순수적혈구무형성이란?

순수 적혈구 무형성증(PRCA)은 적혈구 생성 실패로 인한 빈혈을 나타내는 드문 질환입니다. 이 상태는 정상적인 크기와 색을 가진 빈혈과 관련된 망상적혈구 감소증 및 골수에서 적혈모세포의 부재 또는 드문 발생으로 특징지어집니다. PRCA는 혈소판과 백혈구 전구체가 온전한 재생불량성 빈혈과는 다릅니다. 따라서 PRCA는 말초 혈액에서 정상적인 혈소판과 백혈구 수와 형태를 가지고 있습니다. Kaznelson은 1922년에 처음으로 PRCA를 설명했습니다. 선천적 또는 유전적 형태의 PRCA는 "다이아몬드-블랙판 증후군"이라고도 하며, Joseph이 1936년에 처음 설명하고, 이후 1938년에 Diamond와 Blackfan이 설명했습니다. PRCA의 흉선종 연관성은 이 드문 질환을 일으키는 자가면역 메커니즘의 발견으로 이어졌습니다. PRCA는 또한 겸상 적혈구 질환 환자에서 파보바이러스 B19와의 연관성으로 인해 많은 실험실 연구의 대상이 되었습니다. 그러나 PRCA의 희귀성으로 인해 중재 시험을 수행하기 어렵습니다. 따라서 대부분의 PRCA 치료 권장 사항은 회고적 연구 또는 일화적 사례 보고서에 기반합니다. 조혈 과정과 적혈구 형성 말초 혈액과 일부 고형 조직의 모든 세포, 예를 들어 파골세포는 조혈 줄기 세포에서 유래합니다. 수백억 개의 혈액 세포가 단 100,000개의 줄기 세포 풀에서 매일 형성될 수 있습니다. 조혈 줄기 세포는 자가 재생과 분화를 통해 지속적인 혈액 세포 재생과 유지를 가능하게 합니다. 혈액 세포는 배아 발달의 3주차에 난황낭에서 나타납니다. 3개월 차에는 조혈 줄기 세포가 난황낭에서 간으로 이동하여 출생 전까지 주요 혈액 세포 생산 장소가 됩니다. 4개월 차에는 조혈 줄기 세포가 다양한 골수 부위에 정착하기 시작합니다. 출생 시 모든 골격 골수 부위는 조혈 활동을 하며 간을 대체하고 유일한 혈액 세포 공급원이 됩니다. 골수는 사춘기까지 붉고 조혈 활동을 유지합니다. 18세가 되면 약 절반의 골수 공간이 지방화되고 비활성화되며, 활성 부위는 두개골, 척추, 흉골, 갈비뼈, 골반, 상완골 및 대퇴골 근위부에만 남아 있습니다. 조혈 세포는 다능성 전구체에서 유래하며, 이는 공통 골수 및 림프 줄기 세포 계통을 형성합니다. 트롬보포이에틴과 인터루킨-11(IL-11)은 일부 줄기 세포를 적혈구, 거대핵세포 및 호염기성 세포의 공통 전구체로 만듭니다. 에리트로포이에틴(EPO)은 전적혈모세포로의 분화를 촉진하며, 이는 망상적혈구와 성숙한 적혈구가 되기 전에 여러 기능적 변화를 겪습니다. 적혈구(RBC)는 헤모글로빈을 포함하며, 폐포에서 말초 조직으로 산소를 전달하는 데 특화되어 있습니다.

순수적혈구무형성의 원인

순수 적혈구 무형성증은 유전적이거나 후천적일 수 있습니다. 다이아몬드-블랙판 또는 블랙판-다이아몬드 증후군은 가장 널리 연구된 선천적 PRCA 유형입니다. 한편, 후천적 PRCA는 다음과 같은 다양한 원인으로 발생할 수 있습니다: 자가면역 또는 결합 조직 질환: 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 백혈병 림프증식성 질환: 만성 림프구성 백혈병(CLL) (일반적) 큰 과립 림프구성 백혈병(LGL) (일반적) 호지킨 병 비호지킨 림프종 다발성 골수종 캐슬만 병 발덴스트롬 거대글로불린혈증 ABO 비호환 줄기 세포 이식 고형 종양: 흉선종 (강하게 연관됨) 유방 담도 위 폐 갑상선 신세포 원인 불명의 암 바이러스: 파보바이러스 B19 (가장 흔함); 일시적 재생불량성 위기를 초래할 수 있음 HIV 인간 T세포 백혈병-림프종 바이러스-1(HTLV-1), 엡스타인-바 바이러스(EBV) A형, B형, C형, E형 간염 거대세포바이러스(CMV) 세균 감염: C군 연쇄상구균, 결핵, 세균성 패혈증 약물: 재조합 인간 EPO(rhEPO)는 PRCA에서 가장 흔히 관련된 약리학적 제제 임신 리보플라빈 결핍 특발성: 원발성 후천적 PRCA PRCA의 근본 원인을 이해하는 것은 치료 전략을 결정하는 데 중요합니다. 많은 경우, 근본적인 상태를 해결하거나 문제를 일으키는 약물을 중단하면 PRCA가 개선되거나 해결될 수 있습니다. 그러나 관리에는 합병증을 예방하고 안정적인 혈액 수치를 유지하기 위해 지속적인 모니터링과 치료가 필요할 수 있습니다.

