알포트 증후군이란?

알포트 증후군(Alport syndrome)은 신장의 기저막을 포함하는 다양한 유전 질환을 설명하는 용어로, 일반적으로 달팽이관과 눈에 영향을 미칩니다. 알포트 증후군은 유전성 신염으로도 알려져 있으며, 4형 콜라겐(COL4A3, COL4A4, COL4A5) 또는 콜라겐 4 α345 네트워크의 알파-3, 알파-4, 알파-5를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 유전 질환입니다. 4형 콜라겐 알파 사슬은 주로 신장, 눈, 달팽이관에 위치합니다. 알포트 증후군은 X 연관(XLAS)이며, 상염색체 열성(ARAS) 또는 상염색체 우성(ADAS) 방식으로 전달될 수 있습니다. 1927년, 영국의 의사 A. Cecil Alport에 의해 유전성 신염과 난청 증후군이 처음으로 설명되었습니다. 혈뇨가 가장 흔한 증상으로 관찰되었으며, 남성이 여성보다 더 많이 영향을 받았습니다. 1961년, 여러 가족 구성원에서 관찰된 후 알포트 증후군으로 명명되었습니다. 이 질환은 신부전, 양측 감각신경성 난청, 눈 이상으로 특징지어집니다. 결국 환자들은 단백뇨, 고혈압, 신기능의 점진적 상실(GFR의 점진적 감소), 말기 신부전(ESRD)을 나타냅니다.

알포트 증후군의 원인

80%의 경우, 알포트 증후군은 X 연관 패턴으로 유전되며 COL4A5 유전자 돌연변이에 의해 발생합니다. 다른 유전 패턴도 존재합니다. COL4A3 또는 COL4A4 유전자의 돌연변이에 의해 상염색체 열성 또는 우성 패턴으로 유전될 수 있습니다. XLAS를 가진 남성의 약 80%는 청소년기에 일부 청력 손실을 겪습니다. 알포트 증후군은 4형 콜라겐의 알파-3, 알파-4, 알파-5 사슬을 담당하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 알포트 증후군의 세 가지 유전적 형태와 그 근접 원인은 다음과 같습니다: XLAS - COL4A5 유전자 돌연변이에 의해 발생; 알포트 증후군의 85% 사례 ARAS - COL4A3 또는 COL4A4 유전자 돌연변이에 의해 발생; 약 10-15% 사례 ADAS - COL4A3 또는 COL4A4 유전자 돌연변이에 의해 발생, 드물게 발생 XLAS를 가진 가족에서 COL4A5 유전자에서 300개 이상의 돌연변이가 관찰되었습니다. 대부분의 COL4A5 돌연변이는 소규모로, 스플라이스 사이트 돌연변이, 미스센스 돌연변이, 10개 미만의 염기쌍 삭제를 포함합니다. 약 20%의 돌연변이는 COL4A5 유전자의 대형 및 중형 삭제입니다. COL4A5와 COL4A6 유전자를 포함하는 특정 삭제는 식도, 여성 생식기, 기관지 나무의 평활근종증과 결합된 XLAS를 초래합니다. 알포트 증후군 환자에서 현재까지 COL4A3 유전자에서 6개의 돌연변이와 COL4A4 유전자에서 12개의 돌연변이가 ARAS 환자에서 관찰되었습니다. 돌연변이에는 프레임시프트 삭제, 아미노산 치환, 미스센스 돌연변이, 스플라이싱 돌연변이, 인프레임 삭제가 포함됩니다.

