레쉬-니한 증후군이란?
레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome)은 퓨린 회수 경로의 효소인 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼레이스(HPRT) 효소의 결핍으로 인해 발생하는 선천성 질환입니다. 이 효소는 구아닌과 하이포잔틴을 각각 구아노신 일인산과 이노신 일인산으로 전환하여 퓨린을 재활용하는 역할을 합니다. 효소의 결핍은 구아닌과 하이포잔틴의 증가를 초래하며, 이는 결국 요산으로 전환됩니다. HPRT 결핍은 효소 결핍의 심각도에 따라 다양한 임상 증상을 나타냅니다. 효소 활동이 1.5% 미만일 때 레쉬-니한 증후군은 스펙트럼의 심각한 쪽에 속합니다. 이 질환을 정의하는 특징은 고요산혈증, 전반적인 발달 지연을 동반한 신경 발달 이상, 불수의적 운동, 자해 행동입니다. 다른 덜 심각한 변형으로는 HPRT 관련 고요산혈증(효소 활동 8%에서 60%로, 고요산혈증 관련 증상만 있음)과 신경 장애를 동반한 고요산혈증(효소 활동 1.5%에서 2%로, 고요산혈증 증상과 근긴장이상, 무도무정위, 경직, 지적 장애와 같은 신경 증상이 있음)이 있습니다.
레쉬-니한 증후군의 원인
레쉬-니한 증후군은 X 연관 열성 유전 질환으로, X 염색체의 긴 팔의 q26-27 위치에 있는 HPRT1 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 이 증후군과 관련된 유전자는 단 하나이지만, 600개 이상의 돌연변이가 확인되었으며, 각각의 돌연변이는 임상 증상의 심각도에 따라 다양한 수준을 나타내어 HPRT 효소 결핍을 단일 질환이 아닌 스펙트럼으로 만듭니다. 결함이 있는 X 염색체를 보유한 어머니로부터 이 염색체를 받은 남성은 질병을 나타냅니다. 여성은 대부분 보인자이지만, 건강한 X 염색체가 라이오니제이션을 겪고 결함이 있는 X 염색체가 표현형으로 나타나면 질병이 발병할 수 있습니다.
레쉬-니한 증후군의 발생 빈도
레쉬-니한 증후군의 추정 유병률은 1:235,000에서 1:380,000 사이입니다. 연구에 따르면 모든 인구에서 비교적 동일한 빈도로 발생합니다. 비록 이 질환은 주로 남성에게 나타나는 X 연관 질환이지만, 레쉬-니한 증후군을 가진 몇몇 여성도 보고된 바 있습니다.
레쉬-니한 증후군의 발생과 진행 과정
HPRT 효소는 퓨린 회수 경로를 통해 하이포잔틴과 구아닌을 각각 IMP와 GMP로 전환하는 반응을 촉매합니다. 이 단계는 PRPP를 보조기질로 사용합니다. HPRT 결핍은 두 가지 메커니즘에 의해 하이포잔틴과 구아닌의 축적을 초래합니다. (1) 퓨린 합성을 위한 이용 감소, (2) PRPP의 가용성 증가로 인해 Denovo 경로에 의해 IMP 합성에 사용되며, 이는 하이포잔틴으로 전환되고 결국 요산으로 전환됩니다. 과도한 요산은 신장과 관절에 침전되어 신장 결석과 통풍을 유발합니다. Lesch Nyhan 증후군의 신경학적 합병증의 정확한 병태생리는 알려져 있지 않습니다. HPRT 결핍의 덜 심각한 변종에서는 신경학적 합병증이 나타나지 않기 때문에 고요산혈증은 가능한 메커니즘으로 제안되지 않습니다. GTP는 도파민 수용체의 활성화에 필요합니다. HPRT 결핍에서 GTP의 상대적 결핍으로 인해 도파민 수용체 활성화가 감소하는 것이 가능한 메커니즘으로 제안됩니다. 도파민 수용체 농도가 높은 뇌 영역(미상핵, 조가비핵, 측좌핵)이 가장 영향을 받아 증상이 나타납니다. 도파민 기능의 PET 스캔은 뇌척수액에서 신경전달물질과 그 대사물의 변화를 보여주었습니다.
