베크위트-비데만 증후군이란?

베크위트-비데만 증후군(Beckwith-Wiedemann syndrome)은 가장 흔한 선천적 과성장 증후군입니다. 구체적으로, 이 질환은 11p15 염색체의 분자적 조절에 영향을 미치는 유전적 및 후성유전적 변화로 인해 발생하는 인간의 각인 장애입니다. 베크위트-비데만 증후군의 가장 두드러진 특징은 반측 비대, 거대증, 거대설, 복벽 결손입니다. 환자들은 또한 소아암의 위험이 증가합니다. 그러나 베크위트-비데만 증후군은 다양한 징후와 증상을 나타내어 진단이 어렵습니다. 태아기나 신생아기 초기 인식이 합병증의 모니터링과 적시 치료에 중요합니다. 베크위트-비데만 증후군은 미국의 소아 병리학자 John Bruce Beckwith와 독일의 소아과 의사 Hans-Rudolf Wiedemann의 이름을 따서 명명되었습니다. 이들은 각각 1963년과 1964년에 독립적으로 이 질환의 발현을 기술했습니다.

베크위트-비데만 증후군의 원인

베크위트-비데만 증후군의 병인은 복잡합니다. 약 80%에서 90%의 환자는 세포 주기 진행과 체세포 성장 조절에 영향을 미치는 11p15.5 염색체 이상을 가지고 있습니다. 이 과정은 유전자 각인으로 시작되며, 이는 부모의 성별에 따라 한 개의 유전자 사본만이 발현되는 것을 의미합니다. 두 개의 각인 조절 영역, IC1과 IC2가 11p15 염색체에서 유전자 발현을 조절합니다. 메틸화는 유전자 발현을 침묵시키며, 일반적으로 IC1에서는 부계 대립유전자에서, IC2에서는 모계 대립유전자에서 발생합니다. 베크위트-비데만 증후군을 가진 개인에서는 다음과 같은 분자적 결함이 일반적으로 설명됩니다: 50%에서 60%의 경우 모계 대립유전자에서 IC2의 메틸화 손실 20%에서 25%의 경우 11p15 염색체의 부계 단일 부모 동질 이염색체 5%에서 10%의 경우 모계 대립유전자에서 IC1 메틸화 5%의 산발적 사례와 40%의 가족성 사례에서 IC2-조절 CDKN1C 의 상염색체 우성 모계 점 돌연변이 1% 미만의 사례에서 중복, 전좌, 결실 또는 역위와 같은 염색체 재배열 10%에서 15%의 사례에서 알려지지 않은 분자적 결함 임상적 표현의 다양성과 베크위트-비데만 증후군의 유전적 및 후성유전적 메커니즘의 복잡성은 진단을 어렵게 만듭니다. 유전자 검사와 분자 분석은 종종 진단을 확인하고 증후군과 관련된 특정 유전적 이상을 식별하는 데 사용됩니다. 그러나 많은 경우 베크위트-비데만 증후군의 정확한 원인은 확인되지 않았습니다.

베크위트-비데만 증후군의 발생 빈도

베크위트-비데만 증후군의 발생률은 출생 10,000명에서 13,700명 중 1명으로 추정되며, 이는 미묘한 표현형의 과소 진단으로 인해 낮게 추정된 것입니다. 이 질환은 모든 인종 그룹에 영향을 미치며 성비는 1:1입니다. 베크위트-비데만 증후군과 보조 생식 기술(ART) 사이에는 상관관계가 있으며, ART는 베크위트-비데만 증후군의 위험을 10배 증가시킵니다.

