다발골수종이란?

다발성 골수종(MM)은 단클론성 면역글로불린의 비정상적인 증가로 특징지어지는 클론성 형질세포 증식 질환입니다. 이 형질세포의 과도한 생산이 통제되지 않으면 특정 장기 손상으로 이어질 수 있습니다. 가장 흔하게는 다음 임상 증상 중 하나 이상이 있을 때 나타납니다: 고칼슘혈증, 신장 기능 장애, 빈혈 또는 용해성 병변을 동반한 뼈 통증. 이러한 증상 및/또는 소견이 있을 때 감별 진단은 광범위하지만, MM을 감별 진단의 일부로 고려하는 것이 중요합니다. MM의 관리는 독특하며, 적시에 개입하면 개선된 결과를 얻을 수 있습니다.

다발골수종의 원인

다발성 골수종의 정확한 병인은 알려져 있지 않습니다. 그러나 프로모터 유전자, 특히 14번 염색체에서 빈번한 변이와 전좌가 다발성 골수종에서 흔히 발견되며 질병 발달에 역할을 할 가능성이 있습니다.  또한, NRAS, KRAS, BRAF와 같은 다른 종양 유전자도 형질 세포 증식에 참여할 수 있습니다.  질병 발생에 기여하는 다른 요인으로는 비만, 알코올 소비, 살충제, 유기 용제, 에이전트 오렌지, 방사선 노출과 같은 환경적 원인이 있습니다.

다발골수종의 발생 빈도

다발성 골수종은 비교적 드문 질환으로, 매년 미국에서 진단되는 모든 새로운 암 사례의 약 1.8%를 차지합니다. 주로 노인 인구에서 발생하며, 진단 시 평균 연령은 약 70세입니다. 남성에서 여성보다 약간 더 흔하게 나타나며 (1.4:1), 아프리카계 미국인과 흑인 인구에서 백인에 비해 발생률이 두 배까지 증가하는 경향이 있습니다.