순수적혈구무형성의 발생 빈도

PRCA는 드문 질환입니다. 일반 인구에서 이 상태의 명확한 발병률이나 유병률 추정치는 없습니다. 그러나 선천적 PRCA 또는 다이아몬드-블랙판 증후군의 발병률은 백만 명당 약 5~7건입니다. 영국 다이아몬드-블랙판 빈혈 등록에 따르면, 이 상태를 가진 개인의 67%가 처음에 거대적혈구증을 보였고, 13%는 출생 시 빈혈이었으며, 72.5%는 3개월 이내에 증상을 나타냈습니다.

순수적혈구무형성의 발생과 진행 과정

PRCA는 임상적 및 병리학적으로 매우 이질적인 질환입니다. 아래의 논의는 이 상태의 다양한 형태를 유발하는 병태생리적 메커니즘을 설명합니다. 선천성 PRCA (Diamond-Blackfan 빈혈) 선천성 PRCA 또는 Diamond-Blackfan 빈혈(DBA)은 현재 리보솜 생합성의 질환으로 인식되고 있습니다. 이 질환의 기원에 대한 초기 이론에는 T세포 매개, 체액성 메커니즘, 그리고 결함이 있는 골수 미세환경이 포함되었습니다. 그러나 이러한 이론은 결함이 있는 리보솜 유전자의 발견과 선천성 PRCA 환자에서 동종 이식 줄기 세포 이식의 성공으로 모두 폐기되었습니다. 산발적인 사례가 가장 흔하며(55%-60%), 그 다음으로는 상염색체 우성 유전 사례가 있습니다(최대 40% 또는 50%). 영향을 받지 않은 근친 부모에게서 태어난 형제자매가 DBA를 가지고 있는 것으로 정의되는 상염색체 열성 유전의 드문 사례도 보고되었습니다. 첫 번째 유전자는 X 염색체와 19번 염색체 사이에 균형 잡힌 전좌를 가진 스웨덴 환자에게서 발견되었습니다. 이 질환은 남녀 모두에게 동일하게 발생하여 X 염색체의 역할을 사실상 배제합니다. 유럽 가족을 포함한 후속 연관 분석에서 DBA의 병태생리에 관여하는 부위로 19q13 염색체가 확인되었습니다. 1999년에 리보솜 단백질 S19( RPS19 ) 유전자에서 DBA와 관련된 첫 번째 돌연변이가 발견되었습니다. 이 유전자는 리보솜 조립을 돕는 단백질을 암호화합니다. 대부분의 돌연변이는 전체 유전자 돌연변이, 전좌 또는 절단이었으며, 모두 반수 불충분성을 초래하여 결과적으로 RPS19 가 우성 유전자처럼 행동하게 했습니다. 이후 전체 엑솜 또는 유전체 시퀀싱과 비교 유전체 혼성화 또는 단일 뉴클레오타이드 다형성 배열을 사용하여 19개의 다른 리보솜 단백질(RP) 돌연변이가 확인되었습니다. 80개의 RP 유전자 중 20개의 돌연변이가 선천성 PRCA의 발달에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 RPS19, RPL5, RPS26, RPL11, RPL35a, 및 RPS 24 는 돌연변이의 70%를 차지합니다. 쥐와 제브라피시 DBA 모델은 치명적인 RP 동형 접합 돌연변이를 확인했습니다. 일부 비-RP 유전자, 예를 들어 TSR-2, GATA1, 및 EPO 유전자도 발견되었습니다. 그러나 이들의 DBA 또는 DBA 유사 질환 병태생리에서의 역할에 대한 논쟁은 여전히 남아 있습니다.   일시적 재생불량성 위기와 파보바이러스 B19 감염 혈액에 파보바이러스 B19 농도가 높을 때 일시적 재생불량성 위기가 발생합니다. 이 바이러스는 P 항원을 통해 세포에 진입하는 수용체로 작용하는 적혈구 전구 세포에 친화성을 가지고 있습니다.   in vitro 와 in vivo 실험 모두에서 바이러스가 적혈구 계통, 특히 후기 전구 세포를 표적으로 삼아 용해시킬 수 있음을 입증했습니다. 적혈구 생성 억제는 특징적입니다. 일반적으로 급성 감염 환자에서 중화 항체(면역글로불린 G 또는 IgG)가 빠르게 생성됩니다. 망상적혈구 감소증 단계가 발생할 수 있지만, 적혈구 생존이 단축되지 않는 한 빈혈은 나타나지 않습니다. 파보바이러스 B19 감염은 지중해빈혈, 겸상적혈구병, 유전성 구형적혈구증과 같은 유전성 혈액 질환 환자에서 일시적 재생불량성 위기를 유발할 수 있습니다. 이러한 환자에서 혈소판 감소증과 호중구 감소증도 잘 문서화되어 있습니다. 그러나 일시적 재생불량성 위기는 체액성 면역 덕분에 평생 한 번만 발생합니다. 일시적 재생불량성 위기는 겸상적혈구병을 가진 어린이에서 발열, 급성 흉부 증후군, 통증, 급성 격리 위기의 빈도를 증가시킵니다. 이러한 환자에서 바이러스 수치는 매우 높지만 항체 형성은 동반되지 않아 이 상태를 제5병(전염성 홍반)과 구별합니다. 겸상적혈구병 환자의 최대 75%가 20세까지 파보바이러스에 감염됩니다. 그러나 이러한 환자의 대부분은 파보바이러스 감염에도 불구하고 전혀 증상이 없습니다. 일시적 재생불량성 위기는 바이러스에 대한 IgM 항체와 낮거나 감지할 수 없는 바이러스 수치가 특징인 제5병과는 다릅니다. 또한, 관절염, 관절통, "따귀 맞은 얼굴" 증상은 항체-바이러스 면역 복합체로 인해 제5병에서 발생합니다. 파보바이러스 B19는 또한 예후가 좋은 경우가 많은 혈구탐식증후군을 유발할 수 있습니다. 어린이의 일시적 적혈구 감소증 어린이의 일시적 적혈구 감소증(TEC)은 잘 이해되지 않은 상태이지만, 파보바이러스 B19가 이 상태에서 가장 흔히 관련된 바이러스입니다.   