병력 및 신체검사

베크위트-비데만 증후군은 다양한 임상 스펙트럼을 가진 복잡한 다기관 질환입니다. 병력과 신체 소견은 나이와 생애 단계에 따라 다릅니다. 출생 전 기간: 베크위트-비데만 증후군을 가진 태아가 있는 경우 임신 합병증은 보통 임신 22주 이후에 시작되며, 임신성 고혈압, 자간전증, 임신성 당뇨병, 질 출혈, 양수과다증, 거대아, 증가된 α-태아단백(AFP), 장기비대의 초음파 소견을 포함합니다. 출산 시, 신생아는 조산, 태반비대, 또는 거대아 관련 합병증(두혈종 및 상완신경총 손상 포함)을 보일 수 있습니다. 약 15%의 사례가 가족성 전파에 기인하기 때문에 양성 가족력이 베크위트-비데만 증후군 진단에 도움이 됩니다. 신생아기: 베크위트-비데만 증후군을 가진 신생아는 거대아, 전신 반측 비대, 사지 길이 불균형, 독특한 얼굴 특징, 복벽 결손(제대류, 제대 탈장 또는 복직근 이개), 장기비대(간, 신장, 비장, 췌장, 흉선, 심장 및 부신), 신장 기형 및 수신증, 심장 기형(동맥관 개존증, 난원공 개존증 및 선천성 긴 QT 증후군), 저긴장증을 가질 수 있습니다. 전형적인 이형성 얼굴 특징으로는 거대설, 돌출된 눈, 안와하 주름, 중안면 저형성, 하악전돌증, 전방 귓불 주름, 후방 이륜 구덩이, 미간의 화염상 모반이 포함됩니다. 구개열, 과잉 유두, 다지증 및 잠복고환은 덜 흔합니다. 신생아 베크위트-비데만 증후군은 또한 섬세포 과형성과 고인슐린혈증으로 인한 저혈당증을 나타낼 수 있습니다. 유아기, 아동기 및 청소년기: 전형적인 얼굴 특징은 보통 아동기 후반에 사라집니다. 키와 체중은 종종 90번째 백분위수에 가깝게 유지되며, 두위는 평균에 가까워집니다. 특정 염색체 11p15.5 중복이 존재하거나 출생 전후 합병증의 병력이 없는 한 발달은 일반적으로 영향을 받지 않습니다. 신석증, 신장 결석, 신낭종 및 반복적인 요로 감염은 유아기에서 청소년기까지 발생할 수 있습니다. 배아 종양에 대한 소인은 베크위트-비데만 증후군의 가장 두려운 결과이므로 장기적인 모니터링이 권장됩니다. 가장 흔한 악성 종양은 윌름스 종양과 간모세포종이지만, 신경모세포종, 부신피질암 및 횡문근육종도 발생할 수 있습니다. 종양 위험은 약 5-10%이며, 발생률은 생후 7년 동안 가장 높습니다. 성인기: 성인 키는 보통 평균 범위에 있지만, 일부 연구에서는 베크위트-비데만 증후군 인구에서 평균 성인 키가 증가했다고 보고합니다. 사지 길이 불균형은 지속되거나 악화될 수 있으며, 척추측만증에 대한 소인을 증가시킵니다. 남성의 경우, 주로 고환 기능 장애나 잠복고환으로 인해 불임 문제가 보고되었습니다. 여성 인구에 대한 데이터는 불충분합니다. 모든 베크위트-비데만 증후군 환자가 모든 특징을 가지는 것은 아니며, 증상의 심각도와 조합은 매우 다양합니다.

