클라인펠터 증후군이라는 명칭은 1942년 Harry Klinefelter 등이 여성형유방증(gynecomastia)과 작은 고환, 여성생식샘자극호르몬인 FSH의 상승, 무정자증을 가진 남성들을 처음 보고한 데서 비롯하였고 1959년 Jacob 등에 의해 클라인펠터 증후군이 정상 남성 핵형인 46, XY 보다 X 염색체가 하나 더 많은 47, XXY 핵형의 성염색체이상 질환인 것이 밝혀졌습니다. 이후 X염색체가 2개 이상 있는 클라인펠터 남성환자도 발견되었는데 일반적인 47,XXY형보다 증상이 심하고 침범장기도 많으며, 연구결과가 쌓여가면서 현재는 이를 별도의 질환으로 고려하기 시작하였습니다. 

인간의 세포 핵 안에는 각 개인의 유전정보를 포함하고 있는 22쌍의 보통염색체와 1쌍의 성염색체가 있습니다. 남성의 경우 성염색체는 XY, 여성의 경우 XX로 1쌍을 이룹니다. 클라인펠터 증후군은 정상적인 남성 염색체 46, XY에 X염색체가 추가되어 생기는 성염색체이상 질환으로서 세포분열 시 성염색체의 비분리현상(nondisjunction)이 원인입니다. 잉여의 X염색체의 어머니쪽 또는 아버지쪽 또는 양측에서 유래될 수 있습니다. 고령 산모(35세 이상)에서 발생 위험도가 증가한다는 보고가 있습니다. 모자이크 유무에 따라 비모자이크형과 모자이크형으로 나눌 수 있습니다.

*모자이크현상 (mosaicism): 세포분열시 어떤 유전자가 돌연변이 되었을 경우, 돌연변이 된 유전자를 포함한 염색체는 분열하여 돌연변이 세포를 만들게 됩니다. 이 때 정상 세포는 정상 세포로 계속 분열하고, 돌연변이 세포는 돌연변이 형태로 계속 분열하게 되므로 특정 형태의 세포가 뭉쳐져 일부분에 모자이크처럼 나타나는 현상을 ‘모자이크현상’이라고 합니다. 이 현상은 신체 모든 부위에 나타나는 것이 아니며, 불규칙한 양상을 보입니다. 체세포 내의 유전자에 돌연변이 현상이 나타나면 체세포 모자이크 현상이, 감수분열하는 성세포의 유전자에 변이가 생기면 성세포 모자이크 현상이 나타나며, 성세포에 변이가 일어난 경우에는 자녀에게 유전될 수 있습니다

각 부위 별로 나타나는 증상을 살펴보면 다음과 같으며 일반적인 47,XXY형에 비해 증상정도가 심하고 침범장기도 많습니다.
 
▶ 발달과 행동: 어릴 때 운동발달지연, 언어지연, 읽기장애 등이 있고 그로 인해 불안감, 부끄러움, 반사회적 행동을 보이며 학교에 다니면서 학습장애를 보입니다.

▶ 성장: 유소아는 키, 체중, 두위가 정상입니다. 5세부터 성장속도가 증가하여 성인기에는 평균 이상으로 키가 크게 됩니다(평균 키: 179.2 ± 6.2 cm). 팔다리가 긴데 상대적으로 하지가 깁니다. 

▶ 골격: 약 25%에서 새끼손가락의 측만지증(clinodactyly)을 보입니다. 그 외 골격계 이상으로 가는 손목(정상의 25%), 척주측만증(scoliosis), 척주전만증(kyphosis), 경추 이상, 늑골 기형, 다섯 번째 요추가 천골과 붙는 천골뼈형성(sacralization), 돌출흉(pectus carinatum), 함몰흉(pectus excavatum), 편평발(pes planus) 등이 관찰됩니다. 척골(ulna)과 요골(radius) 근위부의 과성장으로 서로 융합되는 요척골융합증(radioulnar synostosis)을 보일 수 있습니다. 뼈나이는 보통 정상입니다. 환자의 25%에서 골밀도 저하를 보입니다.

