골형성 부전증이란?

골형성 부전증(Osteogenesis imperfecta)는 I형 콜라겐의 합성 또는 처리 과정의 이상으로 인해 발생하는 결합 조직의 유전 질환입니다. 이 질환은 또한 취약골 질환으로도 불립니다. 뼈 골절에 대한 감수성이 증가하고 뼈 밀도가 감소하는 것이 특징입니다. 다른 증상으로는 푸른 공막, 치아형성부전, 저신장, 성인기의 난청 등이 있습니다. 판막 부전과 대동맥 근부 확장에 대한 보고도 있습니다. 경미한 증상으로는 전신적인 이완, 쉽게 멍이 드는 것, 탈장, 과도한 발한 등이 있습니다. 임상 증상은 거의 무증상인 경미한 형태에서부터 생명과 양립할 수 없는 구부러진 갈비뼈, 약한 두개골, 긴 뼈 골절을 보이는 신생아를 포함한 가장 심각한 형태까지 다양하며, 이는 출생 전후 사망률을 증가시킵니다.

골형성 부전증의 원인

골형성 부전증는 드문 유전 질환입니다. 대부분의 경우, COL1A1 및 COL1A2 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 최근에는 OI와 관련된 다양한 돌연변이가 확인되었습니다. 다음은 유전 방식과 관련된 유전자에 따라 국제 골격 이형성증 학회에서 분류한 OI 분류입니다. 골형성 부전증 / 유형 / 유전 / 유전자 비변형성 OI (유형 I) / AD / COL1A1, COL1A2 / X 연관 / PLS3 출생 전후 (유형 II) / AD, AR / COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, BMP1 점진적 변형 (유형 III) / AD, AR / COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, PPIB, FKBP10, SERPINH1, SERINF1, WNT1 중등도 (유형 IV) / AD, AR / COL1A1, COL1A2, CRTAP, FKBP10, SP7, SERPINF1, WNT1, TMEM38B 골간막 석회화 또는 비대성 굳은살 (유형 V) / AD / IFITM5

골형성 부전증의 발생 빈도

골형성 부전증는 15,000명에서 20,000명 출생 중 1명에서 발생하는 드문 질환입니다. 전 세계적으로 유형 I OI의 인구 빈도는 100,000명 중 2.35에서 4.7 사이로 보고되었습니다. 유형 II OI의 발생률은 40,000명 중 1명에서 100,000명 출생 중 1.4명 사이로 보고되었습니다. 유형 III 및 IV OI의 정확한 발생률은 알려져 있지 않지만, 그 발생률은 유형 I보다 훨씬 적습니다. Shapiro의 연구에 따르면, 선천성 A, 선천성 B, 지연성 A, 지연성 B 유형의 발생률은 각각 약 19%, 31%, 25%, 25%였습니다.