유아의 일시적 적혈구 감소증(TEBI)은 주로 유아에게 영향을 미치는 변형입니다. 다른 바이러스와 관련된 보고도 있지만, 이러한 보고는 일관된 인과관계를 입증하지 못합니다.  IgG 및 T세포 매개 메커니즘이 TEC의 병태생리에 역할을 하는 것으로 보입니다. 한 연구에서는 T세포 수가 감소하면 적혈구 집락 형성 단위가 급격히 증가하는 것으로 나타났습니다. PRCA를 유발할 수 있는 약물은 하프텐 기반 메커니즘을 통해 TEC를 유발할 수도 있습니다. 혈청 항체는 유해 약물에 노출될 때만 적혈구 전구체에 대해 작용할 수 있습니다. 자가면역 질환과 관련된 PRCA 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 빈혈, 후천성 저감마글로불린혈증, 자가면역 다선 증후군, 흉선종) 환자에서 PRCA는 면역 매개 적혈구 생성 실패가 중심입니다. 실험실 증거는 적혈구 생성 억제의 항체 매개 및 세포 매개 메커니즘의 존재를 명확히 보여줍니다.  환자의 면역글로불린 분획은 in vitro 에서 헴 합성과 적혈구 전구체를 억제하는 것으로 나타났습니다.  이차 획득 PRCA가 혈장교환 및 항-CD20 치료와 같은 치료에 반응하는 것은 자가면역 매개 메커니즘에 대한 추가 신뢰를 제공합니다. EPO 관련 항체에 의한 PRCA 21세기 초에 EPO 관련 PRCA에 대한 새로운 보고가 문헌에 발표되었습니다.  EPO 항체와 PRCA 사이의 가장 흔한 연관성은 신장 투석 환자에게 rhEPO를 투여하는 것이었습니다. 2011년의 최고 발생률은 특정 에포에틴 알파 제품의 제형 변경과 관련이 있었습니다. 과거 역학 연구에서는 미리 채워진 주사기의 고무 마개 침출물과 특정 안정제가 항체 형성을 유발한다고 보여주었습니다. 이러한 문제가 해결되면서 PRCA는 드물어졌습니다. rhEPO와 천연 EPO 당화 부위는 다르지만, 항체는 일관되게 단백질 부분의 구조적 에피토프를 표적으로 하고 당 부분의 에피토프는 표적으로 하지 않습니다. 연구에서는 EPO에 대한 면역원성과 관련된 몇 가지 HLA 유형을 확인했습니다. 한 연구에서는 HLA-DRB1*9의 대립 유전자 빈도가 사례에서 12.5%인 반면 대조군에서는 1.2%인 것으로 나타났습니다( P = 002). ABO 비호환 이식 관련 PRCA 주요 ABO 좌위에서 일치하지 않는 공여자를 사용하는 것은 표적 특이 항체의 발달과 결과적으로 적혈구 전구체의 지연된 이식 또는 나중에 PRCA를 유발합니다.  이러한 환자에서 특정 표적은 아직 인식되지 않았습니다. 림프증식성 질환과 관련된 PRCA CLL은 PRCA와 가장 자주 관련된 림프증식성 질환입니다. 적혈구 생성 억제는 항체 매개 메커니즘보다는 T세포 매개 메커니즘에 더 자주 기인합니다. 신호 전달자 및 전사 활성제 3( STAT3 ) 유전자 돌연변이는 PRCA 환자에서 클론성 세포독성 CD8+ 세포 활성화 및 적혈구 생성 억제를 유발합니다.  연구에서는 특발성 PRCA 및 CLL, LGL, 흉선종, 림프성 악성 종양, EBV, HTLV-1에 이차적으로 발생한 PRCA로 진단된 환자의 림프구가 집락 분석에서 적혈구 생성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 T세포가 적혈구 생성을 감소시키는 여러 메커니즘을 제안합니다. 이러한 메커니즘은 T-도움 세포 매개 항체 생성, 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 제한 또는 비제한 적혈구 전구체 인식, 또는 MHC 비제한 세포독성을 포함할 수 있습니다. T세포는 또한 자연 살해 세포의 억제 반응을 하향 조절하고 적혈구 집락 형성 단위를 용해시키는 것으로 나타났습니다. 지속적인 파보바이러스 B19 감염 내재된 체액성 면역은 1~2주 이내에 파보바이러스 B19 감염 해결을 담당합니다. 바이러스(HIV), 약물(화학요법, 면역억제제), 또는 선천적 원인으로 인한 면역 결핍 환자는 바이러스에 대한 항체 반응을 일으킬 수 없습니다. 지속적인 감염이 발생하여 적혈구 전구체를 손상시키고 만성 적혈구 무형성증을 유발합니다. 파보바이러스는 중기 임신 중 태반을 통해 전염될 수 있어 태아 간의 적혈구 전구체를 손상시키고 심각한 적혈구 무형성증과 태아수종을 유발합니다. 적시에 적혈구 수혈로 구조된 영향을 받은 유아는 여전히 지속적인 선천성 PRCA 또는 이형성 적혈구 빈혈을 발병할 수 있습니다. 골수이형성증후군의 발현으로서의 PRCA NRAS 점 돌연변이 활성화 및 RPS-14 유전자 손실은 5q 결실이 있는 골수이형성증후군(MDS) 환자에서 PRCA를 유발합니다.  MDS 유발 PRCA는 면역 매개 골수 부전과 다릅니다. 면역 매개 골수 부전에서는 폭발 형성 단위-적혈구가 온전하지만 MDS에서는 그렇지 않습니다. 약물에 의한 PRCA 아래 나열된 약물은 약물 유발 PRCA와 관련이 있습니다. 메커니즘은 디페닐히단토인 및 리팜핀을 투여받는 환자에서 IgG 매개로 보입니다. 디페닐히단토인 설파 및 설폰아미드 약물 아자티오프린 알로퓨리놀 아이소니아지드 리팜핀 프로카인아미드 티클로피딘 리바비린 페니실라민