병력 및 신체검사
이 질환을 가진 개인은 출생 시 무증상이며 정상적인 태아 성장과 발달을 보입니다. 출생 시 고요산혈증이 일반적으로 존재하지만, 생후 초기의 유일한 임상 증상은 기저귀에서 주황색 결정체가 나타나는 것일 수 있습니다. 결국 고요산혈증은 결정뇨, 요로결석, 신장결석, 통풍 및 소아 관절염으로 이어집니다. 고요산혈증은 HPRT 결핍의 모든 변종에서 심각도와 관계없이 존재하기 때문에 효소 활성을 테스트하지 않는 한 신경발달 이상을 예측할 수 없습니다. 신경학적 특징은 생후 4개월경에 눈에 띄기 시작합니다. 저긴장증과 발달 지연은 초기의 흔한 징후입니다. 영아는 또한 반복적인 구토나 분비물 관리의 어려움과 같은 비특이적 증상을 보일 수 있습니다. 추체외로 징후는 생후 8~12개월경에 나타나기 시작합니다. 가장 흔한 추체외로 징후는 근긴장이상입니다. Lesch Nyhan 증후군의 운동 증상은 사실 심한 행동 근긴장이상으로 덮인 저긴장증입니다. 거의 모든 경우에서 근긴장이상은 진행되어 기어다니기, 걷기와 같은 발달 이정표를 달성할 수 없게 되며, 결국 휠체어에 의존하게 되고 일상 생활 활동에서도 완전히 다른 사람에게 의존하게 됩니다. 무도증, 발리즘과 같은 불수의적 운동은 첫 몇 년 내에 발생합니다. 발음 장애, 삼킴 장애, 후궁반장과 같은 특징도 자주 보고되었습니다. 추체 징후(경직, 과반사)는 초기 몇 년 내에 발생할 수 있거나 나중에야 나타날 수 있습니다. 인지 장애가 존재하지만, 환자의 운동 장애로 인해 테스트 점수가 영향을 받을 수 있어 장애의 정도를 확신할 수 없습니다. 불수의적 운동, 발음 장애는 언어 지능에 영향을 미치지만, 대부분의 환자에서 비언어적 지능은 잘 유지됩니다. 자해 행동은 Lesch Nyhan 증후군의 특징입니다. Lesch Nyhan 증후군의 변종에서는 자해가 나타나지 않습니다. 가장 흔히 관찰되는 행동은 입술, 손가락, 뺨을 물어 심각한 변형을 초래하는 자해입니다. 이 행동은 보통 영아의 치아가 나기 시작할 때 시작됩니다. 감각 결핍으로 인해 환자가 자해를 계속한다는 생각과는 달리, 모든 감각, 포함하여 통증도 정상입니다. 자해 행동은 강박 행동의 결과이며, 억제 장치로 이러한 행동을 제어할 수 있습니다. 머리 박기, 팔다리 박기, 눈 찌르기와 같은 행동도 다른 질환에서 흔히 나타나는 증상으로 설명되었습니다. 환자가 다른 사람에게 상처를 입히려는 강박적 공격 행동(꼬집기, 침 뱉기, 잡기, 때리기 또는 언어적 학대)도 보고되었습니다. 강박이 사라지면 보통 자신의 행동에 대해 사과하는 경향이 있습니다. 거대적혈모구성 빈혈은 HPRT 결핍 환자의 흔한 특징입니다. Lesch Nyhan 증후군 환자의 81~92%에서 관찰되며, 거대적혈모구성 빈혈이 없는 경우 철 결핍, 지중해빈혈, 만성 질환과 같은 공존 질환을 조사해야 합니다.