골형성 부전증의 발생과 진행 과정

두 개의 프로-알파-1 사슬과 하나의 프로-알파-2 사슬이 타입 I 콜라겐을 구성하며, 이는 피부, 뼈, 힘줄 등의 세포외 기질의 주요 단백질을 형성하고 단단한 삼중 나선 구조를 만듭니다. 각 알파 사슬은 아미노 말단 프로-펩타이드, 카복실 말단 프로-펩타이드, 그리고 338개의 글리신 반복으로 구성된 중앙 프로-펩타이드로 구성됩니다. 글리신은 삼중 나선의 축 위치를 차지할 수 있는 가장 작은 잔기입니다. 타입 I 콜라겐의 삼중 나선 구조는 매 세 번째 아미노산 잔기에 글리신이 존재하기 때문에 가능합니다. 적어도 90%의 골형성 부전증 환자는 타입 I 콜라겐 분자의 양적 및 질적(또는 둘 다) 이상을 초래하는 유전적 결함을 가지고 있습니다. 이 질환은 상염색체 우성, 상염색체 열성, 또는 자발적 돌연변이 패턴으로 유전됩니다. 상염색체 우성 형태는 타입 1 콜라겐의 직접적인 결함에 의해 발생하며, 상염색체 열성 형태는 번역 후 수정 또는 삼중 나선 형성에 참여하는 비콜라겐 단백질에 의해 발생합니다. 타입 1 콜라겐 분자와 관련된 결함 프레임시프트 돌연변이(영향을 받은 대립 유전자에서 조기 종결 코돈을 포함하는)는 구조적으로 정상적인 타입 1 콜라겐의 양적 감소를 초래할 수 있습니다. 이 상태의 이형접합자는 정상적인 타입 1 콜라겐의 절반만 분비할 수 있습니다 [Sillence 분류의 타입 IA 골형성 부전증에서 볼 수 있는 반수 불충분성]. 또는, 폴리펩타이드 사슬을 따라 글리신 펩타이드 잔기의 치환 또는 삭제 오류는 구조적으로 또는 질적으로 비정상적이거나 덜 효과적인 콜라겐의 생성을 초래할 수 있습니다. 이러한 결함의 표현형은 치환 위치에 따라 다르며, 글리신이 폴리펩타이드 사슬의 카복실 말단(심각한 형태) 또는 아미노 말단(경미한 형태)에 치환되는지 여부에 따라 다릅니다. 펩타이드의 카복실 말단에서의 치환은 폴리펩타이드 사슬의 카복실 말단에서 삼중 나선의 교차 결합이 시작되기 때문에 잠재적으로 더 심각합니다. 글리신 잔기의 돌연변이가 콜라겐 사슬의 질에 영향을 미치는 환자들(일반적으로 Sillence 타입 II, III, IV에서 확인된 결함)은 반수 불충분성 결함을 가진 환자들보다 더 심각한 골격 증상을 나타냅니다. 기타 돌연변이 타입 I 콜라겐 돌연변이 외에도, 상염색체 열성 유형의 골형성 부전증 (타입 VI, VII, VIII, IX, X, XI)을 생성하는 다른 유전적 돌연변이도 설명되었습니다. 이러한 돌연변이는 삼중 나선을 조립하는 데 도움을 주는 콜라겐 3-하이드록실화 복합체를 암호화하는 구성 요소를 포함할 수 있습니다. 이러한 열성 돌연변이 유형은 골형성 부전증 사례의 5% 미만을 차지합니다.