병력 및 신체검사

PRCA에 특정한 징후나 증상은 없습니다. 그러나 환자는 일반적으로 빈혈과 관련된 증상, 예를 들어 전반적인 피로, 운동 내성 감소, 심계항진, 심장 기능이 좋지 않은 환자의 경우 실신 전 상태 또는 실신을 호소합니다. 병력은 PRCA의 가능한 근본 원인에 대한 단서를 제공할 수 있습니다. 예를 들어, 최근 약물 노출, 임신 또는 자가면역 상태가 보고될 수 있습니다. 신체검사 소견도 비특이적입니다. 창백은 모든 환자에서 나타나는 특징입니다. 최근 파보바이러스 B19 감염을 나타내는 전염성 홍반을 찾기 위해 철저한 피부 검사가 필요합니다. 어린이는 고전적인 얼굴 발진(따귀 맞은 얼굴)과 망상형 몸통 및 팔다리 발진을 발병할 수 있습니다. 전신 검사는 림프절 종대, 간비대, 비장비대 및 관절 압통을 나타낼 수 있습니다. 이러한 징후나 증상은 PRCA의 진단적이지 않지만, 원인을 규명하는 데 중요한 단서를 제공할 수 있습니다. Diamond-Blackfan 증후군은 DBA를 가진 영아의 40%에서 신체 이상과 관련이 있습니다.  두개안면 기형 및 엄지손가락 이상은 DBA에서 고전적입니다. 작은 키, 비뇨생식기 이상, 목의 거미줄, 골격 및 심장 결함도 DBA 환자에서 나타날 수 있습니다.  고전적인 설명은 Cathie의 "금발 머리, 들창코, 넓게 벌어진 눈, 두꺼운 윗입술, 지적인 표정"입니다.  마찬가지로, Aase와 Smith는 빈혈을 동반한 삼지골 엄지손가락 이상을 설명했습니다.

순수적혈구무형성의 진단

정상 백혈구 및 혈소판 수치가 있는 상태에서 고립된 빈혈 및 망상적혈구 감소증은 PRCA를 시사합니다. PRCA 평가의 첫 번째 단계는 말초 도말 검토입니다. 빈혈의 정도와 특정 PRCA 원인을 결정하고 다른 진단을 배제하기 위해 추가 평가가 진행됩니다. 빈혈의 정도를 평가하기 위한 검사에는 다음이 포함됩니다: 차등 백혈구 수를 포함한 전체 혈구 수: 낮은 헤모글로빈 및 헤마토크릿과 함께 정상 백혈구 및 혈소판 수치와 현저히 감소된 망상적혈구 수는 PRCA 진단을 강력히 지지합니다 EPO 수치: 높은 수치는 일반적으로 빈혈을 동반합니다 순수 적혈구 수혈을 준비하기 위한 혈액형 및 교차 검사 PRCA 원인을 결정하기 위한 말초 혈액 검사는 다음을 포함합니다: 자가면역 상태의 존재를 결정하는 데 도움이 되는 검사, 예를 들어 항핵 항체, 항호중구 세포질 항체 및 류마티스 관절염 항체 파보바이러스 B19, 바이러스성 간염 A, B, C, E, HIV, EBV, CMV 및 HTLV-1을 포함한 바이러스 연구 악성 클론 세포를 배제하기 위한 말초 혈액 세포의 유세포 분석 흉선종 유발 PRCA와 동반될 수 있는 T세포 유전자 재배열 정량적 면역글로불린, 자유 κ 및 λ 경쇄, 혈청 전기영동 및 면역고정과 같은 형질 세포 장애의 존재를 결정하기 위한 방법 임신 검사 골수 검사는 다음을 포함해야 합니다: 세포유전학 유세포 분석 T세포 유전자 재배열 철 과부하를 결정하기 위한 검사: 수혈이 증가함에 따라 증가하는 페리틴 수치 철 과부하 상태에서 높아야 하는 철 수치 철 과부하에서 낮아야 하는 총 철 결합 능력 간 및 신장 기능을 모니터링하고 적절한 철 킬레이터를 선택하는 데 도움이 되는 간 및 신장 패널 간 철 농도를 결정하기 위한 간 자기 공명 영상 Diamond-Blackfan 증후군은 적혈구 아데노신 탈아미노효소 활성 증가와 관련이 있습니다. 그러나 이 검사를 수행하는 데 중요한 도전 과제가 있으며, 전 세계적으로 이 분석을 수행하는 실험실은 극히 적습니다. 특히 미국에서는 이 검사를 수행하는 실험실이 하나뿐입니다. 또한, 적혈구 아데노신 탈아미노효소 분석은 적혈구 수혈을 받지 않은 환자에서만 수행해야 합니다. 이 검사는 신선한 혈액 샘플에서만 수행해야 하며, 최대한 4°C에서 며칠 동안만 보관해야 합니다.

