가족성 지중해열이란?

가족성 지중해열(FMF)은 '주기성 복막염', '가족성 발작성 다발성 장막염', '주기성 질환', 'Siegal-Cattan-Mamou 질환', 'Wolff 주기성 질환' 또는 'Reimann 증후군'으로도 알려져 있으며, 복부, 폐, 관절의 장막 염증과 재발성 발열을 일으켜 심한 통증을 유발하는 자가염증성 유전 질환입니다. 첫 번째 발작은 주로 어린 시절에 발생하며, 보통 20세 이전에 시작됩니다. 모든 발작은 2~4시간 내에 발생하며 6시간에서 4일 동안 지속됩니다. 때때로 발진이나 두통이 동반될 수 있습니다. 이 유전 질환은 주기성 발열 증후군 중 가장 흔한 형태를 나타내며, 주로 지중해 및 중동 지역 사람들에게 영향을 미치기 때문에 FMF로 명명되었습니다. 비록 FMF와 다른 가족성 주기성 발열 증후군이 20세기 후반에야 기술되었지만, 주기성 발열에 대한 설명은 고대부터 존재해 왔습니다. 발작은 자발적으로 해결되는 경향이 있지만, FMF는 중요한 임상적 의미를 가집니다. 발작을 예방하기 위한 치료가 없으면, 특히 신장에서 심각한 2차 아밀로이드증 손상을 초래할 수 있으며, 신부전으로 발전할 가능성이 있습니다. 이 장에서는 FMF의 병인, 역학, 임상적 특징 및 관리에 대해 설명합니다. 또한, 환자의 결과를 개선하기 위해 질병을 신속하게 진단하고 치료하기 위한 의료 팀 간의 협력과 조정의 중요성을 강조합니다.

가족성 지중해열의 원인

FMF는 상염색체 열성 질환입니다. FMF의 원인이 되는 유전자는 16번 염색체의 짧은 팔(16 p13.3)에 위치한 MEFV 유전자입니다. MEFV 유전자는 781개의 아미노산으로 구성된 피린 단백질을 암호화합니다. MEFV 유전자의 약 300가지 다른 돌연변이가 확인되었으며, 이는 FMF를 유발할 수 있습니다. 돌연변이는 주로 엑손 2, 3, 5, 10에서 발생합니다. 이 중 V726A, M680I, E148Q, M694V, M694I 돌연변이는 전체 사례의 약 70~80%를 차지합니다. 임상적으로 FMF로 진단된 환자의 약 10%는 MEFV 유전자에 돌연변이가 없습니다. 일부 지역에서는 MEFV 유전자의 보인자 비율이 1:3까지 높을 수 있습니다. 주로 상염색체 열성 질환이지만, 일부 보고서에서는 가능한 상염색체 우성 유전 패턴도 설명되었습니다. M694V 결실 돌연변이는 FMF의 우성 유전 패턴을 보이는 가족 분석에서 가장 흔하게 발견된 돌연변이입니다. M694V와 M680I 돌연변이는 합병증의 위험이 더 높은 FMF의 가장 심각한 표현형과 관련이 있습니다.

가족성 지중해열의 발생 빈도

FMF는 지중해 및 중동 출신의 사람들, 특히 유대인, 아르메니아인, 아랍인, 쿠르드인, 그리스인, 터키인, 이란인, 이탈리아인에게 흔히 나타납니다. 아르메니아에서는 FMF 보인자 비율이 건강한 개인 5명 중 1명 정도입니다. 유대인의 경우, 북아프리카 또는 이라크 출신 유대인에서 아슈케나지 출신 유대인보다 더 높은 보인자 비율이 발견됩니다. 터키에서는 한 현장 조사에서 FMF의 유병률이 약 1000명 중 1명의 어린이에게 나타나는 것으로 보고되었습니다. 첫 번째 발작은 보통 어린 시절에 발생합니다. 초기 발작의 대부분(약 90%)은 청소년기 말까지 발생합니다. 드문 경우지만, FMF는 성인기에 처음으로 발병할 수도 있습니다. 대부분의 연구에 따르면, 남성과 여성 간의 FMF 발생률에는 유의미한 차이가 없는 것으로 보입니다. 터키의 전국 조사에서는 FMF 발생 비율이 거의 동일한 것으로 나타났으며, 남성 대 여성 비율은 1.2/1이었습니다. 미국에서는 FMF가 주로 아슈케나지 유대인과 위에서 언급한 지리적 위치에서 이주한 사람들에게서 관찰됩니다.