병력 및 신체검사

골형성 부전증의 두 가지 임상적으로 유용한 분류 시스템이 Sillence et al.과 Shapiro et al.에 의해 설명되었습니다. 1979년, Sillence와 Danks는 임상 및 유전적 기초에 따라 네 가지 유형의 골형성 부전증을 처음으로 설명했습니다. 그들은 원래 타입 I과 IV를 상염색체 우성으로, 타입 II와 III를 상염색체 열성 유전으로 식별했습니다. 최근 문헌에 따르면 진정한 상염색체 열성 유전은 매우 드문 것으로 나타났습니다. 관련된 유전적 결함에 대한 추가 연구를 바탕으로, Cole은 원래 Sillence 분류에 타입 V에서 XI를 추가했습니다(타입 V는 상염색체 우성, 타입 VI에서 XI는 상염색체 열성 전이). Sillence et al.에서 수정된 표현형 특성과 유전 양식에 기반한 골형성 부전증 분류: 타입 I: 상염색체 우성(COL1A1 유전자가 프로콜라겐에 대한 유효한 mRNA를 생성하지 않음); 콜라겐 양이 50% 감소하지만, 분자는 구조적으로 정상입니다. 일반적인 증상은 전신 골다공증, 비정상적인 뼈 취약성(어린이 발달 중 보행 시기에 골절이 발생하고 뼈 성숙도가 감소함), 푸른 공막, 전도성 난청, 경미한 성장 저하를 포함합니다. IA(정상 치아), IB/IC(치아형성부전). 타입 II: 원래 상염색체 열성으로 분류되었으나, 최근 연구에 따르면 이는 우성 음성 유전(후속 임신에서 질병 위험 7%)을 따르며, 종종 자발적 돌연변이에 기인합니다. 이 형태는 콜라겐 분자의 질적 기능에 심각한 혼란을 초래합니다: 치명적인 출생 전 형태. 일반적인 증상은 극도의 뼈 취약성(아코디언 대퇴골), 두개골 골화 지연, 푸른 공막, 출생 전 사망을 나타냅니다. 타입 IIA는 골절이 있는 짧고 넓은 긴 뼈와 드문드문 골절이 있는 넓은 갈비뼈를 나타냅니다. II-B는 골절이 있는 짧고 넓은 긴 뼈와 드문드문 골절이 있는 갈비뼈를 나타냅니다. II-C는 골절이 있는 얇고 긴 뼈와 얇은 갈비뼈를 나타냅니다. 타입 III: 상염색체 열성 또는 우성 음성 유전; 타입 I 콜라겐 변화는 질적 및 양적입니다. 심각한 임상 증상을 가진 대부분의 어린이는 이 범주에 속합니다. 일반적인 증상은 유아기에는 푸른 공막을 나타내고 청소년기에는 정상 색조로 돌아갑니다. 중등도에서 심각한 뼈 취약성, 코사 바라, 다수의 골절, 그리고 현저한 긴 뼈 변형(타입 I보다 더 심각하며 보행 어려움이 더 큼)을 나타냅니다. 이러한 환자는 예방적으로 골수 내 고정이 필요합니다. 다른 특정 특징: 조기 발병 척추측만증, 삼각형 얼굴, 전두부 돌출, 기저부 함몰, 극도로 짧은 신장. 타입 IV: 이질적인 그룹; 상염색체 우성으로, 타입 I 콜라겐의 질적 및 양적 변화가 있습니다. 타입 I 골형성 부전증보다 더 심각한 임상 증상을 나타냅니다. 일반적인 증상은 정상 공막, 중등도에서 심각한 뼈 취약성 및 긴 뼈와 척추의 변형, 중등도에서 심각한 성장 저하를 포함합니다. 타입 IV A는 정상 치아를 나타내며, 타입 IV B는 치아형성부전을 나타냅니다. 타입 V: 상염색체 우성; 인터페론 유도 막 단백질-5(IFITM5)를 암호화하는 유전자의 돌연변이; 조직학적으로 라멜라 뼈의 그물 모양 외관을 나타냅니다. 경미한에서 중등도의 심각도를 나타냅니다. 특정 특징으로는 정상 공막, 치아 관련 문제 없음, 특히 전완에서의 골간막 석회화로 인한 요골의 이차 탈구, 비대성 골절 치유, 긴 뼈 성장판 근처의 방사선 밀도가 높은 띠가 있습니다. 타입 VI: SERPINF1 유전자의 돌연변이; 특징적인 조직학적 표현은 편광 현미경 하에서 물고기 비늘 패턴을 가진 라멜라 뼈와 심각한 광물화 결함을 포함합니다. 이 유형은 중등도에서 심각한 골격 증상을 나타내며, 정상 공막과 치아 관련 문제 없음. 타입 VII, VIII, IX 공통 특징 삼중 나선 조립을 돕는 소포체(ER) 내의 프롤릴 3-하이드록실화 복합체의 결함 상염색체 열성 특정 결함: 연골 관련 단백질 결함(CRTAP) - 타입 VII, 프롤릴 3-하이드록실화 효소(LEPRE1) - 타입 VIII, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이성질화 효소 B(PPIB) - 타입 IX. 일반적인 증상 타입 VII: 중등도에서 심각함. 리조멜리아와 코사 바라와 관련이 있습니다. 타입 VIII: 심각에서 치명적. 리조멜리아와 관련이 있습니다. 타입 IX: 심각한 상염색체 열성 형태. 타입 X와 XI 공통 특징 소포체에서 골지체로 프로콜라겐 분자를 운반하는 콜라겐 샤페론의 결함 상염색체 열성 특정 결함: SERPINH1 - 타입 X, FKBP10 - 타입 XI. 일반적인 증상 타입 X: 심각한 뼈 형성 이상, 치아형성부전, 일시적인 피부 물집, 푸른 공막, 유문 협착증, 신장 결석. 타입 XI: 뼈 형성 이상, 인대 이완, 척추측만증, 편평 척추. 정상 공막과 치아 관련 문제 없음. Sillence 분류의 단점: 다양한 분류 범주 내에서 변형 및 골절의 심각도에 큰 변동이 있음. 예후적 관련성 낮음. Looser et al. (1906): 골형성 부전증을 두 가지 유형으로 분류: 선천성 골형성 부전증 (출생 시 다수의 골절 존재)과 지연성 골형성 부전증 (출생 후 골절 발생). Shapiro의 Looser 분류 수정(4가지 유형): 생존 및 보행 예후에 대한 실용적인 적용 우수. 선천성 A (생명과 양립 불가능) - 자궁 내 또는 출생 시 골절 발생; 방사선학적으로 구겨진 긴 뼈, 구겨진 갈비뼈, 갈비뼈 케이지 변형, 취약한 두개골을 나타냅니다. 선천성 B (생존과 양립 가능) - 자궁 내 또는 출생 시 골절 발생; 방사선학적으로 더 관 모양의 긴 뼈와 메타피시스의 깔때기화, 정상적으로 형성된 갈비뼈, 갈비뼈 케이지 변형 없음. 지연성 A - 보행 전 골절; 골절 발생 연령 - 보행 예후에 대한 예후적이지 않음. 지연성 B - 보행 연령 이후 첫 골절; 모든 환자는 일반적으로 보행합니다.