다발골수종의 발생과 진행 과정

다발성 골수종(MM)은 본질적으로 단클론 감마병증의 스펙트럼에서 하나의 단계입니다. 이는 미확정 중요성 단클론 감마병증(MGUS)이라고 불리는 클론성 형질세포 성장의 전암성, 무증상 단계에서 발생하는 것으로 생각됩니다. MGUS는 말초 장기 손상의 증거 없이 혈액이나 소변에서 단클론 면역글로불린을 검출하는 것으로 정의됩니다. 이는 매우 흔하며 50세 이상의 사람들 중 3% 이상에서 검출될 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 기원 세포는 종자 중심 이후의 형질세포로 보입니다. 이는 일반적으로 양성 상태이지만, 위에서 언급한 바와 같이 매년 약 1%의 비율로 MM으로 진행될 위험이 있습니다. MGUS의 발생 및 MM으로의 진행의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않습니다. 그러나 위에서 언급한 바와 같이, 유전적 변이가 프로모터 유전자의 발현 증가 또는 세포 자멸사에 대한 저항성을 초래할 수 있으며, 이는 모두 형질세포 증식과 인구 증가로 이어집니다. "두 번째 타격" 가설에 따르면, 진행은 유전적 불안정성 또는 조혈 미세환경의 이상으로 인해 원래의 형질세포 클론이 추가적인 세포유전적 병변을 획득한 결과일 수도 있습니다. 분자적 원동력에 관계없이, 일단 과도한 단클론 면역글로불린이 존재하면, 고점도, 혈소판 기능 장애, 신세뇨관 손상이 발생하여 각각 신경학적 이상, 출혈, 신부전을 초래할 수 있습니다. 확장된 형질세포 클론에 의한 골수 점유는 일반적으로 빈혈, 혈소판 감소증, 백혈구 감소증으로 나타납니다. 또한, 골수종 세포와 골 미세환경 간의 상호작용은 결국 파골세포의 활성화와 조골세포의 억제를 초래하여 골 손실을 초래합니다. 이 복잡한 과정에는 여러 세포 내 및 세포 간 신호 전달 경로, 수많은 케모카인 및 인터루킨이 관련됩니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 MM의 증상은 매우 다양합니다. 일반적으로 서서히 시작되지만, 심각한 증상으로 나타날 수도 있습니다. 보통은 헌법적 증상이나 CRAB(고칼슘혈증, 신장 기능 장애, 빈혈, 골통 및 용해성 병변)을 가진 노인에게서 자주 관찰됩니다. 한 단일 기관의 회고적 연구에 따르면, 새로 진단된 MM에서 가장 흔한 증상은 빈혈(73%), 골통(58%), 크레아티닌 상승(48%), 피로(32%), 고칼슘혈증(28%), 체중 감소(24%)였습니다. 더 구체적으로, 뼈 탈광화로 인한 고칼슘혈증은 갈증 증가와 배뇨 증가, 골통, 복통, 메스꺼움 또는 구토, 정신 상태 변화를 초래할 수 있습니다. 경쇄 신병증 및/또는 고칼슘혈증으로 인한 신부전은 부종, 산증, 전해질 장애를 초래할 수 있습니다. 골수 대체로 인한 빈혈 또는 에리트로포이에틴 수치 감소는 피로, 창백, 심계항진, 이전 심부전 또는 협심증 악화를 초래할 수 있습니다. 골용해성 병변으로 인한 골통은 병적 골절과 척추 붕괴를 초래하여 키 감소, 척수 압박, 방사통, 또는 척추 후만증을 유발할 수 있습니다. 드물지만, 말초 신경병증과 수근관 증후군이 나타날 수 있습니다. 만약 발견된다면, 이는 아밀로이드증의 기저 요소와 관련이 있을 가능성이 높으므로 추가 검사가 필요합니다. 또한 드물게, 고점도 증상이 나타날 수 있으며, 출혈, 혼란, 신경학적 증상, 시력 변화, 심부전 등이 포함됩니다. 비록 드물지만, 이러한 증상을 식별하는 것은 매우 중요하며, 이는 의학적 응급 상황입니다. 마지막으로, MM 환자는 주로 폐렴과 신우신염에 더 취약한 것으로 보이므로, 반복적인 질병에 대한 평가가 중요합니다.