알포트 증후군의 발생 빈도

알포트 증후군은 신생아 50,000명 중 1명에게 영향을 미치며, 남성이 여성보다 증상이 나타날 가능성이 더 높습니다. 미국에서는 약 30,000명에서 60,000명이 이 질환을 가지고 있는 것으로 추정됩니다. 미국에서 소아의 말기 신부전(ESRD) 전체 발생률은 약 3%이며, 성인 인구에서는 0.2%입니다. 알포트 증후군은 미국에서 ESRD를 가진 소아의 약 2.2%와 성인의 0.2%를 차지합니다. 유럽에서는 ESRD를 가진 환자의 0.6%가 알포트 증후군을 가지고 있습니다. ESRD를 초래하는 알포트 증후군의 일반적인 X 연관 유형은 주로 남성에게 영향을 미칩니다. 그러나 X 연관 형태의 알포트 증후군은 거의 같은 수의 여성에게 영향을 미칩니다. 영향을 받은 여성들은 일반적으로 진단되지 않지만, 60세까지 15%–30%가 신부전을 겪고 중년까지 청력 손실을 겪습니다. 알포트 증후군은 만성 신장 질환(CKD)의 중요한 원인으로, 청소년과 젊은 성인에서 ESRD를 초래하며, 유럽과 미국에서 신장 대체 요법을 받는 소아의 1.5%에서 3.0%를 차지합니다.

알포트 증후군의 발생과 진행 과정

알포트 증후군의 병태생리는 사구체, 달팽이관(내이), 눈의 기저막에서 콜라겐 4 α345 네트워크의 생산 및 침착이 손상되는 것입니다. ARAS 전파는 COL4A3 및 COL4A4의 두 대립유전자 모두의 돌연변이에 의해 발생하며, ADAS는 이형접합 돌연변이에 의해 발생합니다. 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 ADAS가 더 많은 사례를 차지한다는 것이 밝혀졌습니다. XLAS와 비교할 때, ADAS 환자는 ESRD로의 진행 속도가 느리고 신장 외 증상이 나타날 가능성이 적습니다. 알포트 증후군의 사구체 기저막(GBM)은 단백질 분해 손상에 더 취약하여 포도세포의 접착 키나제 활성화, 엔도텔린 수용체, 사구체 염증, 간질섬유증 및 ESRD를 유발합니다. 알포트 증후군 환자의 주요 병리학적 특징은 기저막의 비정상성을 유발하는 것으로, XLAS에서는 알파-5 사슬의 비콜라겐성(NC1) C-말단에, ARAS 및 ADAS에서는 알파-3 또는 알파-4 사슬에 존재합니다. 신장의 초기 발달에서 알파-1 및 알파-2 사슬이 사구체 기저막(GBM)에서 우세합니다. 성숙과 함께 알파-3, 알파-4 및 알파-5 사슬이 동형 전환을 통해 우세해집니다. 증거에 따르면 알파-3, 알파-4 및 알파-5 사슬이 결합하여 독특한 콜라겐 네트워크를 생성합니다. 알포트 증후군 환자에서 볼 수 있는 이러한 사슬 중 어느 하나의 이상은 콜라겐 네트워크 형성을 방해하여 다른 콜라겐 사슬의 비정상적인 통합을 초래합니다. 증거에 따르면 XLAS에서 IV형 콜라겐의 동형 전환이 발달적으로 중단됩니다. 이로 인해 알파-1 및 알파-2 동형의 태아 분포가 지속되고 알파-3, 알파-4 및 알파-5 동형이 완전히 결여됩니다. 알파-1 및 알파-2 동형의 비정상적인 유지로 인해 GBM이 단백질 분해 효소에 취약해져 기저막 분열 및 손상이 발생합니다. anti-GBM 신염을 발병한 환자는 순환하는 anti-GBM 항체를 가지고 있습니다. ARAS 환자에서는 항체가 알파-3 및 알파-4 콜라겐 사슬에 결합하는 반면, XLAS 환자에서는 항체가 주로 알파-5 사슬에 결합합니다. 원래 신장은 anti-GBM 항체에 의해 인식되는 항원을 발현하지 않지만, 이 항체에 의해 인식되는 이식된 신장에서 발현됩니다. 이식 후 anti-GBM 신염은 일반적으로 이식 첫 해에 나타납니다. 환자는 신장 생검에서 GBM을 따라 선형 면역 침착물과 초승달 모양의 사구체신염을 나타내는 급속히 진행되는 사구체신염을 겪습니다. 새로운 anti-GBM 신염과는 달리, 알포트 증후군의 경우 이식 후 anti-GBM 신염에서는 폐 출혈이 절대 나타나지 않습니다. 혈장교환술 및 사이클로포스파미드는 일반적으로 효과가 없으며, 대부분의 환자는 이식된 신장을 잃습니다. 그러나 정맥 면역글로불린 및 혈장교환술로 성공적으로 치료된 사례가 있습니다.

