무감마글로불린혈증이란?

무감마글로불린혈증(Agammaglobulinemia) 또는 저감마글로불린혈증은 드문 유전성 면역결핍 질환입니다. 이 질환은 성숙한 B 세포의 부족 또는 부재로 특징지어지며, 이는 심각한 항체 결핍과 반복적인 감염을 초래할 수 있습니다. 이 질환은 모체 면역글로불린의 보호 효과가 약 6개월 경에 사라지면서 유아에게 나타날 수 있습니다. 무감마글로불린혈증은 다음과 같은 유형으로 구성됩니다: 1952년 Dr. Ogden Bruton에 의해 발견된 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA). 성장 호르몬 결핍을 동반한 X-연관 무감마글로불린혈증 상염색체 열성 무감마글로불린혈증 (ARAG)

무감마글로불린혈증의 원인

X-연관 무감마글로불린혈증은 X-염색체의 긴 팔에 위치한 Bruton 티로신 키나제 (BTK) 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. BTK는 Tec 가족의 일원으로, 세포질 비수용체 티로신 키나제를 암호화하며, 이는 신호 전달 분자입니다. BTK는 골수에서 전-B 세포가 성숙한 B 세포로 발달하는 데 중요한 역할을 합니다. 이 질환은 주로 미스센스 돌연변이, 삽입, 결실, 스플라이스 사이트 돌연변이를 포함한 544개의 돌연변이와 관련이 있습니다. 상염색체 열성 무감마글로불린혈증은 B 세포 발달에 영향을 미치는 유전자에 의해 발생하는 것으로 보고되었습니다. 최대 15%가 상염색체 열성으로 추정됩니다. ARAG의 유전적 원인은 다른 염색체의 위치에 매핑된 유전자(22q11.21 (IGLL1), 14q32.33 (IGHM), 9q34.13 (LCRR8))를 포함하여 훨씬 더 복잡합니다. 주요 저감마글로불린혈증 외에도, 약물이나 T 및 B 림프구의 기능에 영향을 미치는 다른 바이러스 감염에 의해 2차 면역결핍이 발생할 수 있습니다. 이러한 약물에는 스테로이드, 아자티오프린, 사이클로스포린, 사이클로포스파미드, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트, 라파마이신, 타크로리무스가 포함됩니다. 면역결핍을 일으키는 바이러스 감염의 한 예로, HIV (AIDS)는 주로 CD4+T 세포에 영향을 미쳐 세포 면역 반응을 저해하여 기회 감염과 암을 초래합니다. 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 환자의 85%가 질병 경과 중 저감마글로불린혈증을 발병한 것으로 보고되었습니다. 그 발생률은 질병의 진행 단계와 지속 기간에 따라 증가합니다. 따라서 환자의 항체 결핍 발병 여부를 모니터링하는 것이 중요합니다. 선천성 풍진 감염도 면역 체계 발달에 심각한 영향을 미칩니다. 관찰된 결함은 일시적일 수 있으며, 완전한 면역 마비 및 기타 면역글로불린 이상을 포함할 수 있습니다.

무감마글로불린혈증의 발생 빈도

X-연관 무감마글로불린혈증은 X-연관 방식으로 유전됩니다. 대부분의 BTK 유전자 돌연변이는 가족성입니다; 이 경우, 영향을 받은 개인의 어머니는 건강한 보인자입니다. 약 50%의 환자는 이전에 영향을 받은 가족 구성원의 병력이 있으며, 15%에서 20%의 돌연변이는 새롭게 발생합니다. XLA는 매우 드문 질환으로, 발생률은 약 20만 명 중 1명이며, 남성 신생아의 빈도는 약 10만 명 중 1명입니다. 성장 호르몬 결핍을 동반한 X-연관 무감마글로불린혈증의 사례는 약 10건만 보고되었습니다. 이 가족의 소년들은 B-림프구의 수가 감소하거나 감지되지 않습니다. 임상 의사와 유전학자들 사이에서는 XLA를 일으키는 돌연변이와 매우 가까운 BTK 유전자의 두 번째 돌연변이가 무감마글로불린혈증과 매우 작은 키의 결합을 초래한다고 추측하고 있습니다.