가족성 지중해열의 발생과 진행 과정

피린(Pyrin)은 781개의 아미노산으로 구성된 단백질로, FMF(가족성 지중해열)의 병태생리학에 관여하는 것으로 여겨집니다. 피린은 주로 백혈구를 포함한 순환 세포의 세포골격에서 발견됩니다. 백혈구는 병원체에 대한 면역 반응을 일으키는 역할을 합니다. 피린 단백질의 정확한 구조와 기능, 그리고 FMF에서 염증 반응을 일으키는 역할은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 한 가지 주요 가설은 피린이 세포자멸사 관련 스펙 유사 단백질(ASC)과 카스파제-1에 결합한다는 것입니다. 이는 IL-1베타(인터루킨)의 활성화를 억제하여 염증 경로를 차단합니다. MEFV 유전자의 돌연변이는 피린 단백질과 그 기능을 방해하여 IL-1베타의 활성화와 전체 염증 경로를 유발합니다.

병력 및 신체검사

병력 및 신체검사 FMF는 반복적인 발열과 장막염 발작으로 나타나며, 심한 가슴, 복부 또는 관절 통증을 유발합니다. 첫 번째 발작은 보통 20세 이전에 발생합니다. 증상은 2~4시간 내에 발생하며 약 12~72시간 동안 지속됩니다. 환자는 발작 사이에 정상적으로 느낍니다. 발작의 심각성은 매번 다를 수 있으며, 두 발작 사이의 시간은 일주일에서 몇 년까지 다양할 수 있습니다. 많은 환자들은 발작 전에 과민성, 신경질, 불안, 메스꺼움 또는 근육통과 같은 전조 증상을 호소합니다. 때때로 환자들은 심한 스트레스, 추위 노출, 격렬한 운동, 최근 감염, 최근 수술, 월경과 같은 특정 유발 요인과 발작의 발생을 연관시킬 수 있습니다. 시간이 지남에 따라 환자가 나이가 들면서 발작의 빈도는 감소하고 발작의 심각성도 덜해집니다. 발열 발열은 FMF 발작 중 가장 흔하고 때로는 유일한 증상(특히 어린 시절에)입니다. 체온은 38도에서 40도(100.4도에서 104도)까지 다양할 수 있습니다. 환자가 치료 중인 경우 발작 중에 발열이 없을 수 있습니다. 복통 복통 발작은 FMF에서 가장 흔한 발작 유형입니다. 복통은 처음에는 국소화되었다가 점차 일반화될 수 있습니다. 신체검사에서 복부 팽만, 경직, 반동 압통, 장음 감소가 복막의 염증으로 인해 관찰됩니다. 에피소드는 2~3일 내에 저절로 해결됩니다. 흉통 흉막의 관여는 주로 한쪽에 발생하며 깊은 숨을 들이쉴 때나 기침할 때 악화되는 흉통을 유발합니다. 때때로 심막염도 함께 나타나며 흉막 통증과 함께 흉골 뒤쪽 흉통을 유발합니다. 흉막염은 아르메니아, 일본, 이탈리아 출신 환자에서 더 흔합니다. 신체검사에서 흉막 및 심막 마찰음을 청진할 수 있습니다. 흉막 삼출액도 발생할 수 있지만, 대부분 경미한 삼출액이며 검사에서 호흡음 감소를 인식할 만큼 크지 않습니다. 관절통 비아슈케나지 유대인에서 관절통이 흔합니다. 주로 하체의 큰 관절이 영향을 받으며, 엉덩이, 무릎 또는 발목 관절이 포함됩니다. 환자는 종종 한 관절에 심한 통증을 호소합니다. 매우 드물게 여러 관절이 동시에 영향을 받습니다. 신체검사에서 영향을 받은 관절의 운동 범위가 제한되는 것이 관찰됩니다. 부기와 발적은 덜 흔합니다. 발작의 완전한 해결이 일반적이지만, 드물게 만성 관절염이 발생할 수 있습니다. 기타 증상 봉와직염 유사 병변 봉와직염 유사 병변은 하체(다리, 발목 또는 발)에 나타나며 저절로 해결됩니다. 검사에서 약간 융기된 압통성 홍반으로 느껴집니다. 이는 유대인에서 더 흔하지만 아랍인에서는 덜 흔합니다. 음낭 부종 이는 일측성 음낭 부종으로 나타나며, 검사에서 촉진 시 압통이 있습니다. 이는 일시적인 음낭막의 염증으로 인해 발생하며 24시간 내에 해결됩니다. 근육통 근육통은 비특이적이며 상체 또는 하체를 포함할 수 있습니다. 신체검사에서 근육 압통이 관찰됩니다. 장기간의 발열성 근육통은 매우 드뭅니다. 무균성 뇌막염과 구강 궤양은 매우 드물게 보고됩니다.