▶ 중추신경계: 47, XXY 핵형의 남성 대부분은 지능이 정상입니다. 추가된 X 염색체 개수가 많을수록 지능저하와 연관될 가능성이 있습니다. 평균 지능은 50점이고 언어지연, 단기 기억력 감퇴, 읽기장애, 주의력결핍, 행동장애 등의 증상을 보일 수 있습니다.

▶ 치아: 환자의 40%에서 치수확장으로 어금니비대(taurodontism)가 발생합니다.

▶ 이차 성징: 11세에서 13세 사이에 여성생식샘자극호르몬인 난포자극호르몬과 황체호르몬이 증가하기 시작하여 청소년기 중-후반기에는 대부분 생식샘자극호르몬과다와 함께 남성호르몬 수치가 정상이거나 감소되며, 치료받지 않은 성인 환자의 80%는 남성호르몬 결핍증(androgen deficiency)을 보입니다. 난포호르몬 수치도 증가되어 있습니다. 이차 성징의 발현은 남성호르몬이 결여되어 빈약한 체모와 고음, 여성형 지방 분포를 보일 수 있습니다. 사춘기 말기에 38%~56%에서 여성형유방증을 보이는데 이는 황체호르몬 증가에 의해 고환 내에서 남성호르몬이 난포호르몬으로 전환되는 방향족화(aromatization)가 증가되는 것이 원인입니다. 결국 난포호르몬 수치와 난포호르몬/남성호르몬 비율이 증가하게 됩니다. 고환발생장애, 정세관위축, 무정자증과 불임을 보이지만, 모자이크형 클라인펠터 증후군은 드물게 임신이 가능할 수도 있습니다.

▶ 악성종양: 악성종양의 전체 위험성은 일반인에 비해 높지는 않으나 암사망률은 높습니다. 유방암의 발병 위험성이 정상 남성의 20-50배 정도로 높기 때문에 정기적 검진이 권장됩니다. 종격동 종자세포종(primary mediastinal germ cell tumor) 등의 고환 외 종자세포종(extragonadal germ cell tumor)과 임파종(비호치킨성)의 발생 빈도가 증가할 수 있습니다.

▶ 심혈관계: 환자의 55%에서 승모판탈출증(mitral valve prolapse)이 발생하고, 정맥류(varicose vein)가 발생합니다. 대동맥판막질환(이첨판), 거미막밑출혈(subarachnoid hemorrhage)이 일반인에 비해 흔하고 높은 사망률을 보입니다. 다리 궤양(leg ulcer)의 발병률이 정상인보다 10배-20배 정도 높고 깊은 정맥의 혈전증(deep vein thrombosis)과 폐색전증(pulmonary embolism)의 위험성도 증가합니다.

▶ 호흡기계: 폐기종, 기관지염, 천식 등의 호흡기질환의 빈도가 일반인보다 빈도가 높습니다.

▶ 면역계: 전신홍반루푸스(systemic lupus erythematosus), 갑상선 질환, 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 쇼그렌증후군(Sjogren syndrome), 강직척추염(ankylosing spondylitis), 1형 당뇨병 등의 자가면역질환이 발생할 수 있습니다. 

▶ 내분비계: 갑상선저하증이 드물지만 발생할 수 있으며 갑상선염은 드물지 않습니다. 부갑상선기능저하증도 발생할 수 있습니다. 2형 당뇨병은 1형 당뇨보다 흔한데 복부비만과 인슐린저항성에 이차적으로 발생하는 것으로 추정됩니다.

환자의 소수만이 출생 전이나 출생 시 염색체 검사를 통해 진단되고, 대부분의 경우 사춘기 이후에 진단되며 일부 성인기에도 진단됩니다.

