A3 돌연변이를 가진 환자들처럼. 수정 유전자, 성별, 유전자형, 보상 메커니즘, 환경 요인, 식습관의 조합이 이러한 변이에 관여할 수 있습니다.

지텔만 증후군의 발생 빈도

지텔만 증후군은 드문 질환이며, 유병률은 백만 명당 25건으로 추정됩니다. 그러나 이형접합자의 유병률은 백인 인구에서 약 1%입니다. 드물지만, 지텔만 증후군은 가장 흔한 유전성 염분 손실성 신장 세뇨관병증입니다.

지텔만 증후군의 발생과 진행 과정

신장이 나트륨, 염화물, 마그네슘, 칼슘, 칼륨 이온을 처리하는 과정은 복잡하며 다양한 신장 세뇨관 채널의 분자 활동에 달려 있습니다. 원위 곱슬 세뇨관 채널은 이온 처리에 중요한 역할을 합니다. 이러한 채널의 활동 변화는 다양한 정도의 전해질 이상을 초래합니다. 동일한 유전적 결함을 가진 가족 구성원들 사이에서도 현저한 표현형 변이가 있습니다. SLC12A3는 DCT의 첫 번째 부분의 정단막에 있는 NCCT 채널을 암호화합니다. NCCT는 세뇨관 내강에서 나트륨과 염화물 이온을 흡수하는 데 도움을 줍니다. SLC12A3 유전자의 돌연변이는 NCCT의 기능 상실을 초래하여 나트륨과 염화물의 집합 세뇨관으로의 전달이 증가하고 체액 수축이 발생합니다. 이는 레닌과 알도스테론 분비를 증가시킵니다. 집합 세뇨관의 상피 나트륨 채널(ENaC)에 대한 알도스테론의 효과를 통해 나트륨 재흡수가 증가하고 칼륨과 수소 이온의 배출이 증가합니다. 이러한 효과는 저칼륨혈증과 대사성 알칼리증을 유발합니다. 일부 지텔만 증후군 환자는 SLC12A3 돌연변이가 없지만 기저막에 있는 염화물 채널(CLC-kb)을 암호화하는 CLCNKB 유전자에 돌연변이가 있습니다. 칼슘과 마그네슘의 관계는 복잡하며 아직 잘 정의되지 않았습니다. TRPM6 마그네슘 투과 채널은 원위 곱슬 세뇨관의 정단 영역과 십이지장 마그네슘 운반 세포의 브러시 경계에 위치합니다. 지텔만 증후군에서는 TRPM6 채널의 발현이 감소합니다. 원위 세뇨관과 십이지장에서 이러한 채널의 다운레귤레이션은 요로와 장내 마그네슘 소모를 초래하여 지텔만 증후군에서 저마그네슘혈증을 유발합니다. 저마그네슘혈증은 또한 칼시트로픽 호르몬의 기능을 저해할 수 있으며, 이온화된 칼슘, 부갑상선 호르몬(PTH), 칼시트리올 사이에 역관계가 있습니다. 이는 이러한 환자에서 다운레귤레이션되어 PTH에 대한 골격 민감도와 정상적인 칼시트리올 수치에도 불구하고 장내 칼슘 운반이 저하됩니다. 이러한 둔화된 반응은 또한 이러한 환자에서 저칼슘뇨에 대한 고칼슘혈증 반응의 부족을 설명할 수 있습니다. 칼슘 풀 연구는 저마그네슘혈증으로 인한 장내 및 골격 민감도가 낮음을 보여줍니다. 티아지드 치료를 받은 피험자와 비교하여, 지텔만 증후군 환자는 저칼슘뇨와 관련된 골 무기질 함량의 변화를 보이지 않습니다. 이러한 환자의 정상적인 혈청 인산염과 분획 인산염 배출은 부갑상선 기능 항진의 부족을 시사합니다. 또한, 대사성 알칼리증은 이러한 환자의 칼슘 이상에 중요한 역할을 합니다. 저마그네슘혈증은 또한 피로인산분해효소 활성을 감소시켜 관절에서 피로인산염 결정화를 촉진하여 관절통과 연골석회증을 유발할 수 있습니다. 집합관에서 나트륨 염화물 부하가 증가하면 주세포 정단막의 상피 나트륨 채널을 통해 알도스테론이 나트륨을 이동시키는 것을 자극합니다. 이 세뇨관 나트륨 운반은 전기 음성의 막 전압을 생성하며, 이는 염화물의 세포간 경로를 통한 확산 또는 칼륨 이온과 수소 이온의 세포 분비에 의해 중화되어 결국 대사성 알칼리증과 저칼륨혈증을 초래합니다. 또한, 낮은 유효 세포외액량은 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템을 활성화하고 알도스테론의 효과는 정단 칼륨 채널을 통해 칼륨 분비를 초래합니다. 원위 세뇨관 나트륨 전달 증가에 대한 반응으로 레닌-안지오텐신 시스템의 과도한 자극과 저혈량증으로 인한 압력 수용체 자극은 다갈증을 초래할 수 있습니다. 지텔만 증후군에서는 근위 곱슬 세뇨관에서 수동적인 칼슘 재흡수가 증가하여 저칼슘뇨의 원인이 될 수 있습니다.