다발골수종의 진단

다발성 골수종은 단순히 형질 세포 증식 질환의 스펙트럼의 일부입니다. 이 개념은 국가 종합 암 네트워크(NCCN) 지침에서도 재확인되며, 질환은 MGUS, 잠복성 골수종(무증상), 또는 다발성 골수종(증상)으로 나뉘며, 다른 곳에서도 반복됩니다.  각 범주의 치료 및 관리가 크게 다르기 때문에 MM의 올바른 식별 및 진단이 중요합니다. 다발성 골수종이 의심될 때, 여러 가지 접근법을 통해 선별 및 진단을 수행할 수 있습니다. NCCN 지침은 다음과 같은 진단 연구를 권장합니다: 전혈구 계산(CBC)과 차별, 혈소판 수 BUN, 크레아티닌, 전해질, 알부민, 칼슘 수치 혈청 LDH 및 베타-2 마이크로글로불린 혈청 면역글로불린, 혈청 단백 전기영동(SPEP), 혈청 면역고정 전기영동(SIFE) 24시간 단백뇨, 소변 단백 전기영동(UPEP), 소변 면역고정 전기영동(UIFE) 혈청 자유 경쇄(FLC) 검사 전신 저용량 CT 또는 PET CT 일측 골수 흡인 및 생검, 면역조직화학 및/또는 유세포 분석, 세포유전학 포함 형질 세포 FISH [del 13, del 17p13, t(4;14), t(11;14), t(14;16), 1q21 증폭, 1p 이상] 역사적으로, 우리는 골수 생검에서 클론성 골수 형질 세포가 10% 이상이거나 생검으로 증명된 형질세포종이 있는 경우와 다음 CRAB 기준 중 하나 이상이 있는 경우 MM을 진단했습니다: 혈청 칼슘 수치가 정상 상한보다 0.25 mmol/L(1 mg/dL) 이상 높거나 2.75 mmol/L(11 mg/dL) 이상 신부전(크레아티닌 2 mg/dL 이상[177 micromol/L 이상] 또는 크레아티닌 청소율 40 mL/분 미만) 빈혈(헤모글로빈 10 g/dL 미만 또는 정상 하한보다 2 g/dL 이상 낮음) 골격 방사선, CT 또는 PET-CT에서 하나 이상의 골용해성 병변, 종종 펀치 아웃된 둥근 방사선 투과성 병변으로 설명됨 이 기준 세트는 치료가 필요한 대부분의 사례를 식별했지만, 많은 사례가 놓쳤습니다. 2014년 11월, 국제 골수종 작업 그룹(IMWG)은 2년 이내에 골수종 관련 장기 손상 발생 위험이 80% 높은 다른 요인을 식별했습니다.  결과적으로, 다음이 CRAB 기준에 추가되어 골수종 정의 이벤트의 진단 대안으로 추가되었습니다: 골수 형질 세포(BMPCs) 60% 관련/비관련 혈청 자유 경쇄 비율 100 이상 이전 골격 조사에서 종종 놓쳤던 5 mm 이상의 병변이 하나 이상 있는 비정상 MRI 이제 CRAB 기준 중 하나 또는 이 세 가지 추가 기준 중 하나가 있으면 진단 및 치료가 정당화됩니다. 이는 확실히 더 민감하며 치료가 필요한 사례를 더 많이 식별합니다. 이 새로운 진단 기준 세트는 종종 SLiM CRAB이라고 불립니다.

