한랭글로불린혈증성 혈관염이란?

한랭글로불린혈증성 혈관염(Cryoglobulinaemic vasculitis)은 보체 활성화를 포함하는 면역 복합체 매개 소혈관 및 중혈관의 염증입니다. 1933년, Wintrobe와 Buell은 다발성 골수종을 앓고 있는 환자의 혈액에서 "크라이오침전물"을 발견했습니다. 1947년, Lerner와 Watson은 "크라이오글로불린"이라는 용어를 만들었으며, 이는 온도가 37도 이하로 떨어지면 혈장과 혈청에서 침전되고 따뜻해지면 다시 용해되는 면역글로불린을 의미합니다. 한랭글로불린혈증성 혈관염은 주로 C형 간염(Hep-C) 및 일부 B세포 관련 혈액 이상과 관련이 있습니다.

한랭글로불린혈증성 혈관염의 원인

크라이오글로불린은 여러 염증 상태의 환자 혈청에서 검출될 수 있지만, 항상 질병을 유발하지는 않습니다. 크라이오침전의 실제 메커니즘은 복잡하며 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 때때로 면역글로불린 성분의 고유한 특성에 기인합니다. 한랭글로불린혈증성 혈관염은 드물게 단독으로 발생하며, 보통 다른 질병의 이차적인 결과로 나타납니다. Brouet는 면역글로불린 유형에 따라 크라이오글로불린을 3가지 주요 그룹으로 분류했습니다. 1형 크라이오글로불린은 주로 IgM, 드물게는 IgG, IgA 또는 경쇄를 포함하는 단클론 면역글로불린으로 구성됩니다. 드물지만 다발성 골수종 및 원인 불명의 단클론 감마병증, Waldenstrom 매크로글로불린혈증과 같은 B세포 질환, 비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병과 같은 림프증식성 질환에서도 발견됩니다. 2형 크라이오글로불린은 류마티스 인자(RF) 활성을 가진 단클론 IgM과 다클론 IgG로 구성됩니다. 3형 크라이오글로불린은 RF 활성을 가진 다클론 IgM과 다클론 IgG로 구성됩니다. 면역블로팅과 같은 새로운 기술은 올리고클론 IgM과 다클론 IgG가 동시에 존재하는 새로운 혼합 크라이오글로불린을 식별하는 데 도움을 주었으며, 이는 미세이질성을 가진 2형 크라이오글로불린으로 불립니다. 이 유형은 자세히 연구되지 않았습니다. RF 활성은 IgM이 IgG의 Fc 조각에 결합하는 능력을 나타냅니다. 2형과 3형은 혼합 크라이오글로불린으로 불립니다. 이들은 주로 감염, 자가면역 질환 및 림프증식성 질환과 관련이 있습니다: 감염 중에서는 C형 간염이 가장 흔합니다. 다른 감염으로는 B형 간염, 거대세포바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 파보바이러스 B19, HIV, 화농성 세균 감염, 칸디다증, 내장 리슈마니아증, 그리고 Coxiella burnetii가 있습니다. 자가면역 상태로는 전신 홍반성 루푸스와 쇼그렌 증후군이 있습니다. Giuggioli 등은 전신 경화증(SSc) 사례의 2.8%가 크라이오글로불린을 가질 수 있으며, 그 중 1.6%가 증상을 나타낼 수 있으며, 이는 HCV와 관련이 있다고 발견했습니다. 이 중복 증후군은 치유되지 않는 궤양과 괴저와 같은 심각한 혈관병증 증상을 유발할 수 있습니다. 림프증식성 질환으로는 미만성 큰 B세포 림프종과 비호지킨 림프종이 있습니다.