순수적혈구무형성의 치료 및 관리

치료 / 관리 PRCA 관리는 지지 치료와 질환의 근본 원인을 해결하는 중재로 구성됩니다. 선천성 PRCA를 유발하는 유전적 요인은 수정할 수 없습니다. 그러나 일부 환자에게는 조혈모세포 이식(HSCT)을 고려할 수 있습니다. 한편, 후천성 PRCA는 종종 식별 가능한 원인이 있지만 모두 치료하기 쉬운 것은 아닙니다. 원인에 관계없이 지지 치료 조치는 일반적으로 빈혈을 관리하고 안정적인 헤모글로빈 수치를 유지하기 위해 수혈, EPO 자극제 및 철분 보충제를 포함합니다. 치료 반응을 평가하고 합병증을 관리하며 필요에 따라 치료 계획을 조정하기 위해 의료 제공자의 면밀한 모니터링이 필수적입니다. 선천성 PRCA 치료되지 않은 선천성 PRCA는 심각한 빈혈을 초래하여 울혈성 심부전 및 사망에 이르게 합니다. 글루코코르티코이드 사용, 수혈 및 동종 조혈모세포 이식은 어린이 치료의 주요 방법입니다. 글루코코르티코이드 코르티코스테로이드는 DBA를 가진 어린이에게 효과가 있는 것으로 입증된 최초의 약물입니다. 나이가 많은 나이에 나타나고 정상적인 혈소판 수를 가지며 PRCA의 가족력을 보고하는 어린이는 스테로이드에 더 잘 반응합니다. 조산아로 태어나거나 어린 나이에 나타나는 어린이는 반응이 좋지 않습니다. 프레드니손은 일반적으로 하루 2 mg/kg을 3~4회 분할 투여로 시작합니다. 스테로이드를 투여받은 환자의 약 2/3에서 반응이 나타납니다. 망상적혈구 회복은 일반적으로 1~4주 이내에 나타나며, 그 후 헤모글로빈이 상승합니다. 적절한 반응은 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 9 g/dL 이상인 경우입니다. 고용량 스테로이드를 시작한 지 몇 주 이내에 의미 있는 반응이 나타나야 합니다. 스테로이드 치료가 실패로 간주되는 것은 스테로이드를 시작한 지 4주 이내에 부분 반응조차 나타나지 않는 경우입니다. 부분 반응이 달성되면 스테로이드 감량을 시작해야 합니다. 성장에 영향을 미치지 않는 경우, 0.5~1 mg/kg의 저용량 유지 요법을 매일 또는 격일로 사용하여 관해를 유지할 수 있습니다. 결국 환자는 매우 낮은 프레드니손 용량만 필요할 수 있으며, 때로는 일주일에 2~3회만 필요할 수 있습니다. 반응 패턴은 다양합니다. 일부 환자는 신속한 회복과 명백한 치유를 경험합니다. 다른 환자는 여러 번의 성공적인 치료 후 치료 저항성이 되거나 완전히 반응하지 않습니다. 초기 비반응성 이후 12~18개월 후에 스테로이드를 다시 시도할 수 있습니다. 스테로이드 저항성 개인에게는 만성 수혈을 시작해야 합니다. 스테로이드의 장기적인 영향에는 성장 지연, 쿠싱 얼굴, 고혈압, 당뇨병 및 백내장 형성이 포함됩니다. 고용량 스테로이드로 치료받는 환자는 Pneumocystis jirovecii 에 대한 예방 조치를 받아야 합니다. 스테로이드 치료를 시작하기 전에 생백신을 접종하려는 모든 시도가 이루어져야 합니다. 그러나 치료가 시작되면 환자가 풍토병 지역에 거주하는 경우와 같이 임상적으로 필요할 때만 생백신을 접종해야 합니다. 적혈구 수혈 RBC 수혈은 주로 급성 증상이 있는 환자와 스테로이드 저항성 환자에게 사용됩니다. 만성 RBC 수혈의 위험은 장기적인 고용량 스테로이드 사용보다 관리하기 쉽습니다. 그러나 빈번한 수혈은 철과다증, 동종면역 및 항체 형성을 초래할 수 있습니다. 빈번한 수혈이 필요한 환자 또는 10~20회 이상의 수혈이 필요한 환자에게는 조기에 철 킬레이션을 시작해야 하며, 일반적으로 2세 이전에 시작해야 합니다. 목표는 7~9 g/dL의 헤모글로빈 수치를 달성하여 정상적인 성장과 성적 발달을 유지하는 것입니다. 적혈구 수혈과 철 킬레이션을 준수하는 어린이의 중간 기대 수명은 30~40년이지만, 준수하지 않는 개인의 경우 더 짧습니다. HSCT DBA 환자에서 수혈 의존성은 HSCT를 추구하는 가장 빈번한 적응증으로 남아 있습니다. 혈액은 HLA 일치 친척 또는 대체 기증자 이식에서 나올 수 있습니다. 일치하는 형제 기증자 동종 HSCT를 받은 젊은 환자는 90% 이상의 생존율을 보입니다. 2000년 이후, 등록 데이터는 동종 비관련 기증자 HSCT의 80% 생존율을 보여주었습니다. 성인 환자의 경우 철 과부하 또는 중대한 장기 독성이 있는 경우 저강도 및 비골수파괴 요법이 옵션입니다. 만성 수혈의 병력이 있는 경우 철 과부하로 인해 HSCT의 성공률이 감소합니다. HSCT 후 철 과부하 감소를 적극적으로 추구해야 합니다. 기타 치료법 IL-3, 고용량 메틸프레드니솔론, 사이클로스포린 및 메토클로프라미드에 의한 프로락틴 유도와 같은 면역억제 요법은 큰 성공을 거두지 못했습니다. RSP19를 교정할 가능성이 있는 시험관 내 유전자 전달은 유망하지만 여전히 실험 단계에 있습니다. 후천성 PRCA 후천성 PRCA는 원발성 또는 이차성입니다. 원발성 후천성 PRCA는 특발성이며, 이차성 후천성 PRCA는 식별 가능한 원인에서 발생합니다. 특정 원인에 따라 치료 전략에는 면역억제 요법, 항바이러스 약물, 유해 약물의 중단 또는 수정, 흉선종 또는 악성 종양과 같은 관련 상태 관리가 포함될 수 있습니다. 빈혈을 치료하고 증상을 개선하기 위해 수혈 및 EPO 자극제가 필요할 수 있습니다. 원발성 후천성 PRCA 원발성 후천성 PRCA에 대한 치료 접근법은 면역 매개 PRCA와 유사합니다. 중재는 비정상적인 면역 반응을 억제하고 RBC 생성을 자극하는 것을 목표로 합니다. 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드는 면역 체계를 억제하기 위한 1차 요법으로 자주 사용됩니다. 사이클로스포린 또는 아자티오프린과 같은 다른 면역억제 약물은 난치성 사례에서 고려될 수 있습니다. 일부 환자는 면역 체계의 특정 구성 요소를 표적으로 하는 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 또는 리툭시맙과 같은 요법에도 반응할 수 있습니다. 일과성 PRCA 일과성 PRCA는 파보바이러스 B-19 감염 또는 자가면역 반응에서 발생할 수 있는 자가 제한적 상태입니다. 