무감마글로불린혈증의 발생과 진행 과정

BTK는 전구 B 세포가 전 B 세포로 성숙하는 데 중요한 역할을 합니다. BTK 유전자의 돌연변이는 B 세포 발달 실패를 초래하여 말초 혈액 순환에서 성숙한 B 림프구의 수준이 현저히 낮아집니다. 그 결과, B 세포는 형질 세포를 생성하지 못하여 모든 클래스의 면역글로불린이 현저히 감소(저감마글로불린혈증)하거나 부재(무감마글로불린혈증)하게 됩니다. 이 면역글로불린(항체)은 특히 캡슐화된 화농성 세균을 포함한 세포외 유기체와 싸우며, 일반적으로 Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type B, Streptococcus pyogenes 및 Pseudomonas 종을 포함합니다. 체액성 면역의 부족은 반복적인 부비동 폐 감염을 초래합니다.

병력 및 신체검사

생애 초기 단계에서, 수동적으로 전달된 모체 IgG는 다양한 감염으로부터 보호를 제공합니다. 생후 6개월에서 12개월 사이에 이러한 항체가 고갈되기 시작하여 XLA를 가진 어린이들은 중이염, 부비동염, 기관지염 및 폐렴과 같은 반복적인 부비동 폐 감염을 나타냅니다. X 연관 무감마글로불린혈증을 가진 어린이의 50% 이상이 생후 첫 2년 내에 심각한 감염을 경험했습니다. 화농성 캡슐화 세균, 예를 들어 Streptococcus pneumoniae 및 Haemophilus influenzae 는 XLA 환자에서 가장 흔히 분리되는 병원체입니다. 다른 흔히 발견되는 감염 유기체로는 Staphylococcus aureus, Pseudomonas, 및 Mycoplasma 종이 있습니다. 덜 흔하게, 일부 환자는 Pneumocystis jirovecii 및 기타 곰팡이로부터 기회 감염을 얻을 수 있습니다. XLA 환자는 혈액을 통한 세균 감염의 위험이 더 높습니다. XLA 환자의 약 3%에서 4%가 주로 Streptococcus pneumoniae 및 Haemophilus influenzae type B에 의해 발생하는 세균성 뇌수막염을 발병한 것으로 보고되었습니다. 덜 흔하게 보고된 원인 세균으로는 Pseudomonas, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, 및 Listeria monocytogenes 가 있습니다. 패혈성 관절염 및 골수염은 XLA 환자에서 보고된 다른 일반적인 연관성입니다. XLA 환자는 빈번한 위장관 감염을 겪으며, Giardia lamblia 는 이 환자의 대변 샘플에서 자주 분리되는 병원체로, 때로는 박멸하기 어려울 수 있습니다. 지속적인 감염은 만성 설사 및 흡수 장애를 초래할 수 있습니다. 또 다른 특이한 병원체인 Campylobacter jejuni 는 위장관 증상, 균혈증 및 피부 병변을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 신체 검사는 반복적이고 만성적인 부비동 폐 감염의 징후를 나타낼 수 있으며, 여기에는 후비루, 고막 천공, 디지털 곤봉증 및 기관지 확장이 포함됩니다. XLA 진단의 가장 큰 임상적 단서는 편도 및 림프절의 부재 또는 위축입니다. 일부 환자는 성장 실패의 징후를 보일 수도 있습니다.