병력 및 신체검사

가족력을 포함한 철저한 병력 및 신체검사를 받아야 합니다. 실험실 평가에는 소변검사(UA), 소변 현미경 검사 및 신장 기능 패널이 포함되어야 합니다. 알포트 증후군 환자는 혈뇨, 단백뇨, 부종, 고혈압, 신장 기능의 점진적 감소 및 최종 ESRD 증상을 나타낼 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 증상이 악화되며, 환자는 단백뇨, 고혈압, GFR 감소 및 ESRD 발병을 경험합니다. ESRD 발병 시기는 약 16세에서 35세 사이입니다. 상기도 감염 후 육안적 혈뇨를 나타낼 수도 있습니다. 알포트 증후군 환자는 늦은 어린 시기에 내이의 4형 콜라겐 이상으로 인해 양측 감각신경성 청력 손실을 자주 겪습니다. 청력 손실은 늦은 어린 시기나 청소년기에 나타나며, 일반적으로 신부전 발병 전에 고주파 청력 손실로 시작됩니다. 알포트 증후군 환자에서는 여러 안과적 소견이 나타날 수 있습니다. 영향을 받은 개인은 원추형 렌즈(전방 렌티코누스)를 가질 수 있으며, 이는 굴절 이상과 시력 저하를 초래합니다. 다른 이상으로는 피질하 백내장, 황색 또는 백색 반점이 있는 망막의 비정상적인 색소 변화(점-반점 망막병증), 후방 다형성 각막이상 및 각막 침식이 포함됩니다. 다음은 병력 및 검사에서 시스템별 특징입니다: 신장 육안적 또는 현미경적 혈뇨는 알포트 증후군의 가장 흔하고 초기 징후입니다. 남성에게 더 흔하게 나타납니다. 면역글로불린 A 신병증과 마찬가지로, 약 60-70%의 환자가 첫 20년 동안 상기도 감염에 의해 유발되는 육안적 혈뇨 에피소드를 겪습니다. 남성 환자에서는 생후 첫 몇 년 동안 혈뇨가 발견됩니다. 첫 10년 동안 남성 환자에게 혈뇨가 없다면, 그는 알포트 증후군을 가질 가능성이 적습니다. 단백뇨는 일반적으로 어린 시절에는 없지만, 결국 XLAS 남성과 ARAS 남녀 환자에서 발생합니다. 발병률과 중증도는 나이와 신부전 정도에 따라 증가합니다. 고혈압은 생후 두 번째 10년 동안 발생합니다. 부종 및 신증후군은 알포트 증후군을 가진 젊은 환자의 30-40%에서 관찰되지만, 초기 어린 시기에는 드뭅니다. 신장 기능 부전이 시작되면 만성 빈혈 및 골이영양증이 나타날 수 있습니다. 청력 감각신경성 청력 손실은 알포트 증후군에서 일반적으로 관찰되지만 보편적이지는 않은 특징입니다. 청력 손실은 선천적이지 않습니다. 양측 고주파 감각신경성 난청은 일반적으로 늦은 어린 시기나 청소년기에 시작되며, 신부전 발병 전에 시작됩니다. 청력 손실을 진단하는 데 청력 검사가 중요한 도구입니다. 청력 손실이 진행됨에 따라 환자는 보청기를 필요로 합니다. 청력 손실은 항상 신장 관련 증상과 연관되어 있습니다. XLAS를 가진 남성 환자의 약 50%는 25세까지 감각신경성 청력 손실을 겪으며, 약 90%는 40세까지 청각 장애가 됩니다. 안과 전방 렌티코누스는 XLAS 환자의 약 25%에서 발생하는 알포트 증후군의 특징적인 특징입니다. 이 상태에서는 렌즈가 얇은 렌즈 캡슐의 기저막으로 인해 전방 방으로 원추형으로 돌출됩니다. 전방 렌티코누스는 일반적으로 출생 시 존재하지 않으며, 시력의 점진적인 악화로 나타나며, 환자는 안경 처방을 자주 변경해야 합니다. 전방 렌티코누스는 슬릿 램프 검사를 통해 진단됩니다. 전자 현미경을 사용한 전방 렌즈 캡슐의 초구조 평가로 알포트 증후군을 확인할 수 있습니다. 점-반점 망막병증은 XLAS를 가진 남성의 약 85%에서 발생하는 알포트 증후군의 가장 흔한 안과적 증상입니다. 어린 시기에는 드물게 나타나며, 일반적으로 신부전 발병 시기에 나타납니다. 일반적으로 무증상입니다. 이 상태에서는 황반 주위에 수많은 백색 및 황색 점과 반점이 발생합니다. 중심와는 보존되지만, 주변부는 영향을 받을 수 있습니다. 일반적으로 점-반점 망막병증은 혈관조영술에서 형광을 나타내지 않습니다. 후방 다형성 각막이상은 알포트 증후군에서 드물게 나타납니다. 대부분의 환자는 무증상이지만, 일부는 점진적으로 시력 저하를 겪을 수 있습니다. 알포트 증후군의 드문 특징으로, 각막의 내피 표면에 투명한 소포로 나타납니다. 일반적으로 양측성이지만, 일측성일 수 있습니다. COL4A5 유전자의 돌연변이는 드물게 XLAS와 연관된 심각한 측두부 황반 얇아짐을 유발합니다. 거대 황반 구멍은 알포트 증후군 사례 보고서에서 보고되었습니다. 매우 큰 황반 구멍의 크기는 구멍 폐쇄에 대한 나쁜 예후를 시사합니다. 평활근종증 일부 알포트 증후군 가족에서는 기관지나무 및 식도의 확산 평활근종증이 관찰되었습니다. 일반적으로 늦은 어린 시기에 증상이 나타나며, 증상으로는 연하곤란, 식후 구토, 재발성 기관지염, 흉골 하부 또는 상복부 통증, 호흡곤란, 천명 및 기침이 포함됩니다. 평활근종증은 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)에서 확인됩니다.