레쉬-니한 증후군의 진단
특징적인 자해 행동의 비교적 늦은 출현은 다른 특징을 간과할 경우 진단 지연을 초래할 수 있습니다. 고요산혈증이 있는 환자의 발달 지연은 진단에 대한 의심을 불러일으켜야 하며, 이에 따라 평가해야 합니다. 혈청 요산 증가(>8 mg/dl) 및 소변 요산 증가(소변 요산: 크레아티닌 비율 ≥3-4: 1)는 진단을 시사하지만 민감도나 특이도가 높지 않습니다. 신경영상은 대부분의 연구에서 특정한 뇌 구조 이상을 보여주지 않아 수익성이 낮습니다. 일부 연구에서는 기저핵의 부피 감소를 보고했습니다. 신경전달물질 대사의 기능적 이상은 완전히 알려져 있지 않습니다. 이러한 조사가 진단을 지원하지만, 확정 진단은 효소 분석 또는 분자 검사입니다. 효소 진단은 적혈구 용해액에서 HPRT 효소 활성을 추정하는 것입니다. 림프구, 배양된 섬유아세포와 같은 다른 세포도 사용할 수 있습니다. 분자 유전 검사는 HPRT1 유전자의 염기서열 분석을 통해 이루어집니다. 유전자의 하나 이상의 엑손의 중복, 결실 또는 치환은 다양한 수준의 효소 결함을 초래합니다. 최근 여섯 가지 대사물이 HPRT 결핍의 바이오마커로서 비정상적인 양(과도한 AICAR, ZTP, 비타민 B3(니아신 또는 니아신아미드 형태), S-AMP의 과도한 증가 또는 ATP의 심각한 감소)으로 존재할 때 문서화되었습니다. 거대적혈모구성 빈혈을 확인하기 위한 CBC, 주의력 결핍의 원인으로 간질을 배제하기 위한 EEG와 같은 다른 조사가 고려될 수 있습니다. Lesch Nyhan 증후군의 가족력이 있는 남성 영아에서는 융모막 융모 샘플링 또는 양수검사를 통해 산전 검사를 할 수 있습니다.
레쉬-니한 증후군의 치료 및 관리
치료 / 관리 알로퓨리놀은 잔틴 산화효소를 억제하여 하이포잔틴과 잔틴이 요산으로 전환되는 것을 차단하는 약물로, 고요산혈증 치료의 주축입니다. 요산 과다생산을 줄이면 요로결석, 신장결석, 토피, 통풍성 관절염의 합병증을 줄일 수 있습니다. 고요산혈증은 출생 시부터 존재하므로 약물을 일찍 시작할수록 합병증 예방에 더 좋습니다. 알로퓨리놀의 장기 효능과 안전성은 연구되었으며, 잔틴 결석 형성을 피하기 위해 용량을 유지하는 한 부작용이 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 알로퓨리놀 치료는 신경발달 및 인지 결과에 영향을 미치지 않습니다. 알로퓨리놀 치료는 드물게 약물 과민증 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사를 일으킬 수 있습니다. 이러한 경우에는 또 다른 잔틴 산화효소 억제제인 페북소스타트를 사용할 수 있습니다. 신경 기능 장애의 병태생리가 정확히 알려져 있지 않아 치료 전략 수립이 어렵습니다. 기저핵의 도파민성 뉴런 농도가 감소한 것이 원인으로 추정되지만, 도파민성 약물 사용은 기대한 만큼 증상을 완화하지 않습니다. L-DOPA 치료는 근긴장이상과 과잉행동을 증가시켰습니다. S-아데노실 메티오닌과 리스페리돈과 같은 항정신병 약물을 함께 사용한 치료는 근긴장이상과 자해 행동에 도움이 되었습니다. 이 조합의 효과는 나이에 따라 다를 수 있으며, 효능과 합병증을 입증하기 위해 추가 연구가 필요합니다. 경직과 같은 피라미드 징후는 벤조디아제핀이나 바클로펜을 사용하여 관리할 수 있습니다. 보행 보조기구와 자세 유지 장치를 사용한 신체 재활은 변형을 예방하는 데 도움이 됩니다. 행동 증상은 정신과적, 신체적, 의학적 개입으로 관리됩니다. 대부분의 경우 이러한 개입의 조합이 필요합니다. 스트레스는 자해를 증가시키므로 스트레스 관리는 효과적인 것으로 나타났습니다. 혐오 기법은 자해를 증가시키는 경향이 있으므로 이러한 기법은 피해야 합니다. 팔꿈치 보호대, 치과 보호대, 입술 범퍼와 같은 신체적 구속은 일시적으로 도움이 됩니다. 대부분의 환자는 구속에 안도감을 느끼며, 일부 환자는 강박적인 생각이 들 때 스스로 구속을 요청하기도 합니다. 보존적 조치로 환자를 효과적으로 보호할 수 없는 경우에는 치아 발치와 같은 개입이 장기 치료법입니다. 골수 이식과 교환 수혈과 같은 치료법이 시도되었으나 성공적이지 않았습니다. 현재, 뇌심부 자극, 도파민 대체 요법, 가바펜틴 사용, 국소 보툴리눔 주사 사용과 같은 치료법의 사용 및 효능에 대한 연구가 진행 중입니다.