병력 및 신체검사

지텔만 증후군의 임상 증상은 매우 다양하며, 증상이 나타나는 연령, 증상의 심각성 및 생화학적 이상에 따라 다릅니다. 환자는 종종 무증상이며 정기적인 실험실 검사에서 저칼륨혈증이 발견되거나 피로와 전반적인 불쾌감과 같은 비특이적 증상을 가질 수 있습니다. 일부 환자는 근육 경련을 경험할 수 있습니다. 많은 환자가 저혈압을 가지고 있습니다. 테타니와 저칼륨혈증성 마비가 보고되었으며, 후자는 아시아 인구에서 더 흔합니다. 저칼륨혈증 외에도 대사성 알칼리증과 저칼슘뇨가 흔합니다. 저마그네슘혈증은 많은 경우에서 볼 수 있지만 모든 경우에서 나타나는 것은 아닙니다. 생화학적 소견은 티아지드 이뇨제를 복용하는 개인과 유사합니다. GS는 일반적으로 청소년과 성인에게 나타나지만 신생아기에도 어린이에게서 발견될 수 있습니다. GS 진단을 나타내는 주요 임상 특징 및 증상은 다음과 같습니다: 소금 갈망(즉, 어린 시절에 짠 음식이나 짠 간식을 선호함) 근육 약화, 피로, 제한된 운동 성능 또는 지구력 실신, 경련, 테타니, 감각 이상, 손발 경련의 에피소드 성장 지연, 사춘기 지연, 저신장 갈증 또는 비정상적인 음주 행동 복통의 에피소드 어지러움, 현기증, 다뇨, 야뇨, 관절통, 두근거림, 시각 문제는 성인에서 보고될 수 있습니다. 환자의 4분의 3에서 갈증과 소금 갈망이 관찰되었습니다. 많은 환자가 피클 소금물, 소금에 절인 오이, 오렌지, 레몬을 선호합니다. 일부 환자는 관절통을 가질 수 있습니다. 또한, 연골석회증 및 신석회증의 일부 사례가 보고되었습니다. 심장 부정맥은 흔하며, 약 60%의 환자에서 두근거림이 있고 약 50%에서 QTc 연장이 있지만, 돌연사는 드뭅니다. 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증의 고전적인 심전도 소견(U파가 1mm 이상, ST 하강이 0.5mm 이상, T파 평탄화)은 지텔만 증후군 환자에서 관찰되지 않았습니다.

