코오간 증후군이란?

코오간 증후군(Cogan’s syndrome)은 내이와 눈의 염증을 특징으로 하는 자가면역 질환으로, 전정-청각 기능 장애와 간질성 각막염을 동반합니다. 이 질환은 3일에서 90일 동안 진행되며, 일반적으로 스테로이드 치료에 반응을 보입니다. 체액성 및 세포성 면역 반응이 제안된 메커니즘입니다. 세포간 접착 분자-1(ICAM-1) 및 인터루킨-1β(IL-1β)와 같은 사이토카인의 발현 및 상향 조절이 있습니다. 원래 Baumgartner와 Morgan은 1934년에 이 질환을 전정 기능 장애를 동반한 비매독성 간질성 각막염으로 설명했습니다. 그러나 Dr. David Cogan은 1945년에 이를 임상 실체로 정의했습니다. 코오간 증후군은 배제 진단으로, 코오간 증후군을 진단하기 전에 매독을 포함한 다른 감별 진단을 배제해야 합니다. 코오간 증후군의 다른 특징으로는 발열, 관절통, 관절염, 두통, 근육통이 있습니다. 대동맥염을 포함한 혈관 침범은 이 질환의 중요한 증상입니다. 코오간 증후군은 코르티코스테로이드와 면역조절 요법으로 치료됩니다. 생물학적 제제와 면역조절 요법은 이러한 환자의 예후를 개선하는 유망한 치료법입니다.

코오간 증후군의 원인

처음에는 코오간 증후군이 Chlamydia psittaci 감염의 결과로 여겨졌습니다. 이는 클라미디아 트라코마티스에 대한 항체 역가가 현저히 높고 몇몇 환자에서 이전 감염이 보고되었기 때문입니다. Chlamydia 의 역할은 Vollertsen 등에서 입증되지 않았습니다. 감염성 병원체가 원인이라는 추가 문헌은 계속 부정적이었고, 항생제 치료는 성공적이지 않았습니다. 1999년 Garcia Berrocal 등은 코오간 증후군이 특정 감염성 병원체, 아마도 항체 반응을 유발하고 눈, 청각 전정 시스템 및 다른 기관의 단백질과 교차 면역을 일으키는 바이러스 감염에 대한 과민 반응 때문이라고 제안했습니다. 현재 코오간 증후군은 자가면역 질환으로 여겨지고 있습니다. 그러나 표준 코오간 증후군 검사에서 특정 바이오마커는 존재하지 않습니다.

코오간 증후군의 발생 빈도

코오간 증후군은 드문 질환으로, 지금까지 약 250건이 보고되었습니다. 주로 30대의 젊은 백인 성인에게 발생합니다. 발병 평균 연령은 25세이며, 범위는 5세에서 63세입니다. 보고된 사례에서는 성별 우세가 나타나지 않았습니다. 중동 국가에서는 극히 드문 질환입니다. 그러나 첫 사례는 2012년 요르단에서 보고되었습니다. 많은 경우가 특발성 각막염 및 특발성 청력 상실 또는 난청으로 잘못 진단될 수 있어 보고된 사례보다 더 많을 수 있습니다.

코오간 증후군의 발생과 진행 과정

코오간 증후군은 다양한 자가항체와 관련된 혈관염, 결절성 다발성 동맥염, 콜라겐 혈관 질환의 검출로 인해 자가면역 질환으로 여겨집니다.  또한, Cogan 펩타이드에 대한 항체는 Reovirus type III 구조 단백질과 교차 반응을 보였으며, 이는 분자 모방 메커니즘을 통해 바이러스가 관여할 가능성을 제안합니다. 이는 외래 펩타이드와 자가 펩타이드 간의 유사성이 세포의 교차 활성화를 초래할 수 있음을 시사합니다.   분자 모방은 자가면역이 발생할 수 있는 메커니즘 중 하나입니다. 이는 박테리아, 바이러스 등 외래 물질과 인간의 정상 숙주 세포 구성 요소가 항원 결정기를 공유할 때 발생합니다.  그러나 코오간 증후군의 발병 전에 Reovirus type III에 의한 상기도 감염, 인후염, 경미한 비염이 자주 관찰됩니다.   2002년에 8명의 환자에서 Cogan 펩타이드라는 펩타이드가 발견된 연구가 있었습니다. 이 펩타이드는 reovirus III 주요 핵심 단백질 람다와 SSA/Ro와 유사했습니다.  최근에는 5명의 환자에서 항호중구 세포질 자가항체(ANCA)가 발견되었으며, 일부 사례에서는 ANCA 관련 사구체신염이 나타났습니다.