무감마글로불린혈증의 진단

X 연관 무감마글로불린혈증(XLA)은 생명을 위협하는 감염 및 기관지 확장증과 같은 만성 폐 질환을 일으킬 수 있는 선천성 면역 기능 장애입니다. 진단 지연은 환자의 예후 및 삶의 질에 해롭습니다. 진단은 병력, 특히 가족력 및 신체 검사를 통한 임상적 의심에 의존하며, 그 후 실험실 및 유전적 검사가 뒤따릅니다. 초기 실험실 검사에는 다음이 포함됩니다: 전체 혈구 수치 및 차이 정량적 혈청 면역글로불린 수준(IgG, IgA 및 IgM) 파상풍 또는 디프테리아에 대한 면역 반응과 같은 혈청 특이 항체 역가 XLA 환자의 경우, 모든 면역글로불린의 혈청 수준이 낮거나 거의 감지되지 않으며, 예방 접종에 대한 항체 반응이 없습니다. 초기 검사 결과가 양성이면, 유세포 분석을 사용한 림프구 표현형 분석을 통해 XLA 진단을 추가로 도울 수 있습니다. 이 검사는 B 세포 수가 없거나 감소하고 T 세포 수가 정상임을 문서화합니다. 확정 진단은 웨스턴 블롯 기술을 사용하여 BTK 유전자 돌연변이를 검출함으로써 이루어질 수 있습니다. 신생아 선별 검사는 XLA 및 기타 B 세포 결함 진단을 위해 개발되었습니다. 연구에 따르면, 면역글로불린 카파-삭제 재조합 절단 원형질(KRECs 검사)은 초기 B 세포 성숙 결함에 대한 유용한 선별 도구입니다. KRECs를 검출하기 위해 건조 혈액 반점에서 중합효소 연쇄 반응이 수행됩니다. KRECs는 정상 개인의 B 세포 성숙 과정에서 대립 유전자 배제 동안 형성됩니다. KRECs의 부재는 XLA 사례와 같이 B 세포 성숙의 결함을 나타냅니다. 이 환자들은 반복적인 부비동 폐 감염을 겪으며, 환자의 상태를 진단하고 모니터링하기 위해 다양한 선별 방법이 사용됩니다. 예를 들어, 1초 강제 호기량(FEV1), 강제 폐활량(FEV), 일산화탄소 확산 능력(TLCO) 및 기본 운동 테스트가 있습니다. 사용되는 영상 기술에는 MRI 및 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)이 포함됩니다. 다른 검사에는 유도된 가래 배양 및 혈액 가스 분석이 포함됩니다. 선별 또는 치료에 대한 지역 또는 국가 지침이 없기 때문에, 이 과정은 표준화가 부족하여 치료 방법에 많은 변동을 초래합니다. 소아 환자의 경우, 임상 및 실험실 검사는 일반적으로 덜 빈번하게 수행되며 성인에 비해 더 복잡합니다. 예를 들어, 유아는 영상 촬영을 위해 진정제나 전신 마취가 필요할 수 있습니다. 그리고 폐 기능 검사는 6세 미만의 어린이에게 덜 신뢰할 수 있습니다. 폐 감염 및 비감염성 합병증의 높은 위험 때문에, 이러한 환자들은 확정 진단이 내려지기 전에 광범위 항생제로 치료되는 경우가 많습니다. 이러한 상황에서, 섬유광 기관지경 검사(FOB) 및 기관지폐포 세척(BAL)은 확정 진단을 제공할 수 있습니다. 또한, 청력 평가, 청력 검사, 음향 임피던스 평가 및 청각 뇌간 유발 반응을 포함한 청력 평가가 이 환자의 임상 관리의 필수적인 부분이 되어야 합니다. 앞서 언급한 바와 같이, XLA의 변형은 성장 호르몬 결핍과 관련이 있지만, XLA 환자의 성장 호르몬 수준을 정기적으로 모니터링하는 것에 대한 현재 지침은 없습니다.