베크위트-비데만 증후군의 진단

베크위트-비데만 증후군의 진단은 임상 기준에 기반하며 분자 또는 세포유전학적 검사를 통해 확인됩니다. 그러나 이 질환의 이질적인 표현을 감안할 때 합의된 기준은 없습니다. 대부분의 전문가들은 이러한 기준이 임상적 판단을 대체해서는 안 된다고 동의합니다. 음성 진단 검사는 반드시 베크위트-비데만 증후군의 임상적 진단을 배제하지 않습니다. 임상 진단 베크위트-비데만 증후군에 대한 여러 출판된 진단 기준이 있습니다. 최근 리뷰에서는 주요 및 부차적 소견에 기반하여 임상 진단을 내리는 것이 허용된다고 간주합니다. 3개의 주요 소견 또는 2개의 주요 소견과 1개 이상의 부차적 소견이 베크위트-비데만 증후군 진단을 지지합니다. 주요 소견 복벽 결손, 제대류 또는 제대 탈장 포함 거대설 신생아 거대아(출생 체중이 90번째 백분위수 이상) 출생 후 과성장(키/길이가 90번째 백분위수 이상) 배아 종양(윌름스 종양, 간모세포종, 부신 종양, 신경모세포종) 외이 기형(전방 귓불 주름, 후방 이륜 구덩이) 장기비대 부신 태아 피질의 세포비대 반측 비대 신장 및 요관의 기형(예: 수질 이형성, 신석증, 수질 스펀지 신장 및 신장 비대) 베크위트-비데만 증후군의 양성 가족력 구개열 부차적 소견 양수과다증 확대된 태반 또는 태반 간질 이형성 두꺼운 제대 조산 신생아 저혈당증 미간의 화염상 모반 독특한 얼굴 특징 심비대 또는 기타 심장 기형(예: 비후성 심근병증) 복직근 이개 다지증 과잉 유두 골 연령의 증가 2018년 Brioude 등은 주요 및 암시적 특징에 기반한 임상 점수 시스템을 제안했습니다. 주요 특징에는 거대설, 제대류, 측면 과성장, 양측 윌름스 종양, 고인슐린혈증, 부신 세포비대 또는 태반 간질 이형성이 포함됩니다. 암시적 특징에는 출생 체중이 평균보다 2 표준편차 이상 높은 것, 얼굴의 단순 모반, 양수과다증 또는 태반비대, 귀 주름 또는 구덩이, 일시적 저혈당증, 배아 종양, 신장 비대 또는 간 비대, 제대 탈장 또는 복직근 이개가 포함됩니다. 각 주요 특징에는 2점이 할당되고, 각 암시적 특징에는 1점이 할당됩니다. 총 점수가 4점 이상이면 추가 검사 없이 베크위트-비데만 증후군 진단이 확인됩니다. 점수가 2점 또는 3점이면 유전 검사가 필요합니다. 점수가 2점 미만이면 검사를 위한 기준을 충족하지 않습니다.   분자 진단 다양한 분자적 이상이 베크위트-비데만 증후군과 모자이크증을 유발합니다. 이 상태의 분자 진단은 다단계 접근이 필요하며, 음성 검사는 진단을 배제하지 않습니다. 검사는 보통 혈액 백혈구 DNA에서 수행됩니다. 그러나 구강 면봉, 피부 섬유아세포 또는 외과적으로 절제된 간질 조직 샘플은 검출을 개선할 수 있습니다. 여러 검사 접근법이 권장되었습니다. 가장 널리 사용되는 것은 다음과 같습니다: 메틸화 분석은 알려진 분자적 원인이 있는 대부분의 베크위트-비데만 증후군 사례에서 메틸화 변화를 감지할 수 있기 때문에 1차 검사 방법으로 간주됩니다. 추가 연구, 예를 들어 복제 수 변이(CNV) 식별은 정확한 분자 메커니즘을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 메틸화 분석이 음성인 경우 유전자 표적 시퀀싱 분석이 수행됩니다. 이 검사는 특히 CDKN1C 돌연변이를 감지하는 데 유용합니다. 염색체 마이크로어레이, SNP 어레이 또는 마이크로위성 분석은 염색체 11의 부계 단일 부모 이염색체 영역의 미세 결실, 미세 중복 또는 길이를 감지합니다. 핵형 분석 또는 형광 제자리 하이브리드화는 염색체 11p15.5의 중복, 역위 또는 전좌와 같은 베크위트-비데만 증후군과 관련된 염색체 결함을 감지합니다. 분자 진단 방법의 선택은 종종 자원의 가용성, 개인의 특정 임상 표현 및 상태의 유전적 메커니즘에 따라 다릅니다. 출생 전 진단 양성 가족력 또는 임상 특징에 기반한 베크위트-비데만 증후군 의심은 유전 검사 및 상담을 받을 가치가 있습니다. 메틸화 분석 및 CDKN1C 시퀀싱은 선호되는 출생 전 진단 검사입니다. 필요한 경우 출생 후 확인이 필요합니다.