병력 및 신체검사

Haynes와 공동 저자들은 1980년에 코오간 증후군을 전형적(코간이 정의한)과 비전형적(각막 이외의 구조가 포함된 경우, 예: 포도막, 결막, 공막, 시신경 원판, 망막 혈관)으로 분류했습니다.  전형적 또는 고전적 코오간 증후군의 특징은 다음과 같습니다: 1- 비매독성 간질성 각막염(IK)으로, 홍채염, 결막하/결막 출혈, 눈물 흘림, 충혈이 동반될 수 있습니다. 각막염은 상피하 부위에서 시작하여 빠르게 간질성 각막염으로 발전하며, 일반적으로 각막 신생혈관화를 유발합니다. 간질성 각막염은 코오간 증후군의 가장 흔한 안과적 특징입니다. 한쪽 또는 양쪽 눈이 영향을 받을 수 있습니다. 일반적으로 시력 예후는 좋습니다. 간질성 각막염은 빠르게 진행되었다가 해결되며, 보통 각막 흉터와 유령 혈관이 남습니다. 활동성 IK의 증상으로는 충혈, 빛에 대한 민감성(광선 공포증), 시력 저하, 안구 통증, 눈물 흘림이 있습니다. 이러한 증상은 초기 해결 후 몇 년 후에 재발할 수 있습니다. 2- Ménière 병과 유사한 전정 관련 증상으로, 눈 증상 발생 후 2년 이내에 청력 손실이 점진적으로 발생하여 청각 장애로 이어질 수 있습니다. 감각신경성 청력 손실은 보통 빠르게 악화되어 1~3개월 내에 청각 장애로 이어집니다. 전형적 코오간 증후군에서는 전정-청각 증상이 안구 증상 발생 후 2년 이내에 나타납니다. 반면, 비전형적 코오간 증후군은 다음과 같습니다: 1. 결막염, 공막염, 맥락막염, 상공막염, 포도막염, 폐쇄각 녹내장, 망막 혈관염, 망막 출혈, 망막 동맥 폐쇄, 중심 망막 정맥 폐쇄, 안구 돌출, 혈관염 시신경병증, 유두염, 시신경 원판 부종 등 다른 유형의 안구 관련 증상이 있는 경우, 2. 청각-전정 증상이 Ménière 병과 유사하지 않거나 안구 증상 발생 전후 2년 이상 나타나는 경우.  전신적 특징은 비전형적 코오간 증후군에서 더 흔합니다. 그러나 전형적 코오간 증후군 환자는 나중에 비전형적 코오간 증후군의 특징을 발달시킬 수 있습니다. 코오간 증후군은 보고된 사례의 약 27%에서 상기도 감염(URTI) 에피소드 후에 발생합니다. 설사, 예방 접종 또는 치과 감염의 병력이 있을 수 있습니다. 대부분의 경우, 귀 또는 눈만 먼저 영향을 받습니다. 가장 흔한 안구 관련 증상은 간질성 각막염이며, 다른 증상으로는 망막 혈관 질환, 공막염, 포도막염, 상공막염, 유두부종, 안구 돌출, 결막염, 건염이 있습니다. 환자의 74%는 안구 충혈, 50%는 통증, 50%는 광선 공포증 및 눈물 흘림, 42%는 시력 저하를 호소합니다. 검사에서는 홍채염과 관련된 섬모 주입, 각막 기질의 혼탁, 특히 각막 가장자리 근처 후부의 과립성 각막 침윤이 나타납니다. 보통 이차적 각막 신생혈관화가 발생합니다. 대부분의 환자에서 양쪽 눈이 영향을 받습니다. 그러나 각 눈의 증상은 다를 수 있습니다. 일부 환자는 실명 또는 암우로시스(시각 상실)를 나타낼 수 있습니다.   여러 장기가 2/3의 사례에서 영향을 받으며, 다른 전신 질환이 1/3의 사례에서 나타났습니다. 간질성 각막염은 초기 증상이 아닐 수 있으며 몇 년 후에 발생할 수 있습니다. 부위별 결막 충혈과 상피하/전방 각막 기질 주변 또는 중간 주변 각막염이 있을 수 있습니다. 첫 번째로 영향을 받는 시스템은 전정 시스템이며, 며칠 또는 몇 주 후에 와우 시스템이 영향을 받습니다. 증상은 재발성 Ménière 병과 유사하며, 메스꺼움, 구토, 현기증, 이명이 포함됩니다. 진행성 감각 청력 손실이 나타나며, 1~3개월 내에 청각 장애를 초래합니다. 자발적 안진과 일정 정도의 운동 실조가 발생할 수 있습니다. Grasland 등 연구에 따르면, 전형적 코오간 증후군 환자의 17/52명(33%)이 비전형적 코오간 증후군 환자(12%)에 비해 안구 및 청각-전정 시스템이 모두 영향을 받는 것으로 나타났습니다.   전신적 관여는 환자의 약 30~80%에서 나타납니다. 심혈관 증상은 주로 대동맥염을 포함하며, 이는 약 10%의 환자에서 대동맥 기능 부전과 울혈성 심부전을 초래합니다.   신경학적 증상은 두통과 혼수 상태를 포함하여 비특이적입니다. 피라미드 증후군, 척수 질환, 소뇌 증후군, 수막 증후군, 말초 신경병증, 안면 마비, 뇌염과 같은 드문 증상이 발생할 수 있습니다.   근골격계 증상으로는 관절염, 근육통, 활막염, 관절통, 관절 삼출이 포함될 수 있습니다. 근육 생검 결과는 위축과 근육 괴사를 보여 근염을 모방할 수 있습니다. 나머지 전신적 증상은 매우 드물며, 피부 징후(두드러기 발진, 홍반성 발진, 결절, 궤양, 혈관 자반), 폐 관여(호흡 곤란, 기침, 흉막염, 객혈, 흉통, 방사선 이미지에서의 미세한 이상), 소변 검사 이상, 림프절 비대 등이 포함됩니다.