무감마글로불린혈증의 치료 및 관리

치료 / 관리 이 환자들에 대한 주요 예방 조치는 손 씻기와 호흡기 비말 회피와 같은 위생 중심입니다. 가능하다면, 이 환자들은 처리되지 않은 음용수의 섭취를 피해야 합니다. IV 면역글로불린(IVIG)의 대체는 X-연관 무감마글로불린혈증 환자의 결과와 삶의 질을 변화시켰습니다. 치료의 핵심인 면역글로불린은 매 3-4주마다 정맥으로 또는 매 1-2주마다 피하로 대체됩니다. 환자는 로딩 용량(예: 체중 1kg당 1g의 1회 용량 또는 별도의 용량으로 나누어)을 필요로 할 수 있으며, 그 후 유지 요법(400에서 600mg/kg/월)을 따릅니다. 이러한 용량과 간격은 혈청 최저 수준을 최소 500mg/dl 이상으로 유지하기 위해 조정되며, 경우에 따라 다를 수 있습니다. 예를 들어, 만성 난치성 부비동염 또는 만성 폐질환이 있는 환자는 더 높은 최저 수준(>800mg/dl)이 필요할 수 있습니다. IVIG는 이 환자들의 주요 치료 옵션이지만, 다음과 같은 단점이 있습니다; 대부분의 병원체에 대해 보호하지만, 기증자 풀이 노출되지 않은 드문 병원체에 대한 보호는 제한적입니다. 치료 중에는 IgG만 대체되며, 나머지 면역글로불린(IgA, IgM 등)은 대체되지 않습니다. 이들은 특히 점막 표면을 보호하는 데 고유한 기능을 가지고 있습니다. IVIG 대체 요법은 매우 비용이 많이 들며, 특히 자원이 제한된 지역에서는 지속 가능하지 않습니다. IgG의 피하 투여는 IV 접근이 어렵거나 IVIG에 대한 부작용이 있는 경우 IVIG의 대안입니다. IVIG만큼 안전하며, 전신 부작용이 적고 혈청 농도의 변동이 적으며, 집에서 IgG를 자가 투여할 수 있는 편리함이 추가됩니다. 전반적으로 이 방법은 환자의 삶의 질을 향상시킬 것입니다. 매우 드문 경우 피하 IgG로 인해 국소 부작용(부기, 홍반, 압통)이 발생할 수 있으며, 이러한 부작용은 24시간 이내에 해결되는 경향이 있습니다. 조혈모세포 이식(HSCT)은 이 환자들에 대한 대체 치료법입니다. 적합한 기증자를 찾는 것이 어려워 이 치료법은 덜 인기가 있습니다. 또한, 거부 반응 및 이식편대숙주병과 같은 동종 HSCT의 위험이 높습니다. 종종 개발도상국에서는 자원 부족과 높은 비용으로 인해 IVIG가 적합하지 않아 HSCT를 선택합니다. XLA에 대한 잠재적 치료법은 줄기세포 유전자 치료로, XLA를 치료할 가능성이 있습니다. 그러나 이 기술은 아직 개발 단계에 있으며, 벡터가 염색체에 무작위로 통합되어 암 위험 증가 및 일부 경우 사망과 같은 심각한 합병증과 관련이 있습니다. 아데노바이러스 벡터가 BTK 유전자를 수리하는 방법으로 조사되고 있지만, 이 치료의 장기적인 성공 여부는 아직 알려지지 않았습니다. IVIG 외에도, 이 환자들은 의심되거나 문서화된 감염에 대해 공격적인 항생제 치료가 필요합니다. 일부 환자에게는 지속적인 폐 감염 또는 만성 부비동염에 대해 장기간의 항생제 치료가 필요할 수 있습니다. 예방 요법으로 많은 항생제 옵션이 있지만, 신뢰할 수 있는 데이터가 거의 없어 XLA 환자에게 특정 요법의 효과는 부족합니다. 일반적으로 아목시실린, 트리메토프림-설파메톡사졸, 또는 아지트로마이신으로 시작합니다. 이들이 효과가 없는 것으로 판단되면, 아목시실린-클라불란산 또는 클라리트로마이신을 사용할 수 있습니다. 일부 의사는 완전한 치료 용량 또는 반 용량을 선택하거나, 예방 항생제를 1~6개월마다 교체하거나, 하나의 약제를 고수합니다. 요법의 목표는 다음과 같은 유기체에 대한 커버리지를 보장하는 것입니다: Enterococcus faecalis, Staphylococcus 종, Streptococcus 종, Streptococcus pneumoniae, 및 일부 그람 음성 박테리아인 Escherichia coli, Hemophilus influenzae, Proteus mirabilis, 및 Neisseria gonorrhoeae. 기관지확장증이 발생한 환자는 기관지폐 위생, 정기적인 마크로라이드, 흡입 코르티코스테로이드로 혜택을 받을 수 있습니다. 기관지확장증에서 단기 및 장기 흡입 B2 작용제의 필요성은 논쟁의 여지가 있습니다.