파보바이러스 B-19 감염으로 인한 일과성 PRCA가 있는 개인에서는 체액 면역이 감염을 억제하고 증상을 해결하는 역할을 합니다. 면역은 2주 이내에 발달하며 평생 지속되어 재감염을 예방합니다. 5일에 걸쳐 2 g/kg의 IVIG는 지속적인 감염이 있는 환자의 93%에서 파보바이러스 유발 PRCA를 교정합니다. 그러나 최대 42%가 4.3개월 이내에 재발합니다. IVIG는 작지만 중요한 신세뇨관 산증 및 혈전증 위험이 있습니다. TEBI 및 TEC는 명확한 원인이 없는 상태이지만 바이러스 감염, 면역 메커니즘, 약물 민감성 및 모체 항체가 그 발달에 관여한 것으로 나타났습니다. TEBI 및 TEC는 몇 주 이내에 해결되지만 빈혈은 몇 달 동안 지속될 수 있습니다. 이러한 상태를 유발한 것으로 의심되는 약물은 중단해야 합니다. 짧은 기간 동안 수혈 지원이 필요할 수 있습니다. 성인의 면역 매개 PRCA 사이클로스포린은 코르티코스테로이드와 함께 또는 없이 이 상태의 치료를 위한 첫 번째 선택으로 부상했으며, 반응률은 75%에 이릅니다. 사이클로스포린은 PRCA 치료를 위해 단독으로 또는 프레드니손과 함께 사용되는 천연 순환 폴리펩타이드 면역억제제입니다. 이 약물은 치료 저항성 사례에서 시도할 수 있습니다. 합리적인 시작 용량은 프레드니손 30 mg/일과 함께 또는 없이 하루 6 mg/kg이며, 목표 트로프 수치는 150~250 ng/mL입니다. 헤모글로빈 수치가 정상화되면 사이클로스포린 감량을 천천히 고려할 수 있습니다. 그러나 관해를 유지하기 위해 유지 용량이 필요할 수 있습니다. 코르티코스테로이드는 사이클로스포린 발견 이전에 PRCA의 1차 요법이었습니다. 스테로이드로 치료받은 PRCA 환자의 첫 번째 시리즈는 37%의 반응률을 보고했으며, 반응의 중간 기간은 2.5주였습니다. 그 이후로 다른 보고서에서는 30~60%의 반응률을 기록했습니다. 그러나 스테로이드 치료 후 재발률은 감량 및 이후 중단 후 80%에 이르렀습니다. 스테로이드 중단 후 재발한 대부분의 환자는 면역억제 요법에 다시 반응했습니다. 사이클로스포린과 함께 코르티코스테로이드를 투여받은 환자에서 최고의 반응이 나타났습니다. 세포독성 약물은 주로 사이클로스포린 저항성 환자에서 사용되었습니다. 사이클로포스파미드는 가장 많이 연구된 세포독성 약물입니다. 이 알킬화제는 LGL 유발 PRCA 환자에서 특히 효과적입니다. 사이클로포스파미드 또는 메토트렉세이트는 스테로이드와 함께 사용할 수 있습니다. 혈액학적 반응이 달성되면 세포독성 약물 감량을 시작할 수 있습니다. 사이클로포스파미드 치료는 6개월을 초과해서는 안 되며, 이 약물은 2차 악성 종양의 발병을 초래할 수 있습니다. 사이클로포스파미드는 사이클로스포린에 비해 더 긴 관해를 유도할 수 있습니다. 그러나 사이클로포스파미드 중단 후 재발률이 높습니다. 세포독성 약물로 혈액학적 반응을 달성한 후 유지 관리를 위해 사이클로스포린으로 전환하는 것은 임상 시험에서 테스트된 적이 없지만 제안되었습니다. 타크로리무스는 PRCA 관리에 유용할 수 있는 효과적인 면역억제제를 제공합니다. 그러나 몇몇 보고서에서는 타크로리무스를 PRCA를 유발하는 약물로 식별했습니다. 항흉선세포 글로불린 치료는 재생불량성 빈혈과 동일한 용량으로 사용될 때 PRCA에서 50%의 반응률을 나타냅니다. 리툭시맙(항-CD20) 및 알렘투주맙(항-CD52)은 PRCA 환자에서 효능을 입증했습니다. 리툭시맙은 주로 림프증식성 질환이 있는 환자에서 사용되며, 기저 림프증식성 질환과 관련된 PRCA 치료에 효능을 보였습니다. IL-1 수용체 단클론 항체 다클리주맙은 환자의 약 40%에서 효과적입니다. IVIG, 혈장 교환 및 동종 조혈모세포 이식은 성인의 면역 매개 PRCA에 대한 다른 방법입니다. 비장 절제술, 안드로겐 및 EPO는 이러한 방법으로 성공을 설명하는 몇 가지 사례 보고서에도 불구하고 권장되지 않습니다. 흉선종 관련 PRCA 흉선종 절제술의 유용성은 불분명하지만, 흉선종 관련 PRCA 환자에게는 이 절차가 필수적입니다. 수술 후 환자의 3분의 1만이 관해를 경험하며, 대부분은 평생 동안 어느 정도의 빈혈을 계속 겪습니다. 많은 환자가 흉선종 절제술 후 PRCA를 발병합니다. 흉선종 관련 PRCA 환자에게는 사이클로스포린이 선택 치료제입니다. 비호환성 조혈모세포 이식과 관련된 PRCA 2개월 이상 지속되는 공여자 RBC 및 적혈구 전구체를 표적으로 하는 항공여자 동종응집소의 지속은 불길한 징후입니다. 이 기간이 지나면 자발적 관해 가능성이 감소합니다. 면역억제 요법 조정, 공여자 백혈구 주입, 혈장 교환 및 리툭시맙이 사용되었습니다. rhEPO 항체로 인한 PRCA rhEPO 항체로 인한 PRCA는 드뭅니다. 몇몇 보고서는 혈액에서 항체가 검출되지 않으면 피하 또는 정맥 내 rhEPO로 재도전할 것을 제안했습니다. 그러나 이 접근법은 PRCA 재발을 초래했습니다. 이 상태에 대한 1차 치료법은 코르티코스테로이드와 함께 또는 없이 사이클로스포린 A로 면역억제입니다. 유럽 및 미국 시장에서 바이오시밀러의 출현은 이 문제를 해결할 수 있습니다. 만성 수혈로 인한 철 과부하 치료 철 과부하는 만성 수혈로 인해 발생할 수 있으며 여러 장기에 손상을 줄 수 있습니다. 킬레이션은 이 합병증에 대한 결정적인 치료법입니다. 킬레이션제 선택은 환자 요인에 따라 달라야 합니다. 데페록사민: 40~60 mg/kg/d를 피하로 사용하거나 밤에 8~12시간 동안 주입하고 주 4~7회 사용합니다. 경구 제형이 사용 가능하기 때문에 이 약물은 일반적으로 권장되지 않습니다. 데페록사민은 심각한 심장 철 과부하 및 심근병증이 있는 환자에서 여전히 IV로 24시간 동안 사용할 수 있습니다. 데페라시록스: 20~30 mg/kg/d를 경구로 투여합니다. 시각 또는 청각 장애를 유발할 수 있습니다. 데페리프론: 80~100 mg/kg/d를 경구로 투여합니다. 무과립구증은 중요한 부작용이지만, 이 치료법은 심장 철 침착이 있는 환자에게 매우 효과적입니다. 철 과부하의 조기 발견 및 치료는 합병증을 예방하는 데 필수적입니다. 철 과부하 및 관련 합병증을 효과적으로 관리하기 위해서는 경계가 필요합니다.