다발골수종의 치료 및 관리

다발성 골수종의 초기 관리는 즉시 안정화해야 하는 급성 문제를 평가하는 것으로 시작해야 합니다. 여기에는 체액 확장을 위한 등장성 식염수, 심한 고칼슘혈증을 해결하기 위한 칼시토닌 및/또는 비스포스포네이트의 투여가 포함될 수 있습니다. 심각한 신장 기능 장애가 있는 경우, 의학적 최적화를 수행하고 신장 상태를 해결하기 위해 신장 전문의와 상담하여 체액 상태를 조절하고, 신독성 약물의 사용을 피하며, 필요한 약물의 신장 용량 조정을 수행하고, 심각한 기능 장애가 있는 경우 혈액 투석에 대해 논의해야 합니다. 척추 골절이나 형질세포종으로 인한 척수 압박도 발생할 수 있으며 이는 신경외과 또는 정형외과 상담과 가능한 방사선 치료를 통해 적극적으로 관리해야 하는 의학적 응급 상황입니다. 드물게 고점도가 진단된 경우, 혈장 교환을 완료해야 합니다. 안정화된 후, 환자의 치료 계획은 위험 계층화와 이식 적격성에 의해 결정됩니다. 환자의 질병은 고위험 MM 또는 표준 위험 MM의 두 가지 범주 중 하나에 속할 수 있습니다. 고위험은 FISH에서 t(14:16), t(14:20), del17p13, t(4:14) 또는 1q 이득 중 하나라도 나타나는 경우로 정의됩니다. 표준 위험은 삼염색체, t(11:14) 또는 t(6:14)를 나타냅니다. 이식 적격성은 개별 사례에 따라 결정되지만, 일반적으로 77세 이상, 간경변, 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태가 3 또는 4인 경우, 또는 뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV 심부전을 가진 환자는 일반적으로 이식 부적격으로 간주됩니다. 이식에 적합한 환자는 일반적으로 종양 부담을 줄이기 위해 3~4개월 동안 유도 요법을 받습니다. 그 후 말초 혈액 줄기 세포 동원 및 수확을 거쳐 자가 줄기 세포 이식(ASCT)을 받으며, 이는 전체 생존율과 무진행 생존율을 향상시킵니다.   ASCT는 줄기 세포 수집 후 회복 직후 또는 첫 번째 재발 시기에 수행될 수 있습니다. ASCT를 완료한 후 환자는 질병 진행 또는 내약성에 따라 유지 요법을 받게 됩니다. 이상적인 유도 요법은 미묘한 결정이며 많은 개별 요인을 고려해야 합니다. 일반적으로, 그리고 Mayo 다발성 골수종 및 위험 적응 요법(mSMART) 합의 의견에 따르면, 고위험 질환으로 간주되고 이식 적격인 환자의 경우, 유도 요법은 일반적으로 다라투무맙, 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손의 4주기 후 조기 ASCT로 시작됩니다. 논란의 여지가 있지만, 장기 생존율은 고위험 질환에서 조기 이식 접근을 선호하는 것으로 보입니다.  ASCT 완료 후, 프로테아좀 억제제 기반 유지 요법을 시작하고 질병 진행까지 계속해야 합니다. 표준 위험 질환으로 이식 적격인 환자의 경우, 유사한 알고리즘이 다른 약물 요법을 사용하여 따릅니다. 일반적으로 보르테조밉, 레날리도마이드, 덱사메타손(VRd)의 4주기 유도 요법을 완료한 후 ASCT를 받고, 그 후 레날리도마이드 유지 요법을 질병 진행까지 내약성에 따라 계속합니다. 이식 부적격 고위험 환자의 경우 여러 가지 옵션이 있습니다. 한 가지 접근법은 VRd 요법을 8~12주기 동안 사용한 후 보르테조밉 기반 유지 요법을 사용하는 것입니다. 또 다른 옵션은 다라투무맙, 레날리도마이드, 덱사메타손(DRd)을 질병 진행까지 계속하는 것입니다. MAIA 시험에 따르면 레날리도마이드와 덱사메타손에 비해 무진행 생존율과 전체 생존율이 개선되었습니다.   이는 보르테조밉 기반 요법에 적합하지 않은 환자에게 특히 유용할 수 있습니다. 표준 위험 이식 부적격 환자의 경우, 옵션으로는 VRd를 8~12주기 동안 사용한 후 레날리도마이드 유지 요법을 사용하거나 DRd를 질병 진행까지 계속하는 것입니다.

다발골수종의 감별 진단

다발성 골수종과 동반되는 많은 모호한 증상에 대한 감별 진단은 광범위합니다. 그러나 진단 및 치료 전에 여러 질환을 고려하고 배제해야 합니다. 다음은 다발성 골수종과 구별해야 할 중요한 질환 목록입니다: 불확정 의미의 단클론 감마병증 (MGUS) 혈청 단클론 단백질이 3 g/dl 미만 클론성 골수 형질 세포가 10% 미만 말초 장기 손상 없음 활성화 전 다발성 골수종 단클론 단백질이 3 g/dl 이상 클론성 골수 형질 세포가 10%에서 59% 사이 말초 장기 손상 없음 고립성 형질세포종 클론성 형질 세포로 구성된 고립성 병변 정상 골수 단일 병변 외부의 음성 영상 말초 장기 손상 없음 발덴스트롬 거대글로불린혈증 골수에서 림프형질세포성 림프종 관찰 M 단백질 유형이 IgM으로, 다발성 골수종에서는 매우 드뭅니다. MYD88 L265P 존재 증상으로는 고점도증, 말초 신경병증, 빈혈, 림프절 비대, 간비장 비대 등이 있습니다. AL 아밀로이드증 아밀로이드 섬유 또는 비섬유 물질의 침착으로 인해 심부전, 간비대 및/또는 신증후군을 초래 골수에서 20% 미만의 형질 세포와 용해성 병변의 부족 골수 또는 영향을 받은 조직에서 콩고 레드 염색