가족성 지중해열의 진단

FMF는 일반적으로 임상 진단입니다. 가족력의 존재와 콜히친에 대한 반응으로 뒷받침되는 고전적인 증상 발현이 진단을 확인하는 데 도움이 됩니다. 실험실 및 방사선학적 연구는 진단을 지원하거나 다른 원인을 배제하는 데 도움이 될 수 있습니다. 실험실 분석은 호중구 우세의 백혈구 수 증가를 나타낼 수 있습니다. 피브리노겐, 적혈구 침강 속도, 혈청 아밀로이드 A(SAA) 단백질 및 C-반응성 단백질과 같은 급성기 반응물의 상승은 일반적으로 발견되지만 비특이적입니다. 치료에 대한 반응을 문서화하기 위해 환자가 치료를 받는 동안 이를 모니터링할 수 있습니다. 심전도는 심막염의 경우 확산된 ST-분절 상승을 나타낼 수 있습니다. 활액 분석은 핵이 있는 백혈구가 증가한 무균성 액체를 보여줍니다. 복부의 컴퓨터 단층 촬영은 급성 복부를 포함한 다른 복통 원인을 배제하기 위해 일반적으로 수행됩니다. 유전적 검사는 비정형적인 FMF 발현 사례에서 진단을 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 임상적 발현을 기반으로 한 진단 기준을 충족하는 환자의 약 10%는 돌연변이가 없습니다. 진단 기준 여러 기준 세트가 발표되었지만, 이스라엘의 텔-하쇼메르 기준 세트가 FMF 진단에 널리 사용됩니다. 그 민감도와 특이도는 각각 95% 이상과 97% 이상입니다. 기준에 따르면, 전형적인 발작은 발열(직장 - 38°C), 염증으로 인한 통증, 세 번 이상의 발작 재발, 12~72시간의 지속 시간을 포함합니다. 주요 기준 (다음 중 하나 이상의 전형적인 발작) 복부 관절(엉덩이, 무릎, 발목) 흉부 - 일측성 흉막염 또는 심막염 음낭 피부 근육 발열 단독(보통 발열만 있는 반복 발작 및 다른 식별 가능한 원인 없음) 부차적 기준 (다음 중 하나 이상의 불완전한 발작) 복부 관절 흉부 운동 시 다리 통증 콜히친에 대한 긍정적 반응 신병증성 아밀로이드증 지원 기준 FMF의 가족력 취약한 민족적 기원 조기 발병 연령(20세 미만) 자발적 해소가 있는 발작 발작 사이에 증상 없음 침대 휴식이 필요한 심각한 발작 혈액 내 백혈구 수 증가 또는 급성기 반응물 증가의 존재 병리학적 소견이 없는 개복술 또는 충수절제술의 병력 간헐적 단백뇨 또는 혈뇨 부모의 근친혼 하나의 주요 기준 또는 두 개의 부차적 기준, 또는 하나의 부차적 기준과 다섯 개의 지원 기준이 진단을 확립할 수 있습니다.