골형성 부전증의 진단

여러 골절을 가진 환자에서 비우발적 외상을 배제하는 것이 중요합니다. 진단: 임상 및 가족력, 골밀도(요추), 골 생화학, 방사선 특징을 기반으로 합니다. 가장 흔한 임상 소견은 대부분의 골형성 부전증 유형에서 뼈 취약성입니다. 대부분은 Van Dijk와 Sillence가 설명한 특정 특징을 가지고 있습니다. 환자는 일반적으로 네 가지 주요 임상 특징을 나타냅니다: 골량 감소, 뼈 취약성 증가 푸른 공막 치아형성부전(정상 에나멜과 비정상적인 상아질) 청력 상실 기타 특징으로는 인대 이완, 관절 가동성 증가, 짧은 신장, 쉽게 멍이 드는 경향이 있습니다. 골형성 부전증의 골절: 골절 발생이 빠를수록 예후가 나쁩니다. 골절 치유 중 비대성 골절 치유 가능성(골육종과 유사할 수 있음)이 있지만, 대부분의 경우 골절은 일반적인 속도로 치유됩니다. 골절로 인한 이차적 변형이 발생할 수 있습니다; 고관절 돌출, 근위부 내반 또는 전외측 굽힘(대퇴골), 전방 굽힘(경골), 내반 팔꿈치, 기타 근위부 전완 변형이 발생할 수 있습니다. 골형성 부전증의 얼굴 특징: 엘핀 얼굴, 헬멧 머리 외관. 증상은 골형성 부전증의 유형에 따라 다릅니다. 실험실: 다양한 유전적 돌연변이로 인해 상업적으로 이용 가능한 진단 검사는 없습니다. 실험실 값은 일반적으로 정상 범위 내에 있으며, 알칼리성 인산분해효소(ALP)가 약간 상승할 수 있습니다. 단순 방사선 사진 머리, 목, 척추: 웜뼈, 기저부 함몰, 척추후만증(39~100%), 편평 척추 가슴: 오목 가슴 또는 비정상 가슴 골반: 고관절 돌출, 코사 바라 일반: 골다공증, 긴 뼈의 깔때기화 부족, 피질 얇아짐, 비대성 골절 치유, 메타피시스 및 에피피시스를 포함한 팝콘 석회화, 골절 부위의 가성 관절증 산전 초음파: 두개골 골화 감소, 짧고 각진 긴 뼈, 다수의 골절, 구슬 모양의 갈비뼈, 양수 과다. 컴퓨터 단층촬영(CT) 웜뼈 기저부 함몰 이경화증 긴 뼈 골절 자기공명영상(MRI) (기저부 함몰 평가를 위해) 섬유아세포 배양을 통해 타입 I 콜라겐 분석(타입 IV의 80%에서 양성): 애매한 경우 진단 확인을 위해 사용 생검 펀치 생검을 통한 콜라겐 분석 엉덩이 능선 생검은 피질 두께 감소와 해면골 부피 감소, 골 재형성 증가를 나타냅니다.