알포트 증후군의 진단

환자는 일반적으로 10세 이전에 지속적인 현미경적 혈뇨를 나타냅니다. 이는 결함이 있는 사구체 기저막(GBM)이 적혈구의 통과를 허용하기 때문입니다. 알포트 증후군에 대한 임상적 의심은 혈뇨, 단백뇨, 비정상적인 신장 지표 및 귀와 눈의 증상이 있는 환자에서 높아야 합니다. UA는 혈액과 단백질을 나타내며, 소변 현미경 검사를 통해 아칸토사이트를 평가해야 합니다. 비정상적인 UA, 아칸토사이트의 존재, 적혈구 주형 또는 비정상적인 신장 지표가 있는 경우 신장 생검이 필요합니다. 알포트 증후군이 의심되는 모든 환자는 고주파 청력 손실 평가를 위해 이비인후과에, 눈 검사를 위해 안과에 의뢰해야 합니다. 결함이 있는 콜라겐으로 인해 렌즈는 정상적인 형태를 유지할 수 있는 무결성을 잃어 전방 방으로 전방 렌티코누스를 초래합니다. 유전자 검사는 진단을 확립하고 개인 및 가족 구성원의 유전 패턴을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 분자 유전자 검사는 비침습적이며 정확하며, 기저 돌연변이를 밝힐 수 있어 예후를 제공합니다. 가족력이 없는 환자에서는 COL4A3, COL4A4 및 COL4A5의 차세대 시퀀싱(NGS) 분석이 권장됩니다. 가족력이 있는 환자에서는 표적 유전자 검사가 권장됩니다. 유전적 결함이 가족 유전적 돌연변이와 일치하지 않는 경우 신장 생검이 선호됩니다. XLAS를 가진 남성의 경우, GBM 분열은 약 30%에서 30세까지 90% 이상으로 증가합니다. 특징적인 GBM 분열이 없는 환자는 GBM의 알파-3, 알파-4 및 알파-5 사슬의 IV형 콜라겐을 면역염색하여 확인할 수 있습니다. 덜 침습적인 절차로, 의심되는 XLAS를 가진 어린이에게 IV형 콜라겐 사슬의 알파-5에 대한 단클론 항체를 사용하여 피부 생검을 수행할 수 있습니다.

