맥아들병이란?

맥아들병(McArdle’s disease)은 근육 글리코겐 포스포릴라아제(또는 마이오포스포릴라아제)라는 효소의 결핍 또는 완전한 부재로 특징지어지는 선천성 대사 질환입니다. 이 질환은 상염색체 열성 패턴으로 유전되며 주로 골격근에 영향을 미칩니다. 이 효소는 정상적으로 글리코겐을 포도당으로 전환시키는 반응을 촉진합니다. 이 효소의 결핍은 조직 내 글리코겐 축적을 초래합니다. 임상적 결과는 일반적으로 전신적이지만, 일부 경우에는 특정 조직에만 결함이 제한됩니다. 맥아들병에서는 근섬유가 대사 차단 후에도 포도당을 포도당-6-인산(G6P)으로 전환할 수 있기 때문에 해당작용이 부분적으로만 방해받습니다. 대부분의 글리코겐 저장 질환(GSD) 환자들은 어린 시절에 증상을 보이지만, 맥아들병은 성인 발병 형태도 있습니다. 불행히도, 확립된 치료 옵션은 없지만, 식이 요법이 임상 증상을 줄이는 데 효과적이라는 관찰이 있습니다. 맥아들병은 1951년 런던의 브라이언 맥아들 박사에 의해 처음 보고되었습니다. 1959년에는 영향을 받는 단계의 효소가 마이오포스포릴라아제라는 것이 설명되었습니다. 마이오포스포릴라아제(PYGM)의 기저 유전자는 1984년에 처음 발견되었습니다.

맥아들병의 원인

맥아들병은 일반적으로 근육 특이적 글리코겐 포스포릴라아제 효소(PGYM)의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 효소는 근섬유에서 포도당-1-인산 단량체를 방출하는 글리코겐 분해의 첫 번째 단계에서 중요한 역할을 합니다. 그 결과, 골격근의 탄수화물 대사가 영향을 받아 근육의 글리코겐 저장소에서 에너지를 생성할 수 없습니다. 11q13에 위치한 PYGM 유전자의 유전적 돌연변이는 효소를 비활성화시킵니다. 특히 엑손 1과 17은 돌연변이 핫스팟을 나타내며, 사례의 절반은 무의미 돌연변이입니다. 백인 개체에서 가장 흔한 돌연변이는 p.Arg50Stop 또는 R50X로 설명됩니다. 맥아들병의 유전학 연구에서 PYGM 유전자에 영향을 미치는 179개의 변이가 확인되었습니다. 미스센스 돌연변이는 유럽과 미국 백인 인구에서 가장 흔한 변이로 나타났습니다(전체 돌연변이의 약 60%). 보고에 따르면, 돌연변이 유형에 관계없이 대부분의 환자들은 마이오포스포릴라아제를 가지고 있지 않습니다. 이는 미스센스 돌연변이가 마이오포스포릴라아제 활성을 보존하고 더 나은 표현형을 나타내는 드문 경우를 제외하고, PYGM 돌연변이가 있을 때 마이오포스포릴라아제 활성이 없음을 나타냅니다.