골형성 부전증의 치료 및 관리

치료 / 관리 관리는 환자의 나이, 중증도 및 기능 상태에 따라 다릅니다: 경증 질환: 미세한 제한, 접촉 스포츠 피하기, 골절 치료 중등도에서 중증 질환: 재활 및 정형외과적 개입, 급성 골절 및 척추측만증 관리 중증 질환: 긴 뼈의 심한 굴곡을 교정하기 위해 골수 내 막대와 절골술 사용 의료 관리   의료 관리는 아래에 나열된 여러 형태를 취할 수 있습니다. 성 호르몬, 불화 나트륨, 칼슘, 칼시토닌, 산화 마그네슘, 비타민 C와 D - 과거에 시도되었으나 결과가 없거나 혼합된 결과를 보였습니다.  비스포스포네이트(정맥 내 파미드로네이트, 경구 알렌드로네이트)는 골절 위험 감소, 골 미네랄 밀도 및 보행 상태 개선을 통해 유용한 것으로 입증되었습니다. 이는 어린이의 골 흡수를 줄이는 능력 덕분입니다. 유전자 치료 및 세포 이식(결함이 있는 COL1A1 및 COL1A2 유전자 교정)은 아직 널리 사용되지 않지만, 동물 실험에서 유망한 결과를 보였습니다. 스크레로스틴 항체 약물(로모소주맙)은 동물 모델에서 골격에 유익한 효과를 보였지만, 아직 인간 연구는 보고되지 않았습니다. 데노수맙은 소규모 연구에서 골질에 도움이 되는 것으로 입증되었지만, 아직 골형성 부전증 환자에게 널리 사용하도록 승인되지 않았습니다. 이 치료의 세부 사항을 조사하는 연구가 진행 중입니다. 테리파라타이드로 하는 동화성 골 치료도 소규모 연구에서 시도되었으며, 골형성 부전증 치료를 받은 환자의 골 밀도가 위약 그룹에 비해 증가한 것으로 나타났지만, 이 약물도 이 인구에서 공식적으로 사용하도록 승인되지 않았습니다. 변형 성장 인자 베타(TGFb)에 대한 항체는 골형성 부전증 동물 모델에서 연구된 최신 의료 치료 중 하나이며, 유망한 결과를 제공했습니다. 정형외과 관리 목표는 환자의 기능 상태를 개선하고, 변형 및 장애를 예방하며, 변형을 교정하고, 합병증을 모니터링하는 방법에 중점을 둡니다. 1. 보조기 치료: 보조기, 보행 보조기구, 휠체어 2. 긴 뼈 골절 관리 3. 긴 뼈 변형 관리: 영아 및 어린이의 경우:   골수 내 고정 없이 폐쇄성 골절 경피적 골수 내 고정이 있는 폐쇄성 골절 내부 고정이 있는 개방성 절골술(소필드 및 밀라 절차) - 러시 네일, 윌리엄스 로드 젊은 성인 환자의 경우: 원형 또는 단일 평면 구조와 절골술을 사용한 외부 고정. 4. 반복적으로 긴 뼈를 골절하는 어린이를 위한 예방적 골수 내 막대. 뼈 크기와 골격 성숙도에 따라 다양한 유형의 막대가 사용됩니다: 망원경 막대(베일리-두보우 막대, 셰필드 막대, 파시에-듀발 막대)로 절골 및 고정 비망원경 막대(키르슈너 와이어, 스타인만 핀, 윌리엄스 로드, 푸시 로드, 기타 고정 길이 막대)로 절골 및 고정 5. 척추 변형 관리: 기저부 함입, 척추 후만증, 척추 골절