코오간 증후군의 진단

안타깝게도 코오간 증후군에 대한 특정 마커는 없습니다. 그러나 일부 실험실 결과는 비정상일 수 있습니다. 코오간 증후군은 배제 진단이므로 광범위한 조사를 통해 감별 진단을 배제해야 합니다. 일반적인 발견은 빈혈, 백혈구 증가증, 혈소판 증가증, ESR(적혈구 침강 속도) 상승, 저섬유소원혈증, 급성 발작 동안 높은 CRP(반응성 단백질)입니다. 일부 사례에서는 Chlamydia trachomatis 또는 Chlamydia psittaci 에 대한 항체가 발견될 수 있습니다. 그러나 다른 감염의 특징은 없을 수 있습니다.   소변 검사에서는 단백뇨와 혈뇨가 있을 수 있습니다. 특정 항체가 존재할 수 있으며, 여기에는 항핵 항체(ANA), 평활근에 대한 항체, 루푸스 항응고제, 한랭응집소, 항호중구 세포질 자가항체(ANCA), 또는 류마티스 인자(RF)가 포함됩니다. 일부 사례에서는 내이 및 각막 항원 구성 요소에 대한 직접 항체가 검출되었습니다.   열 충격 단백질에 대한 항체는 코오간 증후군 환자의 약 절반에서 존재할 수 있습니다. 청력 검사는 모든 주파수에서 감각신경성 청력 손실을 보여줍니다. 단어 인식 능력은 개선되거나 악화될 수 있으며, 초기 평가는 감각 청력 손실과 비정상적인 전정안진검사를 보여줍니다.