무감마글로불린혈증의 감별 진단

X-연관 무감마글로불린혈증을 다른 상태와 임상적으로 구별하는 것은 종종 어려우므로, 이를 배제하기 위해 신중한 조사가 필요합니다. 이러한 다른 상태에는 일반 가변 면역결핍증(CVID), 일시적 유아기 저감마글로불린혈증(THI), 상염색체 열성 무감마글로불린혈증(ARA), 및 중증 복합 면역결핍증(SCID)이 포함됩니다. 이 모든 상태는 낮거나 없는 B 세포와 관련된 항체 반응을 가지고 있습니다. 그러나 추가적인 실험실 검사는 XLA 진단을 뒷받침하는 단서를 제공합니다. 예를 들어: SCID 환자는 XLA와 비교하여 낮은 T 세포 수를 가지고 있습니다. 일반적으로, XLA 환자는 CVID 환자보다 B 세포 수가 적습니다. 그러나 이러한 차이는 절대적이지 않습니다. THI에서는 낮은 혈청 IgG가 있거나 없거나, IgA 및 IgM 수치가 감소합니다. 아이들은 보통 4세까지 정상적인 면역글로불린 수치를 회복합니다. THI의 제안된 원인 중 하나는 태아 면역글로불린 생산에 영향을 미치는 모체 항체(IgG)의 억제 효과입니다. 결국, BTK 유전자 돌연변이에 대한 유전자 검사는 XLA를 다른 상태와 구별할 것입니다.

무감마글로불린혈증의 예후

지난 20년 동안, 선진국의 X-연관 무감마글로불린혈증을 가진 아이들은 전반적인 예후와 생존율에서 상당한 개선을 보였습니다. 이는 조기 진단, 신속하고 신중한 항생제 사용, 정기적인 면역글로불린 투여 덕분입니다. 이러한 방법으로, XLA 환자들은 이제 청소년기를 넘어 성인기까지 생존하고 있습니다. XLA를 가진 성인과 아이들은 대부분 생산적이고 충실한 삶을 살고 있지만, 일반 인구의 남성보다 학교/직장에서 결석이 더 많고 입원 빈도가 더 높습니다. 매월 면역글로불린 대체에도 불구하고, 약 10%의 XLA 환자는 심각한 감염 또는 만성 폐질환을 앓고 있습니다. 기관지확장증은 사망 및 이환의 주요 원인입니다. 불행히도, 개발도상국에서는 XLA 환자의 운명이 여전히 좋지 않습니다. 상당수의 아이들이 진단이 확립되기 전에 사망하며, 나머지는 진단 시 영구적인 폐 손상을 가지고 있습니다.