한랭글로불린혈증성 혈관염의 발생 빈도

한랭글로불린혈증성 혈관염의 유병률은 드물며 (1:100,000) 지리적 변동이 큽니다. 주로 45세에서 65세 사이의 환자에게서 흔히 나타나며, 여성에게서 더 많이 발생합니다 (성비는 2-3:1). 이 질환은 남유럽에서 더 흔하게 나타나며, 이는 C형 간염의 풍토성 유병률과 관련이 있을 수 있습니다. C형 간염 환자의 20%에서 50%가 혈청 크라이오글로불린을 가질 수 있지만, 이 중 최대 3분의 1만이 임상적 크라이오글로불린 증후군을 발병합니다.

한랭글로불린혈증성 혈관염의 발생과 진행 과정

제1형 한랭글로불린은 주로 고점도 증후군이나 혈관염을 유발합니다. 혼합 한랭글로불린은 증상을 일으키지 않고 정상적인 건강한 개인에게도 존재할 수 있습니다.  중쇄 당화와 다른 입체적 특성이 보체와 대식세포의 Fc 수용체 활성화에 영향을 미칠 수 있다는 가설이 있습니다.  유전적 요인, 특히 C형 간염에 감염된 개인에서 BAFF(B-림프구 활성화 인자)와 Fc 수용체 변이체의 존재가 역할을 합니다.  C형 간염 외피 단백질 E2가 B 림프구 CD81 수용체와 결합하여 항원 자극으로 작용할 수 있다는 가설이 있습니다. 이는 항체 형성을 유도하고, 혈관 벽에 침착되는 항원-항체 복합체를 형성합니다.  바이러스가 제거된 후에도 지속적인 혈관염 사례는 항원이 제거된 후에도 B 세포 클론이 지속된다는 것을 나타냅니다.  또한 HCV 환자에서 항바이러스 치료 완료 후에도 B 세포 활성화 인자(BAFF) 수치가 증가하여 재발을 초래하는 것으로 관찰되었습니다.

병력 및 신체검사

한랭글로불린혈증 혈관염을 임상적으로 식별하는 것은 생명을 위협하거나 사지 손실을 초래할 수 있는 합병증 때문에 중요합니다. 제1형 한랭글로불린혈증은 레이노 현상, 궤양, 괴저와 같은 피부 증상이 자주 나타나며, 드물게 신장을 침범합니다. 혼합 한랭글로불린혈증에서는 피부, 근골격계, 신장이 자주 영향을 받습니다. 역사적으로 Meltzer는 관절통, 자반, 쇠약의 삼합체를 설명했습니다. 피부 병변은 의존 부위의 촉진성 자반, 디지털 궤양, 괴저를 포함합니다. 근골격계 증상은 관절염 없이 손과 무릎의 관절통입니다. 신경학적 증상은 일반적으로 양측성 및 대칭적입니다. 원위부 감각 또는 감각운동 다발신경병증일 수 있습니다. 신장 침범은 일반적으로 예후가 나쁘며 혈뇨, 단백뇨, 신기능 악화로 나타납니다. 다른 드문 증상은 다음과 같습니다: 반신마비, 혼수, 뇌병증 또는 발작으로 나타날 수 있는 중추신경계 혈관염. 위장관 - 복막 혈관염, 십이지장 혈관염 또는 췌장염으로 복통을 동반합니다. 폐출혈은 드물게 객혈, 호흡곤란 또는 호흡부전으로 나타날 수 있습니다.   비대성 심근병증은 운동 시 호흡곤란을 동반합니다. 심낭염, 관상동맥 혈관염, 심부전. 고점도 증후군 건조한 눈과 입 대개 양측성인 이하선염