베크위트-비데만 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 자격을 갖춘 의료 제공자가 각 환자의 전문 치료를 조정해야 합니다. 베크위트-비데만 증후군 진단이 내려지거나 의심되는 경우, 필요할 때 지원 의료 및 외과 치료의 포괄적인 계획을 포함한 예측적 의료 관리가 필요합니다. 치료는 높은 이질성과 다양한 임상 특징을 감안하여 개별화되어야 합니다. 출생 전 관리 의심되거나 확인된 사례에서 태아 또는 모성 합병증을 예상해야 합니다. 이러한 합병증에는 자간전증, 선천성 기형, 거대아 관련 손상 및 출생 후 저혈당증이 포함됩니다. 이상적으로는 신생아 집중 치료실(NICU)이 있는 기관에서 출산이 이루어져야 합니다. 신생아 저혈당증 생후 첫 48시간 동안 포도당 모니터링을 수행해야 합니다. 저혈당증이 있는 신생아는 표준 지침에 따라 치료해야 합니다. 48시간 후 저혈당증이 감지되지 않으면, 금식 혈당, 인슐린 및 케톤 검사가 권장됩니다. 심한 지속적 고인슐린혈증은 추가 조사가 필요합니다.    성장 이상 성장은 베크위트-비데만 증후군 환자를 위해 수정된 성장 차트를 사용하여 정기적으로 모니터링해야 합니다. 가능한 과성장에 대한 개입이 고려될 수 있습니다. 측면 과성장은 최소한 매년 측정해야 합니다. 다리 길이 불균형은 소아 정형외과 수술 의뢰가 필요합니다. 반면, 팔 길이 비대칭은 단순히 모니터링할 수 있습니다. 이 증상은 심각한 기능적 제한이 없는 한 외과적 개입이 필요하지 않습니다. 거대설 수유 문제는 유아 수유 전문가와 영양사의 참여가 필요합니다. 기도 폐쇄가 의심되는 경우, 철저한 평가에는 수면 연구 및 폐 및 이비인후과 상담이 포함됩니다. 거대설 관련 합병증(예: 수유 어려움, 지속적인 침 흘림, 언어 어려움, 치아 부정교합 및 외모 관련 심리사회적 문제)에 대해 혀 축소 수술이 필요합니다. 수술은 보통 1세 이후에 수행되며, 심한 기도 폐쇄의 경우 더 일찍 수행될 수 있습니다. 복벽 결손 이 조건을 가진 다른 사람들과 비교하여 베크위트-비데만 증후군 환자에 대한 특정 권장 사항은 없습니다. 베크위트-비데만 증후군의 복벽 결손 관리는 개인의 특정 상황에 맞춰져야 합니다. 외과적 개입은 개인의 전반적인 건강 상태, 결손의 크기 및 관련 합병증의 존재에 따라 고려될 수 있습니다. 외과적 수리는 종종 아이가 의학적으로 안정되고 절차를 견딜 수 있을 만큼 강해질 때까지 지연됩니다. 심장 기형 베크위트-비데만 증후군 임상 진단이 내려지면 즉시 기본 임상 심혈관 검사를 수행해야 합니다. 의심되는 이상에 대해 소아 심장 초음파 전문의에게 의뢰할 수 있습니다. 알려진 IC2 분자 이상이 있는 환자는 매년 추적 검사 및 심전도가 권장됩니다. 신장 합병증 신장 이상에 대한 임상 및 초음파 평가는 진단 시 및 성인 의료로의 전환 중에 수행해야 합니다. 이상이 감지되면 신장학 및 비뇨기과 의뢰가 필요합니다. 신석증 및 신장 결석은 종양에 대한 복부 감시와 동시에 모니터링해야 합니다. 배아 종양 베크위트-비데만 증후군은 인식된 암 소인 증후군입니다. 종양 위험은 생후 첫 10년 동안 5%에서 10%로 추정되며, 발생률은 생후 첫 2년 동안 가장 높습니다. 조기 발견, 질병률 감소 및 생존율 증가를 목표로 하는 다양한 종양 검사 프로토콜이 제안되었습니다. 미국에서 사용되는 종양 감시 프로토콜에는 진단 시 복부 초음파 및 혈청 α-태아단백이 포함되며, 이후 4세까지 매 3개월마다 수행됩니다. 초음파 검사는 7세 또는 8세까지 매 3~4개월마다 계속되어야 합니다. 복부 초음파는 윌름스 종양, 간모세포종, 신경모세포종, 횡문근육종 및 부신암을 포함한 가장 흔히 관련된 종양을 식별합니다. 혈청 α-태아단백 수치는 간모세포종 모니터링에 사용됩니다. 그러나 이 관행은 논란의 여지가 있습니다. 베크위트-비데만 증후군을 가진 유아는 종종 높은 α-태아단백 수치를 가지고 있어 해석이 어려울 수 있기 때문입니다. 또한, 정맥 천자를 통한 반복적인 혈액 채취는 어린 환자에게 외상적일 수 있습니다.  일부 분자적 결함은 특정 유형의 암에 대한 소인을 더 많이 가지지만, 대부분의 기관은 분자적 아형에 관계없이 모든 베크위트-비데만 증후군 환자에게 동일한 프로토콜을 적용합니다. 연구에 따르면 유전적으로 안내된 계층화된 종양 검사가 추가 관리에 유용할 수 있습니다. 신경학적 증상 인지 발달은 보통 정상입니다. 그러나 염색체 이상이 있거나 출생 전후 합병증(예: 조산, 출생 외상 및 신생아 저혈당증)의 병력이 있는 환자는 소아과 의사의 모니터링이 권장됩니다. 늦게 발생하는 합병증 16세에서 18세 사이에 포괄적인 평가를 권장하여 성인 의료 서비스의 추적이 필요한 합병증을 감지합니다. 가족 계획을 위해 유전 상담을 제공해야 합니다. 베크위트-비데만 증후군 환자와 그 가족을 위한 지속적인 교육과 지도가 필수적입니다. 심리적 및 상담 측면 베크위트-비데만 증후군에 대한 개별화된 치료 계획에는 심리 서비스, 전문 상담 및 가족 지원이 포함됩니다. 이 상태를 가진 개인의 자존감과 자신감을 증진하는 것이 중요합니다. 환자의 강점을 격려하고, 그들의 성취를 지원하며, 그들의 가치를 강조하는 것이 긍정적인 자아상을 형성하는 데 도움이 될 수 있습니다. 가족은 진단 시 베크위트-비데만 증후군 지원 그룹의 연락처 정보를 받아야 합니다.