무감마글로불린혈증의 합병증

X-연관 무감마글로불린혈증 환자에서 가장 빈번한 장기 합병증은 만성 폐 질환이며, 기관지확장이 가장 흔한 상태입니다. 한 연구에 따르면, XLA 환자의 46%가 만성 폐 질환을 앓고 있었습니다. 그리고 그 유병률은 연령과 관련이 있으며, 20세 이상의 환자에서 더 높았습니다. 기저 원인의 인식이 지연될 수 있습니다. XLA 환자는 보존된 T 세포 기능 덕분에 어린 시절 바이러스 감염을 처리할 수 있지만, 여전히 특정 장 바이러스, 즉 폴리오, 콕사키, 에코 바이러스에 더 취약합니다. 이러한 바이러스는 만성 뇌수막염을 일으켜 운동 실조, 감각 이상, 인지 기술 상실, 발달 퇴행, 감각신경성 청력 상실과 같은 서서히 진행되는 신경 손상을 초래할 수 있습니다. 다른 경우에는 발열, 두통, 발작 및/또는 마비로 나타납니다. 근육과 피부를 포함하는 장 바이러스 감염은 말초 부종과 함께 홍반성 발진으로 나타나는 피부근염 유사 증후군을 일으킬 수 있습니다. XLA 환자는 다른 주요 면역 결핍 질환에 비해 염증성 및 자가면역 질환의 위험이 낮습니다. 이들은 염증성 장 질환, 관절염 등의 증상을 나타냅니다. 장기 생존자들은 또한 대장암 발생률이 30배 높은 등 암 발생률이 증가합니다. 림프증식성 질환, 위암, 대장암과 같은 악성 종양의 위험도 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

X-연관 무감마글로불린혈증의 진단은 비교적 간단해 보일 수 있지만, 이 질환을 가진 환자를 관리하는 것은 복잡합니다. XLA 치료는 비용이 많이 들며 환자의 부모와 치료 의사의 헌신이 필요합니다. 이는 혈액학자, 소아과 의사, 종양학자, 유전학자, 1차 진료 제공자를 포함하는 다학제 팀이 필요할 수 있습니다. 주요 목표는 감염 예방이며, 이는 빈번한 손 씻기와 좋은 호흡기 위생과 같은 방법으로 달성할 수 있습니다. 면역글로불린 대체 요법은 XLA의 패러다임을 바꾸고 환자의 삶의 질을 크게 향상시켰습니다. 그러나 이 치료 방법에도 여전히 문제가 있습니다. 대체 요법이 상업용 면역글로불린에서 IgA와 IgM을 복원하지 못하는 것이 새로운 문제 중 하나입니다. 이는 반복적인 호흡기 및 위장관 감염을 일으킬 수 있습니다. IgA와 IgG가 풍부한 면역글로불린의 이점에 대한 증거는 거의 없으므로 안전 문제로 인해 일반적으로 XLA 환자에게 이 치료를 제공할 수 없습니다. HSCT는 대체 치료법이지만, 절차가 번거롭고 거부, 이식편대숙주병, 사망과 같은 합병증 때문에 일상적으로 제공되지 않습니다. 그러나 개발도상국에서는 IVIG의 비용과 가용성 때문에 환자들이 이 치료 방법을 선택하지 않는 경우가 많습니다. 신생아 선별검사의 도입은 증상 전 치료를 가능하게 하여 질병 관련 합병증의 위험을 줄일 수 있습니다. 유전자 치료와 같은 XLA 치료의 새로운 발전은 이 환자들에게 유망한 결과를 보여줄 수 있지만, 이 치료 방법은 여전히 개발 단계에 있습니다. 모든 만성 질환과 마찬가지로, 환자의 향후 삶의 질이 가장 중요합니다. 환자의 신체적, 정신적, 사회적 건강에 대한 부담을 평가해야 합니다. 이 질환의 이 측면은 환자의 개선된 결과를 위해 더 다루어져야 합니다. 면역글로불린으로 조기 진단 및 치료를 받더라도 XLA 환자의 예후는 불확실합니다. 주요 이환 및 사망 원인은 기관지확장증 및 폐심장증과 같은 폐 합병증입니다. 이 환자들은 또한 지속적인 의료 치료가 필요하며, 결과적으로 삶의 질이 낮을 수 있습니다.  [레벨 5]