순수적혈구무형성의 감별 진단

빈혈과 망상적혈구 감소증을 나타내는 모든 환자는 PRCA 평가가 필요합니다. 낮은 망상적혈구 수치는 망상적혈구 증가증이 특징인 용혈성 빈혈과 PRCA를 구별하는 데 도움이 됩니다. 철저한 병력 조사와 신중한 진단 검사는 빈혈을 나타내는 상태를 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. PRCA 변종은 원인에 따라 서로 구별될 수 있습니다. 이러한 상태는 또한 증상에 따라 다른 임상 실체와 구별될 수 있습니다. 다이아몬드 블랙판 증후군은 대부분의 환자에서 두개안면 및 엄지 이상과 관련이 있지만, 모든 환자에서 이러한 증상이 나타나는 것은 아닙니다. 태아 헤모글로빈 상승, 적혈구 아데노신 탈아미노효소 활성 증가 및 DNA 분석에서 리보솜 돌연변이 발견은 진단을 확립하는 데 도움이 됩니다. 세포유전학적 분석 및 클라스토겐 스트레스를 사용하여 판코니 빈혈을 배제해야 합니다. TEC는 자가 회복을 나타냅니다. 이 상태는 출생 시 또는 나이가 들어서 나타날 수 있습니다. TEBI는 발병 연령 때문에 유전성 PRCA와 구별하기 어렵습니다. 그러나 자발적 회복은 선천성 PRCA보다 TEBI와 더 일치합니다. 유전성 PRCA는 성인기에 처음 나타날 때 후천성 PRCA와 구별하기 어렵습니다. 동반 호중구 감소증이 있는 경우 재생불량성 빈혈 및 급성 림프구성 백혈병을 배제해야 합니다. 골수 검사는 이러한 상태를 배제하는 데 도움이 될 수 있습니다.