베크위트-비데만 증후군의 감별 진단

다른 과성장 증후군에는 다음이 포함됩니다: 고립성 반측비대 소토스 증후군 심슨-골라비-베멜 증후군 코스텔로 증후군 펄만 증후군 위버 증후군 NF1-미세결실 증후군 프로테우스 증후군 진단은 가족력, 신체 소견, 필요시 유전적 또는 분자 분석을 포함한 종합적인 임상 평가 후에 이루어집니다. BWS의 감별 진단에서 특히 고려해야 할 사항은 고립성 반측비대입니다. 이 두 질환은 종종 유사한 후성유전적 염색체 11p15 변화를 공유하기 때문입니다. 반측비대는 두 질환의 특징입니다. 다음 질환들도 BWS와 유사한 증상을 가지고 있습니다: 삼염색체 8 모자이크증 선천성 갑상선 기능 저하증 뮤코다당증, 예: 헐러, 헌터, 마로토-라미 증후군 갱글리오시도증 폼페병 신생아 거대증, 거대설, 저혈당증은 모성 당뇨병과 같은 다른 진단을 위한 종합적인 평가를 촉발해야 합니다. 발달 지연이 있는 어린이에서 염색체 이상이나 조산, 출생 외상, 신생아 저혈당증의 병력이 없는 경우 다른 발달 지연 원인을 고려해야 합니다.

베크위트-비데만 증후군의 예후

예후는 증상의 심각성, 분자 아형, 진단 시기, BWS 관련 종양의 발생 여부에 따라 다릅니다. 대부분의 BWS 환자는 평균 수명을 가지고 있습니다. BWS를 가진 성인은 덜 두드러진 성장 또는 얼굴 이상을 가질 수 있습니다. 조기 진단, 예측적 지도, 종양 검사 및 합병증의 적시 관리는 건강한 결과에 기여할 것입니다.