다발골수종의 예후

다발성 골수종의 예후는 매우 다양하며, 많은 요인이 결과에 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 예후의 주요 요인은 병기와 질병 생물학일 것입니다.  R-ISS 병기는 11개의 국제 시험을 조합하여 새로 진단된 다발성 골수종을 평가할 때 개발되었습니다. 병기별로 나누었을 때, R-ISS I에서는 5년 전체 생존율(OS)이 82%, 무진행 생존율(PFS)이 55%였습니다. 병기 II 질환에서는 5년 OS가 62%, PFS가 36%였습니다. 병기 III에서는 5년 OS가 40%, PFS가 24%로 나타났습니다. 고위험 세포유전학적 이상은 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. t(4:14), t(14:16), t(14:20)은 모두 고위험으로 간주되며 OS를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 한 연구에서는 t(14:16)의 존재가 PFS 2.1년, OS 4.1년을 초래했습니다. 17p 결실도 더 나쁜 결과를 예고하며, 한 소규모 연구에서는 del(17p)와 변이된 TP53이 결합되었을 때 중간 PFS가 18.1개월, 중간 OS가 36개월로 나타났습니다. 이러한 요인들은 일반적인 예후를 이해하는 데 도움이 되며 환자와의 논의를 안내할 수 있습니다. 그러나 지난 몇 년 동안 상당한 치료적 진전이 이루어졌으며, OS 변화는 아직 이러한 진전을 반영하지 못하고 있음을 주목하는 것이 중요합니다.