코오간 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 코오간 증후군의 치료는 질환의 심각성, 안구 질환에 국한되었는지 또는 광범위한 내이, 안구 또는 전신 혈관염이 있는지에 따라 다릅니다. 전신 혈관염의 경우 고용량 코르티코스테로이드(1~2 mg/kg/일)가 첫 번째 치료제로 사용됩니다. 개선이 나타나면 코르티코스테로이드는 2~6개월 동안 점차 줄일 수 있습니다. 반응이 없으면 코르티코스테로이드는 중단해야 합니다. 치료 실패 시 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A와 같은 추가 면역억제 요법이 필요하며, 이들은 더 나은 결과를 보여주었습니다. 간질성 각막염은 국소 스테로이드와 산동제, 전신 스테로이드, 질병 수정 항류마티스 약물(DMARDs), 생물학적 제제로 치료됩니다. 전신 코르티코스테로이드의 조기 치료는 청각 및 전정 관여의 경과를 결정합니다. 그러나 간질성 각막염에는 코르티코스테로이드 안약이나 국소 아트로핀이 사용될 수 있으며, 이는 좋은 반응을 보입니다. 대혈관 혈관염이 있는 코오간 증후군은 경구 사이클로포스파미드(2~3 mg/kg/일 시작)를 4~6개월 동안 투여하여 치료되었습니다. 사이클로포스파미드에 반응이 없으면 사이클로스포린(4 mg/kg/일 이하)을 사용할 수 있습니다. 최근에는 종양 괴사 인자(TNF-a) 억제제가 또 다른 치료 옵션으로 등장했으며, 최근 문헌 검토에 따르면 인플릭시맙, 키메라 항-TNF-a 단클론 항체가 가장 효과적인 것으로 나타났습니다. 인플릭시맙으로 치료된 12건 중 11건이 임상적 관해를 달성했습니다. 리툭시맙은 전신 증상을 조절하기 위해 사용되는 약물의 양을 줄이고 특정 심각한 경우에 인공 와우 이식이나 청각 상실을 피하는 데 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 그러나 이는 1차 치료제로 사용되지 않습니다. 청각 상실에 대한 약물 치료에 반응하지 않는 경우 인공 와우 이식이 유익했습니다. 만성 전정 기능 장애가 발생한 몇몇 경우에는 벤조디아제핀, 항히스타민제 또는 전정 치료가 사용될 수 있습니다. 자가면역 질환에 대한 줄기세포 기반 치료에 대한 관심이 빠르게 증가하고 있지만, 장기적인 안전성과 효능을 확인하기 위해 추가 연구가 필요합니다.

코오간 증후군의 감별 진단

코오간 증후군의 감별 진단에는 청각 전정 및 안구 연관성으로 인해 다양한 질환이 포함됩니다. 예를 들어: 수삭 증후군(망막-와우-뇌혈관병 또는 SICRET 증후군-와우, 망막 및 뇌 조직의 작은 경색): 수삭 증후군은 와우, 망막 및 뇌 소동맥의 병변으로 특징지어집니다. 선천성 매독: 선천성 매독의 허치슨 삼합증에는 허치슨 치아(노치가 있는 쐐기 모양의 상부 절치), 간질성 각막염 및 감각신경성 청각 상실이 포함됩니다. 매독 혈청 검사는 코오간 증후군 진단을 위해 음성이어야 합니다. 급성 장액성 중이염 및 급성 공막염 후 괴사성 혈관염의 연관성은 1994년 Sergent와 Christian에 의해 기술되었으며, 내이 관여는 없습니다. Vogt-Koyanagi-Harada 증후군: Vogt-Koyanagi-Harada 증후군은 시력 저하, 감각신경성 청각 상실, 뇌막염을 동반한 포도막뇌염(때때로 코오간 증후군에서 발생), 백반증 및 탈모증으로 식별됩니다. 뇌막염은 코오간 증후군 환자에서 발생할 수 있습니다. 그러나 탈모증과 백반증은 발생하지 않습니다. 결절성 다발성 동맥염 다발혈관염을 동반한 육아종증: 다발혈관염을 동반한 육아종증은 종종 귀와 눈을 포함합니다. 소혈관을 포함한 혈관염 변화, 폐 침윤, 사구체신염, 코와 목의 출혈성 병변 및 c-ANCA(세포질 ANCA)의 존재는 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자에서 일반적으로 나타납니다(이전에는 Wegner 육아종증이라고 불림). 코오간 증후군 환자는 이러한 기준을 충족하지 않습니다. 타카야수 동맥염 코오간 증후군을 초기 단계에서 진단하는 것은 어렵습니다. 그러나 문헌 검토에 따르면 코오간 증후군과 다른 자가면역 질환의 공존이 밝혀졌습니다. 예를 들어, 류마티스 관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 관절간질성 신염 및 포도막염(TINU 증후군)과 함께 코오간 증후군이 존재하는 경우가 있습니다. 한 연구에서는 염증성 장질환(IBD)을 가진 네 명의 환자가 위장 증상 후 코오간 증후군, 안구 염증 및 감각신경성 청각 상실(SNHL)을 나타냈다고 보고했습니다. 대규모 국제 다기관 연구에서는 22명의 CS-IBD 환자를 보고했으며, 그 중 절반은 위장 증상 후 코오간 증후군이 발병했습니다. 간질성 각막염의 감별 진단에는 매독, 클라미디아, 나병, 결핵, 브루셀라증, 렙토스피라증, 라임병, 헤르페스, 홍역, 유행성 이하선염, 천연두, 기생충 감염(온코세르카증), 자가면역 질환(류마티스 관절염, 사르코이드증, 다발혈관염을 동반한 육아종증)이 포함됩니다.