맥아들병의 발생 빈도

맥아들병의 정확한 유병률은 정확히 알려져 있지 않으며, 미국에서는 50,000명 중 1명에서 200,000명 중 1명으로 나타납니다. 유전적 데이터에 따른 유병률과 진단된 사례에 따른 유병률의 차이는 진단 지연에 기인합니다. 한 연구는 유전자 빈도와 차세대 시퀀싱 데이터를 분석하여 인구 간 질병의 실제 유병률을 보고했습니다. 그 연구의 결과는 질병이 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 흔하며 유병률이 7,650명 중 1명(95% 신뢰 구간(CI) 1/5,362-1/11,108)임을 밝혔습니다. 동일한 연구에서 사용된 추가 방법은 두 가지 가장 흔한 돌연변이를 조사하여 42,355명 중 1명의 유병률을 기록했습니다. 미국의 일부 지역, 예를 들어 달라스/포트워스 지역에서는 유전적 데이터에 근거한 맥아들병의 유병률이 100,000명 중 1명으로 보고되었습니다. 스페인의 한 연구에서는 진단된 사례의 유병률이 약 139,543명 중 1명으로 보고되었습니다. 성별 측면에서 맥아들병의 남녀 비율은 다음과 같습니다: 스페인 55:45 이탈리아 65:35 영국 50:50 연령 측면에서 대부분의 맥아들병 사례는 20대 또는 30대에 나타납니다. Wolfe 등은 73세 환자에서 맥아들병이 나타난 독특한 사례를 보고했습니다. Felice와 Pourmand도 늦은 발현을 보고했습니다. 의료 제공자는 발현 연령에 관계없이 맥아들병 진단을 고려해야 합니다.

맥아들병의 발생과 진행 과정

Myophosphorylase는 근육에서 포도당 대사를 조절하는 주요 효소입니다. 이 효소는 글리코겐에서 1,4 글리코실 사슬을 분리하고 무기 인산을 첨가하여 포도당-1-인산을 형성합니다. 글리코겐 분해 동안, 근육 세포는 포도당 대신 포도당-1-인산을 생성하며, 이 분자는 극성 특성 때문에 세포 내에서 분해됩니다. PYG는 phosphorylase kinase 효소에 의해 인산화될 때 활성화됩니다. 글루카곤과 아드레날린은 간에서 글리코겐 분해를 시작하며, 먼저 G-단백질 결합 수용체에 결합합니다. 이 과정의 신호 경로는 다음 단계로 구성됩니다: GPCRs (G-단백질 결합 수용체) - AC (아데닐레이트 사이클레이스) - cAMP (사이클릭 아데노신 모노포스페이트) - PKA (단백질 키나제 A) - PK (포스포릴레이스 키나제)로 이어져 PYG를 활성화합니다. 반대로, PYG는 단백질 인산화효소 1 (PP1)이라는 다른 효소에 의해 탈인산화될 때 비활성화됩니다. 포스포릴레이스에는 여러 조직 특이적 동형이 있습니다. Myophosphorylase는 심장 근육 세포와 뇌에서 발견되며, 골격근에서 유일하게 존재하는 변형입니다. 대부분의 맥아들병 환자들은 myophosphorylase 활성이 없기 때문에 근육에서 글리코겐을 분해하여 포도당 형태로 에너지를 생성할 수 없습니다. 걷기, 조깅, 가벼운 수영 또는 자전거 타기와 같은 유산소 활동 동안, 골격근은 미토콘드리아에서 베타 산화 경로를 통해 자유 지방산을 산화하여 아세틸-CoA를 형성함으로써 에너지를 얻습니다. 아세틸-CoA는 크렙스 회로와 호흡 사슬을 통해 추가로 대사되어 아데노신 삼인산(ATP)을 생성합니다. 무산소 활동, 예를 들어 역도나 단거리 달리기 동안, 골격근의 myophosphorylase는 글리코겐을 포도당으로 분해하여 무산소적으로 ATP를 생성하는 해당 경로에 들어갑니다.