다발골수종의 합병증

다발성 골수종의 일반적인 증상 및 합병증에는 고칼슘혈증, 신부전, 감염, 골 병변, 빈혈이 포함될 수 있습니다. 덜 흔한 합병증으로는 정맥 혈전 색전증과 고점도 증후군이 있습니다. 고칼슘혈증은 뼈의 탈광화로 인해 발생하며 무증상이거나 식욕 부진, 피로, 변비, 다갈증, 다뇨, 혼란 또는 혼수 상태를 유발할 수 있습니다. 치료는 임상적 중증도와 고칼슘혈증의 설치 속도에 따라 다릅니다. 앞서 언급한 바와 같이, 치료에는 수분 공급, 글루코코르티코이드, 비스포스포네이트, 칼시토닌 및/또는 혈액 투석이 포함될 수 있습니다. 신부전의 발병은 급성 또는 만성일 수 있습니다. 다양한 원인 기전이 관련될 수 있으며, 여기에는 단클론 경쇄의 과도한 생산(경쇄 주형 신병증), 신증후군을 유발하는 완전한 경쇄의 침착, 경쇄 아밀로이드증, 고칼슘혈증, 고요산혈증 또는 탈수가 포함될 수 있습니다. 골수종 골 질환은 골수 기질에 의한 RANKL의 과발현으로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다. RANKL은 뼈를 흡수하는 파골세포를 활성화합니다. 뼈의 분해는 혈액으로 칼슘을 방출하여 고칼슘혈증과 급성 또는 만성으로 발전할 수 있는 신부전 증상을 유발합니다. 이는 심한 뼈 통증, 병적 골절 및 척수 압박으로 나타날 수 있습니다. 또 다른 중요한 합병증은 감염 위험 증가입니다. 감염 위험은 유도 요법의 첫 3~4개월 동안 가장 높은 것으로 보입니다. 감염 위험 증가에 기여하는 요인으로는 림프구 기능 저하, 정상 형질 세포 기능 억제, 저감마글로불린혈증 및 화학요법으로 인한 호중구 감소증이 있습니다. 가장 흔한 감염은 폐렴과 요로 감염으로, 주로 Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae , 및 Escherichia coli 와 같은 유기체에 의해 발생합니다. 조기 식별이 중요하며, 적시에 치료하고 감염을 해결해야 합니다. 신경병증도 흔히 나타납니다. 이는 형질 세포 이상 자체, 직접적인 압박 또는 경쇄 침착으로 인해 발생할 수 있습니다. 그러나 탈리도마이드, 보르테조밉 또는 빈크리스틴을 포함한 치료 요법에 의해 악화되거나 유발될 수도 있습니다. 또한 중요한 것은 혈전증의 위험 증가입니다. 이는 환자의 동반 질환, 종양/질병 관련 요인 및 탈리도마이드 또는 레날리도마이드를 포함한 면역조절 약물로 인해 발생할 수 있습니다. 의료 제공자는 정맥 또는 동맥 혈전의 징후나 증상에 대해 낮은 기준으로 검사하거나 평가해야 합니다. 드문 부작용으로는 고점도가 있으며, 이는 심각한 합병증을 초래할 수 있습니다. 이는 일반적으로 구강 및 비출혈, 시야 흐림, 망막 출혈, 발작, 기타 신경 증상, 혼란, 호흡 곤란 및 심부전으로 나타납니다. 이는 응급 상황으로 간주되며, 증상을 신속하게 완화하기 위해 즉시 혈장 교환을 시작해야 합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 다발성 골수종은 여러 시스템을 자주 포함하는 복잡한 질환입니다. 이러한 사실을 고려할 때, 다발성 골수종 치료는 종종 다학제적 접근이 필요합니다. 종양학자가 분명히 관여하겠지만, 여러 다른 전문가들의 도움과 전문 지식이 필요합니다. 진단 관점에서 병리학은 혈청 단백질 전기영동 및 골수 생검 평가와 혈장 세포 관여의 정량화에 대한 중요한 진단 정보를 제공할 것입니다. 방사선학은 용해성 병변의 존재를 결정하는 데 도움을 줄 것입니다. 신장 전문의는 새로운 또는 악화되는 신장 기능 장애 관리에 도움을 줄 수 있습니다. 방사선 종양학의 의견은 증상성 골 병변을 해결하는 데 필요할 수 있습니다. 정형외과 또는 신경외과는 병리학적 골절이나 병변을 해결하는 데 도움을 줄 수 있으며, 이는 진행을 막는 데 중요합니다. 또한, 많은 정형외과 의사들은 실제 다발성 골수종 진단 전에 통증으로 환자를 보기 때문에, 이를 감별 진단에 포함시키는 것이 조기 진단에 중요합니다. 또한, 질병 과정에서 너무 늦게 관여하는 또 다른 중요한 팀 구성원은 완화 치료(PC)입니다. 완화 치료는 증상 관리에 중점을 둔 서비스입니다. 완화 치료의 참여는 환자 경험뿐만 아니라 실질적인 결과도 향상시킵니다. 완화 치료를 조기에 참여시켜 증상 관리를 개선함으로써 부작용으로 인한 중단이 감소할 수 있습니다. 또한, 아마도 연장선상에서, 완화 치료를 받은 사람들의 생존 기간이 더 길다는 점도 있습니다. [레벨 4] 마지막으로, 결과를 개선하기 위한 또 다른 고려 사항은 두 번째 의견입니다. 연구에 따르면, 환자가 국립 암 연구소 종합 암 센터(NCI CCC)에서 평가 및 치료를 받을 때 사망 위험이 감소하는 것으로 나타났습니다. [레벨 4] 이를 염두에 두고, 항상 가능한 것은 아니지만, 지정된 NCI-CCC에서 초기 평가나 검토를 받는 것이 합리적이며 결과를 개선할 수 있습니다.  각 사례는 그 표현과 진행이 독특하지만, 의심할 여지 없이 다학제적 접근이 결과를 개선하는 데 도움이 됩니다.