베크위트-비데만 증후군의 합병증

BWS 환자에서 관찰되는 합병증은 다음과 같습니다: 주산기: 임신성 고혈압, 자간전증, 임신성 당뇨병, 질 출혈, 양수과다증, 조산 및 거대증 관련 합병증, 예: 두혈종 및 상완신경총 손상 신생아기: 조산, 거대설 관련 호흡 및 먹이기 어려움, 저혈당증, 드물게 심근병증 어린 시절부터 성인기까지: 거대설 관련 언어 또는 먹이기 어려움, 유전적 또는 주산기에 획득한 인지 장애, 배아 종양 예: 윌름스 종양 및 간모세포종, 신석증, 신결석증, 신낭종, 재발성 요로 감염, 다리 길이 차이로 인한 척추측만증, 남성 불임 및 대처 문제 조기 발견, 적절한 감시 및 적시 개입은 BWS 환자의 합병증 관리 및 결과 개선에 중요합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

베크위트-비데만 증후군 환자의 성과를 향상시키기 위해서는 다학제 팀 관리가 도움이 됩니다. 다음은 다학제 팀의 구성원들입니다:   주치의 또는 소아과 의사는 환자와 그 가족과 긴밀히 협력하여 진료를 조정하고, 상담 및 적절한 추적 관리를 수행합니다. 주치의는 종합적인 주기적 평가와 청소년의 성인 의료 서비스로의 원활한 전환을 주선할 수 있습니다. 소아 또는 의학 유전학자는 베크위트-비데만 증후군의 진단과 관리를 전문으로 합니다. 이 제공자는 또한 전체 관리 계획을 감독합니다. 방사선 전문의는 영상 검사를 해석하고 진단 및 치료 계획에 도움을 줍니다. 간호 직원은 유아의 먹이기 어려움을 식별하고, 입원 환자에게 약물을 투여하며, 진료 조정을 돕고 환자 교육을 강화합니다. 이비인후과 의사는 구개열 및 거대설과 관련된 기도 문제를 관리합니다. 소아 외과 의사는 필요할 경우 복벽 결함을 외과적으로 치료합니다. 종양 전문의는 종양 감시 및 관리를 전문으로 합니다. 이 임상의들은 베크위트-비데만 증후군과 관련된 종양을 감지하고 관리하는 데 중요한 역할을 합니다. 내분비 전문의는 베크위트-비데만 증후군 환자에게 발생할 수 있는 저혈당증과 같은 호르몬 문제를 모니터링하고 관리합니다. 정형외과 전문의는 사지 비대칭 및 기타 과성장 관련 정형외과 합병증과 같은 근골격계 문제를 평가하고 관리합니다. 유전 상담사는 베크위트-비데만 증후군의 유전적 기초와 유전 패턴에 대해 영향을 받은 개인과 가족에게 정보, 지도 및 지원을 제공합니다. 이 제공자는 또한 유전자 검사의 중요성을 강조합니다. 언어 치료사는 거대설과 관련된 언어 및 의사소통 어려움을 해결하는 데 도움을 줍니다. 물리 치료사는 근골격계 문제를 관리하고 이동성과 기능을 향상시키기 위한 전략을 개발하는 데 도움을 줍니다. 영양사 및 먹이기 전문가들은 거대설과 관련된 특정 먹이기 문제를 관리하는 데 도움을 줍니다. 정신 건강 전문의(심리학자 또는 정신과 의사)는 베크위트-비데만 증후군 환자가 정서적 스트레스를 극복할 수 있도록 심리적 지원을 제공합니다. 사회복지사 또는 케어 코디네이터는 약속 조정, 자원 접근 및 의료 시스템을 탐색하는 가족을 지원하는 데 도움을 줍니다. 이 전문가들 간의 협력과 의사소통은 베크위트-비데만 증후군 환자를 위한 포괄적이고 개인화된 진료 계획을 개발하고 구현하는 데 필수적입니다.