▶ 임상증상
임상증상을 통해 클라인펠터증후군을 의심해 볼 수 있다.
- 영아기(infancy): 앉고 걷고 말하는 것이 보통보다 늦습니다. 
- 아동기(childhood): 언어지연/학습장애/집중력 저하
- 청소년기(adolescence): 약한 근력/음모발달의 지연/사춘기지연/여성형유방증/작은 고환
- 성인기(adulthood): 무정자증으로 인한 불임/유방암

▶ 세포유전학적 검사(확진)
위의 임상증상이 있을 때 말초혈액 염색체검사로 핵형을 확인합니다. 또한, X 및 Y 염색체 특이적인 형광탐지자를 이용하여 X 염색체가 두 개 이상 더 있는 것을 관찰할 수 있습니다. 또한, 양수나 융모막 검체를 이용하여 염색체 검사를 실시함으로써 산전검사가 가능합니다.

▶ 호르몬 검사 (성선호르몬기능저하증에 대한 검사)
- 혈중 난포자극호르몬, 황체호르몬, 난포호르몬의 증가/남성호르몬의 감소
- 라이디히세포(Leydig cell) 기능 이상으로 인해 소변 중 생식샘자극호르몬(gonadotropin) 배출 증가
 
▶ 정액검사 또는 고환 생검: 고환위축(4ml 미만)/정세관 섬유증/무정자증/정자부족증

▶ 생식샘저하증
- 남성호르몬 치료: 전체적인 치료 중 가장 중요한 부분으로 규칙적인 남성호르몬(테스토스테론, testosterone) 치료로 체모의 성장과 근육 형성을 촉진하고 음경, 고환의 크기를 증가시키며 골다공증의 조기 발생을 예방할 수 있습니다. 여성형유방증도 예방할 수 있으나 이미 발생한 후에는 효과가 없습니다. 장기적인 남성호르몬 치료로 자가면역질환이나 유방암의 위험성을 줄일 가능성도 있습니다. 그러나 남성호르몬 치료로 전립선암의 위험이 증가하므로 정기적인 검진이 중요합니다.

- 불임: 1996 년 이전에는 임신의 가능성이 없는 것으로 알려졌으며 여전히 효과적인 호르몬 치료는 없으나 일부 비모자이크형 클라인펠터 증후군에서도 부고환이나 고환에 정자가 존재하는 경우 흡인법(microepididymal sperm aspiration (MESA)) 또는 추출법(testicular sperm extraction (TESA))과 주사법(intracytoplasmic sperm injection (ICSI)) 등의 인공 수정 시술로 임신이 성공한 사례가 보고된 바 있습니다. 하지만 이러한 경우 자녀가 성염색체나 보통염색체의 수적 이상을 가질 위험성이 증가합니다. 현재까지 전세계적으로 약 60 명 이상의 아이가 환자 부부로부터 태어난 것으로 알려져 있습니다.
현재 클라인펠터 증후군의 치료를 위해 테스토스테론이 클라인펠터 증후군 환자의 체내에서 어떻게 작용하는지에 대한 연구와 클라인펠터 증후군 환자의 생식세포를 이용하여 인공적으로 임신을 가능케 하는 보고 및 연구가 진행 중에 있습니다.

▶ 여성형유방증
여성형유방증은 환자에게 심리적 부담을 주며 유방암의 위험성이 일반인보다 높아지므로 매달 자가유방검진을 실시하고 매년 임상적 평가가 필요합니다. 필요시 유방절제술(mastectomy)을 시행할 수도 있습니다.

▶ 정신사회적 문제: 특수교육이 필요합니다.
- 물리치료: 저긴장증(hypotonia)과 운동발달지연이 있을 때 필요
- 특수언어치료: 실제 지능보다 언어능력이 저하되어 있음
- 영아자극프로그램: 언어지연에 따른 행동장애를 예방함