골형성 부전증의 감별 진단

주요 감별 진단에는 다음이 포함됩니다:  선천성 저인산증 연골무형성증 피크노디소스증 백혈병 초기 단계의 확산성 골감소증 특발성 소아 골다공증 아동 학대 또는 구타 아동 증후군

골형성 부전증의 예후

질병의 다양한 스펙트럼에 따라 다릅니다. 앞서 논의한 바와 같이, 샤피로 분류(실렌스 분류보다 더)는 좋은 예후 지표입니다.  긴 뼈 골절의 발병 연령은 보행 능력의 중요한 예후 지표로 입증되었습니다. 생존: 가장 중요한 지표는 골절의 위치와 중증도 및 골격의 일반적인 방사선학적 외관입니다. Engelbert 등은 12세까지 독립적으로 앉거나 서거나 둘 다 할 수 있었던 아이들이 결국 보행할 수 있었다고 입증했습니다.  저자들은 또한 12개월에 독립적으로 앉거나 서거나 둘 다 할 수 있었던 아이들이 걷는 것이 가능할 가능성이 높다는 것을 발견했습니다.

골형성 부전증의 합병증

골형성부전증과 관련된 다음과 같은 합병증이 나타날 수 있습니다: 과형성 가골 형성은 드물며 보존적, 완화적 방사선 치료(주의: 이차 악성 종양)와 비스포스포네이트로 관리됩니다. 종양: 골육종 기저부 함입: 뇌신경 침범, 직접적인 뇌간 압박, 뇌척수액(CSF) 역학 변화 악성 고열: 수술 중 마취 시 악성 고열의 가능성을 외과의사와 마취과 의사가 염두에 두어야 합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

골형성부전증의 관리는 도전적이고 복잡하며, 관리에는 다학제적 의료 팀 접근이 필요합니다. 관리의 복잡성의 주요 원인은 질병의 다양한 스펙트럼에 걸친 표현형의 큰 변이입니다. 조기 진단(임상, 영상, 생화학적, 유전적 평가)과 조기 위험 계층화의 중요성은 장기적인 아동 관리에서 절대 과소평가되어서는 안 됩니다. 가족 의사, 소아과 의사, 내분비학자, 방사선과 의사, 정형외과 의사, 신경외과 의사, 마취과 의사, 중간 수준의 실무자(NPS 및 PAs), 보조기 전문가, 작업 치료사, 물리 치료사, 약사 등 다양한 단계의 관리에 걸쳐 다학제적 개입의 중요성을 이해해야 합니다. 정형외과 의사는 사지의 골절 및 변형을 예방하고 관리하는 데 관여합니다. 비스포스포네이트를 사용한 의학적 관리는 반복적인 골절이 있는 어린이의 골절을 예방할 수 있습니다. 약사는 약물 조정, 용량 확인, 부모에게 잠재적인 부작용에 대해 상담하고 약물 질문에 답변할 수 있습니다. 환자의 약물 요법에 대한 우려 사항이 있으면 즉시 처방자나 간호사에게 연락하여 교정 조치를 취해야 합니다. 신경외과 의사는 상부 경추/두경추 접합부 압박 병변 또는 척추 변형을 관리하는 데 관여할 수 있습니다. 질병 관리의 다양한 단계에서 무엇을 기대해야 하는지에 대한 부모 교육의 역할도 매우 중요합니다. 간호사는 환자에게 전체적인 돌봄을 제공하고 보호자에게 필요한 지원을 제공하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이러한 다학제적 관리는 환자의 기능 상태를 개선하고, 변형 및 장애를 예방하며, 기존 변형을 교정하고, 가능한 합병증을 모니터링하는 등 OI 관리의 기본 목표를 달성하는 데 도움이 될 수 있습니다. OI에 대한 현재 지식의 대부분은 이용 가능한 3~5단계 증거에 기초하고 있습니다.