지텔만 증후군의 진단

임상적으로 대부분의 환자는 특별한 신체 검사 소견이 없거나 미묘한 임상 소견을 가지고 있습니다. 환자는 정상 또는 저혈압을 가질 수 있습니다. 다양한 실험실 소견이 있을 수 있습니다. 혈청 칼륨은 낮습니다(저칼륨혈증). 혈청 마그네슘은 낮거나(저마그네슘혈증) 정상일 수 있습니다. 혈청 중탄산염은 일반적으로 높으며(대사성 알칼리증)와 일치합니다. 혈장 레닌과 알도스테론은 높습니다(고레닌혈증 고알도스테론증). 요로 칼슘 배출은 낮습니다(저칼슘뇨). 실험실 소견은 티아지드 이뇨제 사용을 모방할 수 있으며, 가족력이 없는 어려운 경우에는 요로 이뇨제 검사가 도움이 될 수 있습니다. 티아지드 이뇨제에 대한 반응으로 요로 나트륨 및 염화물 배출이 증가하면 지텔만 증후군 환자는 염화물 분획 배출이 둔화된 것으로 구별할 수 있습니다. 완하제 남용은 저칼륨혈증 환자에서 고려해야 할 또 다른 감별 진단입니다. 그러나 소변 칼륨/크레아티닌 비율이 1.5 미만인 경우 대사성 산증이 있을 수 있습니다. 지텔만 증후군을 의심하는 환자에 대한 제안된 생화학적 기준은 다음과 같습니다: 칼륨 저하 약물이 없는 만성 저칼륨혈증(2.0 mmol/mmol [>18 mmol/g]) 문서화 대사성 알칼리증 저마그네슘혈증(4%) 저칼슘뇨(점 소변, 칼슘-크레아티닌 비율 0.5%) 정상 또는 저혈압 신석회증 또는 신장 이상이 없는 정상 신장 초음파 환자가 마그네슘 또는 칼륨 보충제를 복용 중인 경우 혈장 전해질이 정상 범위 내에 있거나 거의 정상인 경우, 이상을 드러내기 위해 최소 48시간 전에 이를 중단해야 합니다. 동시에 혈장 및 소변 샘플을 채취해야 합니다. 24시간 소변 수집이 필요하다는 증거는 없습니다. 일반적으로 점 소변 샘플로 진단을 확립하기에 충분합니다. GS 진단에 반대되는 논거는 다음과 같습니다: 우성으로 전달되는 신장 기형 또는 신장 질환의 가족력 양수과다증 또는 고에코성 태아 신장의 병력 일측 신장 또는 다낭성 신장과 같은 신장 기형의 존재 고혈압의 오랜 병력 이뇨제 또는 완하제의 만성 사용 대체 요법이 없는 경우 저칼륨혈증의 부족 또는 일관되지 않은 저칼륨혈증 3세 이전의 발현 세포외액량 증가의 징후 성인에서 동맥 고혈압이 GS 진단을 배제하지 않는다는 점에 유의하십시오. GS의 확실한 진단은 유전자 검사에 달려 있으며 SLC12A3 유전자의 양대립 유전자 불활성화 돌연변이를 확인함으로써 입증됩니다. 유전자 검사가 빠르게 진행됨에 따라, 히드로클로로티아지드 검사는 관련 위험으로 인해 더 이상 GS의 진단 도구로 간주되지 않습니다. 예를 들어, 바터 증후군과 구별하기 위해 사용될 때, 헨레 고리 결함이 있는 환자에서 급성 체액 감소가 발생할 수 있습니다. 또 다른 제한 사항은 세뇨관 운반 과정을 영향을 미치는 약물을 복용하는 어린이 또는 환자입니다. 일반적으로 히드로클로로티아지드는 급성 간질성 신염 및 과민 반응을 유발할 수 있습니다. 신장 생검은 일반적으로 중증 단백뇨와 같은 중요한 합병증이 없는 한 필요하지 않습니다.