순수적혈구무형성의 예후

PRCA의 예후는 근본 원인, 상태의 심각성, 발병 연령 및 치료 반응을 포함한 여러 요인에 따라 다릅니다. 면역억제 요법에 잘 반응하는 환자는 관해를 달성하고 안정적인 혈액 수치를 유지할 수 있습니다. 그러나 일부 PRCA 사례는 치료에 저항하거나 초기 관해 후 재발할 수 있습니다. 유전성 PRCA 스테로이드에 잘 반응하고 이 치료를 중단할 수 있는 환자는 정상적인 수명을 가질 수 있습니다. 한편, 만성 수혈에 의존하는 스테로이드 저항성 개인은 철 과부하로 인한 장기 독성을 발병할 가능성이 높

순수적혈구무형성의 합병증

DBA로 진단받은 어린이는 암에 걸릴 소인이 있습니다. 이 위험은 Fanconi 빈혈 환자보다는 낮지만, 같은 연령대의 일반 인구보다 여전히 높습니다. 국제 등록부에 따르면 DBA 환자에서 고형 및 액체 악성 종양의 발생률이 증가한 것으로 보고되었습니다. 급성 골수성 백혈병은 가장 흔한 혈액 악성 종양이며, 골육종은 DBA를 가진 어린이에게 가장 자주 진단되는 고형 장기 종양입니다. 만성 빈혈은 어린이의 성장 지연과 정신운동 발달 저하를 초래할 수 있습니다. 심한 빈혈은 또한 과역동 순환을 초래하여 심장 작업을 증가시킵니다. 기존에 심장 질환이 있는 사람들은 만성 빈혈로 인해 심부전 위험이 증가합니다. 임신 중 빈혈의 결과로 조산과 비정상적으로 낮은 출생 체중이 발생할 수 있습니다. 모성과 태아의 사망률 증가도 보고되었습니다. 전반적으로 빈혈은 낮은 에너지, 지속적인 피로, 전반적으로 낮은 삶의 질을 초래할 수 있습니다. 만성 수혈을 받는 PRCA 환자는 종종 철 과부하 및 관련 독성을 개발합니다. 사이클로스포린을 사용한 면역억제 요법이나 만성 스테로이드 요법은 골수억제를 초래할 수 있으며, 그 결과 기회 감염이 발생할 수 있습니다. 코르티코스테로이드 사용은 단기 고용량 요법이든 장기 유지 요법이든 여러 부작용과 관련이 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

PRCA는 적절히 치료되지 않으면 심각한 결과를 초래할 수 있는 드문 질환입니다. 다학제적 접근은 영향을 받은 개인의 결과를 최적화하는 데 도움이 됩니다. 일차 진료 의사는 일반적으로 빈혈이나 기타 혈액 질환을 시사하는 증상에 대해 환자가 처음으로 상담하는 제공자입니다. 이 전문가들은 치료를 조정하고, 전문가에게 의뢰를 촉진하며, PRCA 치료에 영향을 미칠 수 있는 동반 질환을 관리합니다. 혈액학자는 PRCA의 진단과 치료에서 중심적인 역할을 합니다. 이 전문가들은 PRCA가 의심되는 환자의 평가를 감독하고, 실험실 검사와 골수 생검을 해석하며, 개별화된 치료 계획을 개발하고, 면역억제 요법을 처방하고, 치료 반응을 모니터링하며, 상태 자체나 중재로 인한 합병증을 관리합니다. PRCA의 원인이 자가면역일 가능성이 있는 경우 면역학자가 참여할 수 있습니다. 이 전문가들은 면역억제 약물 선택을 돕고 그러한 치료로 인한 합병증을 관리할 수 있습니다. 실험실 전문가는 PRCA 진단 및 모니터링에 필수적인 실험실 검사를 수행하여 결과 보고의 정확성을 보장합니다. 유전성 PRCA가 의심되거나 PRCA의 가족력이 있는 경우 유전 상담사는 질환의 유전 패턴, 유전자 검사 옵션 및 가족 구성원에 대한 영향을 설명할 수 있습니다. 간호사는 약물을 투여하고, 환자를 모니터링하며, 환자와 가족에게 질환에 대해 교육하고, 치료를 조정하는 데 도움을 줍니다. 약사는 약물 요법을 검토하고, 면역억제제와 철 킬레이터의 올바른 사용에 대해 환자를 교육하며, 잠재적인 약물 상호작용 및 부작용을 모니터링할 수 있습니다. 영양사나 식이요법사는 PRCA 환자의 철 과부하를 관리하거나 영양 섭취를 최적화하기 위한 식이 수정에 대한 지침을 제공할 수 있습니다. 사회복지사는 PRCA와 같은 만성 질환을 앓고 있는 환자와 그 가족이 감정적, 실질적, 재정적 측면을 관리할 수 있도록 지원과 도움을 제공합니다. PRCA 관련 합병증의 적시 치료를 위해서는 면밀한 모니터링과 조기 개입이 필수적입니다. 다학제적 팀으로 협력함으로써 의료 제공자는 PRCA 환자에게 전체적인 치료를 제공할 수 있습니다.