가족성 지중해열의 치료 및 관리

콜히친 콜히친은 1970년대부터 FMF의 선택적 치료제로 사용되어 왔습니다. 치료의 목표는 발작을 예방하고, 발작 사이의 염증을 정상화하며, 아밀로이드증의 발병을 예방하는 것입니다. 또한 아밀로이드증의 진행을 멈출 수 있습니다. 콜히친은 FMF의 염증 사건에 필요한 호중구 화학주성을 억제함으로써 작용합니다. 콜히친 치료는 보통 평생 지속됩니다. 용량은 나이와 증상의 심각도에 따라 다릅니다. 5세 미만의 어린이는 콜히친을 0.03-0.07mg/kg/일로 투여할 수 있습니다. 아이의 성장에 따라 용량을 0.5mg씩 증가시킬 수 있습니다. 10세 이상의 어린이와 성인에게는 1mg의 콜히친이 이상적입니다. 빈번한 발작이나 아밀로이드증이 있는 복잡한 질병을 가진 환자는 간과 신장 기능이 정상인 경우 더 높은 용량(2~2.5mg)을 투여할 수 있습니다. 아밀로이드증 관련 말기 신부전으로 신장 이식을 받은 환자는 이식 후에도 콜히친을 계속 복용해야 합니다. 가장 흔한 부작용은 설사와 구토입니다. 이러한 부작용은 용량 의존적이며 높은 용량에서 더 흔합니다. 드문 부작용으로는 골수억제, 간독성, 신독성, 근병증, 신경병증, 과민 반응이 있습니다. 콜히친은 임신과 수유 중에도 안전한 것으로 간주됩니다. 치료에 대한 순응도는 환자에게 강하게 강조되어야 합니다. 이는 치료에 대한 반응 부족의 일반적인 원인이기 때문입니다. 혈액 내 급성기 반응 물질의 연속 모니터링은 치료에 대한 반응과 순응도를 모니터링하는 데 도움이 될 수 있습니다. 환자가 콜히친의 부작용(가장 흔한 것은 설사)으로 인해 복용을 중단하는 경우, 일일 콜히친 용량을 두세 번으로 나누어 복용하는 것도 고려할 수 있습니다. 환자가 여전히 치료에 반응하지 않는 경우 콜히친의 용량을 증가시켜야 합니다. 최대 허용 용량의 콜히친(성인의 경우 최대 3mg)이 치료에 대한 순응도에도 불구하고 발작의 빈도와 심각도를 개선하지 못하고, 발작 사이에 혈액 내 급성기 반응 물질 수치가 계속 높게 유지되는 경우 콜히친 저항성을 의심해야 합니다. 인터루킨-1 (IL-1) 억제제 IL-1 억제제는 콜히친 저항성 FMF 환자나 콜히친에 대한 내성이 있는 환자를 위한 2차 약물입니다. IL-1 억제제가 FMF에서 아밀로이드증의 발병을 예방하는 데 도움이 되는지는 완전히 입증되지 않았으며, 때로는 아밀로이드증을 예방하기 위해 저용량 콜히친을 계속 복용합니다. 아나킨라   - 이는 재조합 IL-1 길항제입니다. 카나키누맙 – 이는 IL-1 베타에 대한 인간 면역글로불린 G (IgG)입니다. 기타 약물 일본의 FMF 환자에서 프라조신, 레세르핀, 아젤라스틴의 사용을 설명하는 몇 가지 보고가 있습니다. 종양 괴사 인자 (TNF)-알파 억제제 탈리도마이드, 인플릭시맙, 에타너셉트 (TNF-알파와 TNF-베타 모두에 결합하는 생물학적 TNF 억제제)가 일부 사례에서 설명되었지만, 실제 효능은 아직 확립되지 않았습니다. Onat et al.의 연구에 따르면 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 사용이 FMF의 발작 빈도를 줄일 수 있으며, 이는 스트레스와 우울증이 이러한 환자에서 발작의 발병에 기여할 수 있음을 나타냅니다.