알포트 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 안타깝게도 알포트 증후군에 대한 특정 치료법은 없습니다. 치료는 단백뇨와 신장 질환의 진행을 제한하는 데 중점을 둡니다. 단백뇨, 고혈압, 만성 신장 질환(CKD)을 관리하기 위해 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi)와 안지오텐신 수용체 차단제(ARBs)를 사용할 수 있습니다. 단백뇨의 정도에 따라 이뇨제를 사용할 수 있습니다. 치료는 신장 기능 장애의 발병을 지연시킬 수 있지만, 대부분의 알포트 증후군 환자는 결국 투석이나 신장 이식을 필요로 하게 됩니다. ARB는 사구체 내압과 단백뇨를 줄여 CKD 또는 ESRD의 진행을 지연시킵니다. 정상적인 신장 기능을 가지고 있음에도 불구하고, ARB로 치료를 시작하면 ESRD의 발병에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 작은 연구에서는 ARB, ACE 억제제, 스타틴, 비디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제를 병용한 치료가 알포트 증후군 환자에서 고혈압, 알부민뇨, 지질 이상, 사구체 선택성을 안전하게 개선하고 신장 기능 부전이 없는 환자에서 진행을 중단시켰다고 보고했습니다. 어린이를 대상으로 한 알포트 증후군에 대한 라미프릴의 다기관, 위약 대조, 무작위, 이중 맹검 시험에서는 질병 진행 위험이 거의 절반으로 감소한 것으로 관찰되었습니다. 사이클로스포린 사용은 아무런 이점을 보이지 않았으며 권장되지 않습니다. 안구 관련 문제, 특히 전방 렌티코누스를 가진 환자의 경우, 투명 렌즈 초음파 유화술과 인공 수정체 삽입을 고려할 수 있습니다. 청력 손실이 동반된 환자의 경우, 보청기가 일반적으로 매우 효과적입니다. 청력 손실은 신장 이식에 영향을 받지 않습니다. 모든 유전 질환과 마찬가지로, 영향을 받은 가족 구성원 모두에게 심리사회적 지원이 필수적입니다. 알포트 증후군 환자는 신장 이식에 대한 금기 사항이 없습니다. 이식된 신장은 정상적인 GBM을 가지므로 원래 질환이 재발하지 않습니다. XLAS를 가진 남성에서 COL4A5에 대한 항체가 발견되지만, 매우 적은 수의 환자만이 COL4A3에 대한 항체를 가지고 있습니다. 신장 이식 후, XLAS와 COL4A3를 가진 환자에서 새로운 항-GBM 항체 질환 또는 알포트 증후군 이식 후 신염의 위험이 3% 있습니다. 일반적으로 이식 첫 해에 재발합니다. 영향을 받은 환자는 일반적으로 순환하는 항-GBM 항체를 가지고 있어 초승달 모양의 사구체신염과 이식된 신장의 손실을 초래합니다. ADAS를 가진 환자는 신장 이식 후 새로운 항-GBM 질환의 위험이 증가하지 않는 것으로 보입니다. 이식 후 항-GBM 질환의 치료는 혈장 교환과 함께 사이클로포스파미드와 메틸프레드니솔론을 사용하지만, 효과는 미미합니다. 이러한 환자에서 재이식은 재발 위험이 높습니다.