레쉬-니한 증후군의 감별 진단
근긴장이상과 발달 지연이 있는 많은 환자들이 처음에는 뇌성마비로 진단됩니다. 고요산혈증은 초기 징후이지만, 인산리보실 피로인산(PRPP) 합성효소 과활성 및 포도당 6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍과 같은 다른 효소 장애도 퓨린 과다생산으로 인한 고요산혈증을 초래합니다. 자해 행동은 레트 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 투렛 증후군, 코넬리아 드 랑게 증후군, 유전성 감각 신경병증, 가족성 자율신경병증에서도 나타날 수 있습니다. 자폐 스펙트럼 장애 뇌성마비 코넬리아 드 랑게 증후군 가족성 자율신경병증 포도당 6-인산 탈수소효소(G6PD) 결핍 유전성 감각 신경병증 인산리보실 피로인산(PRPP) 합성효소 과활성 레트 증후군 투렛 증후군
레쉬-니한 증후군의 예후
레쉬-니한 증후군 환자는 수명이 짧아 30대까지 생존하는 경우가 드뭅니다. 신부전은 주요 합병증이지만, 조기 진단과 알로퓨리놀로 신속한 치료가 이루어지면서 이는 드문 사망 원인이 되었습니다. 사망 원인은 호흡 부전과 폐렴과 같은 감염입니다. 일부 환자에서 갑작스러운 예기치 않은 사망이 보고되었습니다.
레쉬-니한 증후군의 합병증
요산 결석은 과도한 요산의 침전으로 인해 발생합니다. 이러한 결석은 방사선 투과성이기 때문에 복부 엑스레이에서 보이지 않아 진단이 지연되고 신부전으로 이어질 수 있습니다. 알로퓨리놀 치료는 요산 생성을 감소시키지만 하이포잔틴과 잔틴 농도를 증가시킵니다. 잔틴은 용해도가 낮아 환자가 탈수 상태일 때 잔틴 결석증을 유발할 수 있습니다. 치아 보호 장치와 기타 구강 보호 장치는 적절한 치아 위생을 방해할 수 있습니다. 어린 시절에 치아를 발치하면 아이가 성장하면서 얼굴 변형을 초래할 수 있습니다. 그러나 치아를 발치하지 않으면 조직 손상과 더 심한 미용 손상을 초래할 수 있습니다. 치조골을 보존하는 생체 치수 절제술은 치아 발치로 인한 얼굴 변형을 예방하는 해결책이 될 수 있습니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
레쉬-나이한 증후군의 초기 증상이 비특이적이기 때문에 조기 진단을 위해 강한 의심이 필요합니다. 레쉬-나이한 증후군에 대한 확실한 치료법은 없지만, 주치의, 신장 전문의, 신경과 전문의, 정신과 의사, 치과 의사, 물리치료사, 간호사, 사회복지사 등 다양한 의료 제공자들이 협력하여 환자의 수명과 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. [레벨 5] 질병 초기 단계에서 알로퓨리놀 치료를 시작하고 신장 전문의와의 지속적인 추적 관찰은 치명적인 신부전 합병증을 피하는 데 필수적입니다. 신경과 전문의의 발달 이정표 달성 관리는 환자 치료에 중요한 역할을 하며, 간병인을 지원합니다. 정신과 의사는 환자의 공격성을 관리하고 자해 행동의 정신적 측면을 다루는 반면, 치과 의사는 치아 보호 장치나 발치 치료로 신체적 측면을 관리합니다. 간호사와 사회복지사의 광범위한 지원은 환자와 간병인의 삶의 질을 향상시키는 데 중요합니다.