코오간 증후군의 예후

코오간 증후군의 예후는 귀, 눈 및 심혈관 관여가 발생할 때 일반적으로 좋지 않습니다. 각막 질환과 달리 귀 질환은 장기적으로 예후가 좋지 않으며 청각 상실은 되돌릴 수 없습니다. 1940년부터 2002년까지 Mayo 클리닉에서 치료받은 60명의 환자 중 18%는 한쪽 귀에서, 52%는 양쪽 귀에서 완전한 청각 상실이 관찰되었습니다. 최종 추적 조사에서 대부분의 환자는 정상 또는 거의 정상 시력을 유지했습니다. 프랑스에서 코오간 증후군에 대한 회고적 연구는 Mayo 클리닉 환자들보다 높은 재발률(7.1년 추적 조사 동안 78%)을 보였으며, 5년 및 10년 후 각각 13% 및 31%의 환자가 재발했습니다. 두 그룹 모두 고용량의 글루코코르티코이드로 균일하게 치료되었습니다. 그러나 프랑스 연구의 환자들은 Mayo 클리닉에서 관리된 환자들보다 면역억제제 사용이 더 많았습니다. 프랑스 연구에서는 10명의 환자가 1998년 말에 승인된 인플릭시맙으로 치료되었습니다. Bovo 등은 와우 내 새로운 뼈의 진행으로 인해 인공 와우 이식 후 청각 성능의 악화를 관찰했습니다. 이는 전극이 신경 구조로부터 분리되는 결과를 초래합니다.

코오간 증후군의 합병증

대개 큰 혈관 및/또는 중간 혈관을 포함하는 전신 혈관염이 15%에서 21%의 사례에서 보고되었습니다. 그러나 모든 크기의 혈관이 영향을 받을 수 있습니다. 생명을 위협하는 합병증은 대동맥 기능 부전, 동맥류, 박리와 같은 사례의 10%에서 보고되었습니다. 다른 판막도 영향을 받아 승모판 기능 부전과 같은 합병증을 초래할 수 있습니다. 전신 혈관염에 의해 영향을 받을 수 있는 장기는 뇌와 신장을 포함하며, 일부 코오간 증후군 환자에서 뇌졸중이 관찰되었습니다. 신경학적 증상으로는 일과성 허혈 발작(TIA)으로 인한 실어증, 뇌혈관 사고로 인한 편마비 및 반신불수가 포함됩니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

이 질환의 관리를 위해 전체 의료 팀의 협력이 필수적입니다. 일차 진료 제공자는 특히 진행성 청력 손실과 안구 통증을 호소하는 경우 이 질환에 대해 잘 알고 있어야 합니다. 추가 평가를 위해 안과 전문의와 이비인후과 전문의에게 의뢰하는 것이 필수적입니다. 예후와 결과를 개선하기 위해 다른 자가면역 질환에 대한 검사를 고려해야 합니다.