병력 및 신체검사

가장 자주 보고되는 증상은 신체 활동 불내성입니다. 다른 증상으로는 고통스러운 근육 경련, 약화 및 피로가 있습니다. 근육 통증과 경직은 때때로 고통스러운 수축을 초래할 수 있습니다. 이러한 모든 증상은 활동을 시작한 직후에 훨씬 더 두드러지며 운동을 중단하면 완화됩니다. 고강도 운동 중 갑작스럽고 지속적인 근육 수축이 발생할 경우, 심각한 근육 손상이 발생하여 근육 단백질, 즉 크레아티닌 키나제(일반적으로 1,000 U/l 이상)와 미오글로빈이 혈액에 대량으로 방출되고, 미오글로빈뇨(소변에서 미오글로빈 배출)가 어두운 색의 소변으로 나타날 수 있습니다. 드문 경우로, 횡문근융해증(근육 분해) 에피소드로 인해 급성 신부전 및 치명적인 고칼륨혈증이 발생할 수 있습니다. 이 질환과 관련된 독특한 특징인 "세컨드 윈드 현상"은 대부분의 환자에서 나타나며, 약 10분간의 가벼운 유산소 활동 후 증상이 개선되는 것이 특징입니다. 맥아들병은 보통 생애 첫 번째 또는 두 번째 10년 동안 나타납니다. 40세 이상의 환자들은 근육 약화와 소모를 호소합니다. 임상적 이질성은 맥아들병에서 널리 나타납니다. 일부 환자들은 경련 없이 피로감과 같은 매우 경미한 증상을 보입니다. 반면에, 60대 또는 70대에 점진적인 약화가 발생합니다. 이와 반대로, 치명적인 영아형 맥아들병은 출생 직후에 나타나는 심각하고 빠르게 진행되는 형태입니다. 발작은 환자의 4%에서 보고되었습니다. 고전적인 맥아들병은 다음과 같은 검사 소견을 보입니다: 운동 후 가장 두드러지는 근위 근육 약화 고정된 사지 약화 - 보통 근위 근육 그룹에서 근육 소모 치명적인 영아형 변형은 다음과 같은 검사 소견을 가질 수 있습니다: 저긴장증 깊은 힘줄 반사의 감소

맥아들병의 진단

의심되는 경우 초기 평가는 전완 운동 테스트를 사용하여 수행됩니다. 글리코겐 분해 과정이 결함이 있기 때문에 정상 경로를 통해 피루브산과 그 후의 젖산이 생성되지 않습니다. 등척성 리드믹 운동을 1분 동안 수행하고, 운동 전후의 젖산과 암모니아 수치를 비교합니다. 정상적인 상황에서는 젖산과 암모니아가 세 배로 증가하지만, 해당 및 글리코겐 분해 장애에서는 젖산 증가가 현저히 낮습니다. 혈압계 커프를 사용하는 허혈성 테스트는 이제 구식이며, 횡문근융해증 및 구획 증후군과 같은 불리한 결과를 피하기 위해 비허혈성 전완 운동 테스트 사용에 대한 최근 합의가 있습니다.  이 테스트는 상당히 높은 민감도와 특이도를 가지고 있으므로, 정상 테스트 결과는 해당/글리코겐 분해 결함의 가능성을 배제합니다. 비허혈성 전완 테스트는 구획 증후군의 위험이 적으면서도 동일하게 진단적입니다. 이 테스트는 동일한 방식으로 수행되지만 혈압 커프를 사용하지 않습니다.  비허혈성 테스트는 2015년 회고적 연구에 따르면 민감도가 100%이고 특이도가 각각 100%와 99.7%입니다. 맥아들병의 특징적인 특징은 만성적으로 상승된 혈청 크레아틴 키나제(CK) 효소 수치입니다. 등급별 운동 스트레스는 맥아들병 환자에서 자주 나타나는 세컨드 윈드 현상을 입증하고, 해당 경로 장애와 구별하기 위해 수행됩니다. 근육 생검(대퇴사두근 또는 상완이두근)은 높은 글리코겐 함량의 주기적 산성 시프 양성 소포와 myophosphorylase의 부재를 보여줍니다. 유전자 검사는 특정 돌연변이 분석(백인 인구에서 가장 흔한 R50X), 차세대 PYGM 유전자 시퀀싱 패널, 근병증 패널 또는 특정 글리코겐 저장 질환에 대한 전체 엑솜 시퀀싱 옵션을 포함합니다. 일반적으로 환자는 PYGM 병원성 돌연변이에 대해 동형접합 또는 복합 이형접합인지 여부에 따라 진단됩니다. 질병을 진단하기 위한 덜 침습적인 접근 방식을 공식화하기 위한 연구는 항체를 사용하여 백혈구에서 PYGM 발현을 발견했습니다. 다른 지원 테스트로는 혈청 요산 수치(약 절반의 경우에서 높음), 색소뇨를 감지하기 위한 소변 검사, 종종 정상 소견을 보이는 근전도 검사가 있습니다.