가족성 지중해열의 감별 진단

많은 질환들이 FMF와 관련된 징후와 증상을 모방할 수 있습니다. 따라서, 발작의 역사, 발열의 역사, 가족력을 포함한 환자의 상세한 병력과 신체 검사가 다른 진단을 FMF와 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 급성 복부 FMF의 복막염 발작은 쉽게 급성 복부로 오인될 수 있습니다. 환자들이 FMF 진단이 확정되기 전에 충수염, 담낭염, 천공된 내장 또는 다른 복부 병리와 같은 급성 복부의 원인을 찾기 위해 방사선 진단 연구나 외과적 절차를 받는 경우가 드물지 않습니다. 소아 특발성 관절염 관절염과 발열 발작을 보이는 어린이는 소아 특발성 관절염으로 오진될 수 있습니다. 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염(RA) SLE에서는 보통 항핵 항체 검사 양성과 낮은 보체 수치가 발견됩니다. RA에서는 류마티스 인자와 항-시트룰린화 펩타이드 항체가 발견됩니다. 또한, RA에서는 관절염이 대칭성 다발성 관절염으로 손과 발을 포함합니다. 다른 가족성 주기적 발열 증후군 주기적 발열과 아프타성 구내염, 인두염, 림프절염(PFAPA) 아프타성 궤양, 인두염, 림프절 비대가 흔함 복통은 흔하지 않음 발작은 보통 FMF보다 오래 지속됨 스테로이드 치료에 반응하지만 콜히친에는 반응하지 않음 종양 괴사 인자(TNF) 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS) 상염색체 우성 발작은 FMF보다 오래 지속됨 발진, 근육통, 안와부종이 흔함 스테로이드 치료에 반응함 고면역글로불린 D 증후군(HIDS) 메발론산 키나아제 결핍증 높은 면역글로불린 D 수치 경부 림프절 비대, 구토, 설사, 복통을 동반한 발열 일부 경우 결막염 머클-웰스 증후군과 가족성 냉성 두드러기(FCU) 두드러기가 더 흔함 봉와직염 FMF의 봉와직염 유사 병변은 봉와직염과 혼동될 수 있습니다. 다시 말해, 환자의 상세한 병력과 항생제에 대한 반응 부족이 이를 봉와직염과 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

가족성 지중해열의 예후

FMF의 예후는 주로 발작의 빈도와 합병증의 발생에 따라 달라집니다. 일반적으로 발작은 치료로 개선되며 나이가 들면서 빈도가 감소합니다. 694V와 같은 특정 유전자형은 신장 아밀로이드증과 같은 합병증의 위험이 높고 발작이 더 빈번하게 발생하는 것과 관련이 있습니다. 따라서 다른 유전자형에 비해 불리한 예후와 관련이 있습니다.

가족성 지중해열의 합병증

이차성 AA (아밀로이드 A) 아밀로이드증은 FMF의 심각한 합병증입니다. 위장관, 비장, 간, 고환, 심장 또는 폐에 영향을 미칠 수 있지만, 신장 아밀로이드증이 더 흔합니다. M694V 돌연변이는 보통 아밀로이드증과 관련이 있습니다. 반면, E148Q 돌연변이를 가진 FMF 환자는 드물게 아밀로이드증을 가집니다. 콜히친은 아밀로이드증의 발병을 예방하므로, 콜히친을 복용하지 않았거나 질병 과정에서 늦게 나타난 환자는 아밀로이드증이 발생할 가능성이 높습니다. 그러나 콜히친을 복용하고 있음에도 불구하고 지속적인 단백뇨가 있는 환자는 단백뇨의 원인으로 아밀로이드증 이외의 원인을 평가해야 합니다. 환자는 무증상 단백뇨로 나타날 수 있으며, 때로는 신증후군이나 말기 신장 질환이 FMF의 첫 번째 증상일 수 있습니다. 남성 성별과 동부 지중해 출신은 아밀로이드증 발병의 위험 요인입니다. FMF 환자의 신장 생검에서 아밀로이드증이 의심되는 경우 사구체신염도 보고되었습니다. Henoch Schönlein 자반증과 결절성 다발동맥염이 발생할 수 있지만 FMF에서는 드뭅니다. 다른 질병 합병증 중에서, 고환 아밀로이드증은 남성의 불임을 초래할 수 있으며, 골반 및 복막 염증은 유착을 유발하고 결국 소장 폐색 및 여성의 불임을 초래할 수 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

의료 팀 성과 향상 FMF(가족성 지중해열) 사례에서 다학제적 의료 팀의 가장 큰 도전 과제는 진단 결론에 도달하는 것입니다. 이는 상당한 시간이 걸릴 수 있습니다. FMF가 흔한 지역뿐만 아니라 그렇지 않은 지역에서도 FMF에 대한 의료 제공자의 교육이 중요합니다. 철저한 병력 조사 기술이 중요하며, 상세한 가족력과 발작의 역사가 진단으로 이어질 수 있습니다. 임상 의사, 간호사, 약사로 구성된 팀은 콜히친 치료를 시작할 때 FMF 환자와 긴밀히 협력하고, 부작용을 극복하고 순응도를 향상시키기 위해 가능한 모든 방법으로 환자를 도와야 합니다.