지텔만 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 치료는 증상에 따른 것으로, 칼륨과 마그네슘 보충이 포함됩니다. 저칼륨혈증의 교정에는 대량의 염화칼륨이 필요할 수 있습니다. 염화칼륨을 사용하고 글루콘산염이나 아스파르트산염과 같은 음이온과 결합된 다른 염을 사용하지 않는 것이 중요합니다. 이는 관련된 대사성 알칼리증을 악화시킬 수 있기 때문입니다. 염화칼륨(KCl)의 위장 내 내약성이 낮은 것이 주된 문제입니다. 위장 문제를 피하기 위해 공복에 칼륨 보충제를 복용하지 않는 것이 좋습니다. KCl 보충제는 시럽, 물, 또는 환자의 선호에 따라 서방형 제제로 투여할 수 있습니다. 유지 용량이 높을 수 있음을 알고 개별적으로 용량을 조절합니다. 칼륨의 합리적인 목표치는 3.0 mmol/l입니다. 환자가 경구 약물을 복용할 수 없거나 칼륨 결핍이 심각하여 심장 부정맥, 호흡 부전, 사지 마비 또는 횡문근융해증을 초래하는 경우에는 정맥 내 KCl이 필요할 수 있습니다. 보충에도 불구하고 지속적이거나 증상이 있는 저칼륨혈증의 경우 또는 부작용이 용납되지 않는 경우, 레닌-안지오텐신 시스템 차단제, 칼륨 보존 이뇨제 또는 인도메타신과 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 또는 이들의 조합이 권장됩니다. 황산염 또는 산화물에 의한 마그네슘 보충은 설사를 유발할 수 있습니다. 염화마그네슘은 황산염이나 산화물보다 더 잘 견딜 수 있습니다. 하루 4 mg/kg에서 5 mg/kg의 일일 용량으로 나누어 4~6회 투여하여 설사를 피할 수 있습니다. 저마그네슘혈증이 있는 경우, 마그네슘 보충을 먼저 고려해야 합니다. 마그네슘 보충은 칼륨 보충을 촉진하여 테타니 및 기타 합병증의 위험을 줄입니다. 목표 마그네슘 수치는 0.6 mmol/l (1.46 mg/dl)입니다. 마그네슘 보충제의 경구 투여가 선호됩니다. 모든 마그네슘 염은 효과적이지만, 생체이용률이 매우 다양하여 고용량에서 삼투성 설사를 유발할 수 있습니다. 아스파르트산염, 시트르산염, 락테이트와 같은 유기 염은 산화마그네슘 및 수산화마그네슘보다 생체이용률이 높습니다. 염화마그네슘(MgCl2)은 또한 소변으로 인한 염화물 손실을 보상합니다. 시작 용량은 보통 300 mg/일 (12.24 mmol)의 원소 마그네슘입니다. 어린이의 경우, 이 용량은 가능한 경우 서방형 정제로 5 mg/kg (0.2 mmol/kg)입니다. 저마그네슘혈증의 급성 또는 심각한 합병증이 있는 환자, 예를 들어 테타니 또는 심장 부정맥이 있는 경우, 경구 보충제에 대한 소화기 내 내약성이 없는 경우에는 정맥 내 마그네슘 주입이 권장됩니다. 급성 테타니의 경우, 20% MgCl2 (0.1 mmol Mg/kg 당 용량)의 정맥 투여가 권장되며, 6시간마다 반복할 수 있습니다. 내약성이 있는 경우, 알도스테론 길항제, 아밀로라이드 (5 mg에서 10 mg/일) 및 스피로놀락톤 (200 mg에서 300 mg/일)과 같은 칼륨 보존 이뇨제, 레닌-안지오텐신 시스템 억제제를 고려할 수 있습니다. 그러나 이러한 약제는 저혈압 환자에게 잘 내약되지 않을 수 있으므로 주의해서 투여해야 합니다. 지텔만 증후군은 나트륨 염화물 공동수송체의 일차 병리로 인해 발생하므로 NaCl 섭취를 강력히 권장해야 합니다. 환자들은 소금 갈망을 따르도록 권장받아야 합니다. 자유로운 소금 섭취 외에 약리학적 NaCl 보충의 잠재적 이점은 테스트되지 않았습니다.

지텔만 증후군의 감별 진단

지텔만 증후군의 감별 진단에는 다양한 질환과 염 손실성 세뇨관병증이 포함됩니다. 고려해야 할 중요한 상태는 다음과 같습니다: 바터 증후군 가성 바터-기텔만 증후군 은밀한 구토 완하제 남용 감초 선천성 염화물 설사 질환을 감별하는 데는 혈액 및 소변 전해질 검사가 필수적입니다. 두 가지 모두를 신중하게 검사해야 합니다.

지텔만 증후군의 예후

지텔만 증후군 환자의 예후는 우수하지만, 일부 환자는 심장 부정맥의 위험이 있을 수 있습니다. 그러나 피로의 심각성은 일부 환자의 일상 활동에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다. 이 상태의 악화와 신부전으로의 진행은 지텔만 증후군에서 매우 드뭅니다.

지텔만 증후군의 합병증

다음은 지텔만 증후군 환자에게 발생할 수 있는 드물지만 중요한 합병증입니다: 발작 강직 심실 빈맥 횡문근융해증 시야 흐림 가성 뇌종양 공막맥락막 석회화

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

지텔만 증후군은 드문 유전 질환으로, 신장 전문의, 심장 전문의, 내과 의사, 일차 진료 의사 및 중간 수준 제공자(NP 및 PA)를 포함한 다학제 팀에 의해 관리되는 것이 가장 좋습니다. 치료는 증상에 기반하며, 대부분의 환자는 저칼륨혈증 교정이 필요합니다. 간호사와 약사는 환자에게 치료 준수에 대해 교육해야 합니다. 그렇지 않으면 부정맥이 발생할 위험이 있습니다. 대부분의 환자에 대한 예후는 매우 좋습니다.