맥아들병의 치료 및 관리

치료 / 관리 치료는 주로 증상을 악화시키는 생활 활동을 피하는 데 중점을 둡니다. 환자들은 신체 활동을 피하는 데 적응할 수 있지만, 이는 유산소 운동 능력의 상실로 인해 혈청 CK가 상승하여 질병을 악화시킬 수 있습니다. 또한, 이는 근육이 글리코겐 분해를 극복하기 위해 대체 연료를 사용하는 능력을 감소시킬 수 있습니다. 더 나아가, 운동하지 않는 근육에서 대사와 칼슘 항상성에 필요한 단백질의 발현이 현저히 감소합니다. 중등도 강도의 점진적인 유산소 운동 요법이 유익한 효과를 입증하는 증거가 있습니다. 환자들은 이 중재로 인해 운동 불내증이 덜 심각해지고 두 번째 바람의 출현이 더 빨리 나타났다고 보고했습니다. 균형 잡힌 웨이트 리프팅 접근법도 일부 환자에서 증상의 심각성을 줄입니다. Howell 등은 나트륨 발프로에이트가 근육 인산화 효소의 상향 조절을 일으킬 수 있다고 제안했습니다. 그 연구의 결과는 나트륨 발프로에이트가 맥아들병의 잠재적인 관리 옵션이 될 수 있음을 시사했지만, 더 많은 무작위 대조 시험이 필요합니다. 크레아틴이 ATP 저장 및 운동 내성을 개선할 수 있다는 점이 주목되었습니다. 그러나 한 실험에서 고용량 크레아틴 모노하이드레이트는 운동 내성이 낮아지고 운동 유발 근육통이 크게 증가하는 결과를 초래했습니다. 연구자들은 더 나은 전기 기계적 효율성에 대한 부적절한 적응이 운동 중 과도한 근육 수축을 초래하고, 따라서 증상이 악화된다고 설명했습니다. 유리한 효과를 주는 특정 식이 중재에는 계획된 운동 전에 설탕이 든 식사를 섭취하는 것이 포함됩니다. 예를 들어, 운동 5분 전에 37g의 설탕이 든 음료를 섭취하면 초기 운동 불내증 증상이 줄어듭니다. 탄수화물이 풍부한 식단은 단백질이 풍부한 식단에 비해 훨씬 더 나은 결과를 가져옵니다. 일부 환자에게 도움이 되었지만 실제 실험 연구에서는 설득력 있는 결과를 얻지 못한 다른 영양제에는 분지 사슬 아미노산, 저장 글루카곤 제제, 베라파밀, 단트롤렌 나트륨, 비타민 B6, 고용량 D-리보스, 고용량 크레아틴 섭취가 포함됩니다.