알포트 증후군의 감별 진단

알포트 증후군의 감별 진단에는 다음이 포함됩니다: 면역글로불린 A 신병증 얇은 GBM 질환 급성 연쇄상구균 후 사구체신염 수질 낭성 질환 다낭성 신장 이형성증 다낭성 신장 질환 알포트 증후군 환자에서 가장 중요한 진단 고려 사항은 얇은 기저막(TBM) 질환으로, 이는 알포트 증후군과 밀접하게 관련된 콜라겐 4 관련 신병증입니다. 많은 환자에서 동일한 유전자가 관련된 것으로 보입니다. 알포트 증후군 환자와 달리, 추가적인 신외 증상이 거의 없고 증상이 덜 심각하며 신장 기능 장애로의 진행이 드뭅니다. 특히 다른 관련 증상이 적은 젊은 환자나 여성 환자에서 이러한 질환 과정을 구별하는 것은 어렵습니다.

알포트 증후군의 예후

가장 흔한 형태의 알포트 증후군인 X 연관 질환 형태에서는 약 50%의 남성이 30세까지 투석이나 신장 이식을 필요로 하며, 약 90%가 40세 이전에 ESRD를 발병합니다. X 연관 알포트 증후군을 가진 여성 환자는 더 나은 예후를 가지며, 약 12%가 40세까지 말기 신장 질환(ESRD)을 발병합니다. 그러나 단백뇨와 청력 손실이 있는 여성에서는 상당한 신장 질병률이 나타납니다. 60세까지 이 비율은 약 30%로 증가하며, 60세가 되면 ESRD의 비율이 약 40%에 이릅니다. 여성 인구에서 단백뇨와 청력 손실은 ESRD로의 진행 위험 요인입니다. 반면, 알포트 증후군의 상염색체 열성 형태는 20세까지 신부전을 일으킬 수 있습니다. 반면, 질환의 상염색체 우성 형태는 일반적으로 중년까지 ESRD의 발병이 지연됩니다.

알포트 증후군의 합병증

알포트 증후군은 여러 기관 시스템에 영향을 미칩니다. 다음과 같은 합병증을 초래할 수 있습니다: 말기 신부전 (ESRD) 청력 상실 시각 결함 평활근종증 (호흡기 및 위장관의 평활근 과다 성장) 흉부 및 복부 대동맥의 동맥류 정신 지체

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

알포트 증후군은 여러 기관에 영향을 미치는 유전 질환입니다. 이 질환은 유전학자, 신장 전문의, 안과 전문의, 이비인후과 전문의, 내과/소아과 전문의를 포함한 다학제 팀에 의해 최적으로 관리됩니다. 간호사와 약사도 이 다학제 팀의 일원으로서 환자 상담과 약물 관리를 담당합니다. 대부분의 경우, 이 질환은 생애 첫 10년 동안 나타납니다. 진단이 내려지면 형제자매 및 다른 가족 구성원의 검사가 권장됩니다. 대부분의 알포트 증후군 환자는 생애 첫 30년 이내에 ESRD를 발병하여 투석이 필요합니다. 여기서도 간호사와 약사는 중요한 역할을 하며, 전자는 투석을 관리하고 후자는 투석 주위의 약물 용량 조정을 미세 조정합니다. 모든 의료 팀 구성원은 팀의 다른 구성원과 열린 소통을 하고 정확하고 최신의 기록을 유지하여 모든 전문가 간의 정보 공유를 보장해야 합니다. 알포트 증후군 환자의 치료 조정을 향상시키기 위해 다학제 팀 간의 협력과 소통은 최적의 환자 결과를 위해 매우 중요합니다. [레벨 5]