맥아들병의 감별 진단

맥아들병을 다른 글리코겐 저장 질환 및 특히 지방산 산화 결함 및 미토콘드리아 근병증과 같은 근병증을 유발하는 다른 질환과 구별하는 것이 중요합니다. 맥아들병은 격렬한 신체 활동의 시작 부분에서 증상을 나타내는 반면, 지방산 산화 결함(카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 II 결핍) 및 미토콘드리아 근병증(중간 사슬 아실-CoA 탈수소효소 결핍)은 운동 기간이 길어질수록 증상을 나타냅니다. 또한, 지방산 산화 결함은 금식, 발열, 감염과 같은 스트레스 상태에서 증상을 나타냅니다. 맥아들병과 관련된 주목할 만한 현상은 두 번째 바람 현상(불편감의 감소)이며, 이는 맥아들병을 모방하는 다른 상태에서는 발생하지 않습니다. 맥아들병 환자는 만성적으로 높은 혈청 크레아틴 키나아제 수치를 가지고 있습니다. 이 효소는 다른 글리코겐 저장 질환, 지방산 산화 결함 및 미토콘드리아 근병증에서는 상승할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다. 일반적으로, 운동 전 탄수화물이 풍부한 식사는 맥아들병 및 지방산 산화 결함의 증상 심각성을 감소시키지만, 미토콘드리아 근병증에서는 도움이 되지 않으며 해당 경로 장애에서는 증상을 악화시킵니다. 근육 생검 및 유전자 검사는 위에서 언급한 질환 간의 차이를 더 명확히 합니다. 생검에서 맥아들병은 높은 글리코겐 함량을, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 II 결핍은 증가된 지질을, 미토콘드리아 근병증은 너덜너덜한 붉은 섬유와 시토크롬 산화효소 음성 섬유를 보여줍니다. 특정 돌연변이 분석은 맥아들병, 지방산 산화 장애 및 미토콘드리아 결함에서 각각 가장 흔한 돌연변이가 R50X, S113L 및 m.3243A>G임을 보여줍니다.

맥아들병의 예후

맥아들병에 영향을 받은 대부분의 환자는 정상적인 삶을 살며, 이는 기대 수명에 영향을 미치지 않습니다. 횡문근융해증은 급성 신부전을 초래할 수 있으므로 피해야 하며, 이는 잠재적으로 생명을 위협할 수 있습니다. 환자들은 두 번째 바람 현상을 활용하고 질병 자체에 적응합니다. 소수의 환자만이 나이가 들면서 증상이 점진적으로 악화되고 특히 어깨 거들 및 등 근육에서 소모를 경험하는 것으로 알려져 있습니다. 최근 연구에서는 임상적 심각성의 이질성을 보고하며, 예를 들어 8%의 환자는 일상 생활에서 무증상이고 21%는 일상 생활 활동에 제한을 보이며 고정된 근육 약화를 보입니다. 증거는 또한 맥아들병 환자에게 활동적인 생활 방식을 유지하는 것이 중요하다는 것을 재확인합니다. 여러 연구에서 이 질병이 임신이나 출산 과정에 부정적인 영향을 미치지 않는다고 보고되었습니다.

맥아들병의 합병증

횡문근융해증은 맥아들병의 확립된 합병증입니다. 격렬한 운동 후 미오글로빈뇨로 인해 급성 신부전이 발생할 수 있습니다. 횡문근융해증을 가진 환자와 마찬가지로, 맥아들병 환자는 전해질 이상, 구획 증후군, 대사성 뇌병증과 같은 가능한 합병증에 대해 모니터링해야 합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

GSD 유형 V는 상염색체 열성 질환이며, 환자는 이 질환의 유전 패턴과 미래 세대에 대한 위험을 인지해야 합니다. 동형접합자는 증상이 나타나며, 이형접합자는 영향을 받은 유전자를 가지고 자손에게 전달합니다. 이러한 상황에서는 유전 전문의와의 상담이 중요합니다. 영향을 받은 개인의 친척(특히 형제자매)에게 선택적 유전자 검사를 제공할 수 있습니다. 상염색체 열성 유전은 부모가 질병의 보인자이며 경미한 증상 또는 무증상을 가지고 있음을 의미합니다. 각 형제자매는 영향을 받을 확률이 4분의 1, 보인자가 될 확률이 2분의 1, 영향을 받지 않고 비보인자가 될 확률이 4분의 1입니다. 영향을 받은 개인, 보인자 또는 보인자가 될 높은 위험이 있는 개인에게 적절한 가족 계획이 필요합니다. 모든 가능한 옵션은 환자와 협력하여 탐색해야 하며, 임신 전 산전 검사 및 착상 전 유전자 검사에 대한 정보를 포함해야 합니다.