한랭글로불린혈증성 혈관염의 진단

한랭글로불린혈증 혈관염이 의심되는 모든 환자에게는 기본적인 완전 혈구 수, 신장 기능, 소변 검사, 소변 현미경 검사 및 소변 단백질 평가(크레아티닌 비율에 의한 소변 단백질 또는 24시간 소변 단백질)를 수행해야 합니다. 적혈구 침강 속도와 C-반응성 단백질을 포함한 염증 표지자는 상승할 수 있습니다. 한랭글로불린 검출 한랭글로불린의 정확한 검출은 어려울 수 있으며, 위양성 및 위음성 값이 흔하지 않습니다. 혈액은 37°C로 예열된 튜브에 채취하여 응고될 때까지 보관한 후 원심분리하고, 4°C에서 7일 동안 보관해야 합니다. 튜브를 37°C로 다시 가열하면 녹는 하얀 침전물이 튜브 바닥에 한랭글로불린이 존재함을 나타냅니다. 한랭글로불린의 양은 한랭글로불린의 백분율을 측정하여 결정해야 합니다. 한랭글로불린은 면역고정법 및 면역확산법을 포함한 면역학적 방법으로 특성화되어야 하며, 이는 관련된 면역글로불린 유형을 식별하는 데 도움이 됩니다. 위에서 언급한 바와 같이, 위양성 및 위음성 검사 결과가 흔하며 반복 검사가 정확성을 높입니다. 혈청학적 검사 한랭글로불린혈증 혈관염이 의심되는 모든 환자에게 류마티스 인자 검사를 시행해야 합니다. 보체 수치는 또한 검사해야 하며, 일반적으로 낮은 혈청 C4와 정상 C3를 나타냅니다. 환자의 임상적 증상에 따라 전신 홍반성 루푸스 또는 쇼그렌 증후군과 같은 기저 자가면역 질환을 감지하기 위해 ANA, Anti-SSA, Anti-SSB, Anti-Ds-DNA, Anti-Smith 및 기타 자가항체를 포함한 혈청학적 검사를 고려해야 합니다. 감염 검사 바이러스성 간염 검사, 항-C형 간염 바이러스 항체, C형 간염 바이러스 RNA PCR, B형 간염 표면 항원, B형 간염 표면 항체 및 B형 간염 핵심 항체를 포함하여 기저 바이러스성 간염을 감지하기 위해 수행해야 합니다. 다른 잠재적 감염 원인에 대한 검사는 개별적으로 고려할 수 있습니다. 악성 종양 검사 기저 백혈병 또는 림프종 평가를 위해 차별적 완전 혈구 수, 말초 도말, 유세포 분석을 고려해야 합니다. 다발성 골수종 또는 원인 불명의 단클론 감마병증을 배제하기 위해 혈청 단백질 전기영동 및 정량적 면역글로불린을 고려해야 합니다. 일부 경우에는 골수 또는 림프절 생검이 필요할 수 있습니다. 병리학적 검사 피부 병변의 피부 생검을 수행할 수 있으며(초기 증상인 경우 권장됨), 피부 생검은 면역형광을 위해 조직병리학 및 면역복합체 식별을 위해 보내야 합니다. 신장 침범이 의심되는 경우 신장 생검을 고려해야 합니다.

한랭글로불린혈증성 혈관염의 치료 및 관리

치료 / 관리 한랭글로불린혈증성 혈관염의 치료는 기저 질환과 질병의 심각성에 따라 간 전문의, 류마티스 전문의, 혈액 전문의 등 다양한 전문 분야의 협력이 필요할 수 있습니다. 치료는 기저 원인, 질병의 심각성, 장기 침범에 따라 결정됩니다. 치료는 B세포 증식을 억제하고, C형 간염 바이러스 감염이 있을 경우 이를 제거하며, 순환 면역 복합체 매개 손상을 줄이는 것을 목표로 해야 합니다. 면역억제 요법 장간막 혈관염, 폐출혈, 급속 진행성 사구체신염과 같은 생명을 위협하거나 심각한 증상을 가진 환자에게는 혈장교환술과 고용량 코르티코스테로이드가 1차 치료법입니다. 리툭시맙 또는 사이클로포스파미드와 혈장교환술 및 고용량 코르티코스테로이드를 병용한 면역억제 요법은 재발 위험을 줄입니다. C형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 요법은 생명을 위협하는 증상에서는 1차 치료법으로 간주되지 않습니다. 면역 과정이 바이러스 항원 유발과 독립적으로 될 수 있기 때문입니다. 피부 발진/궤양, 사구체신염, 말초 신경병증과 같은 경미한 증상은 코르티코스테로이드와 리툭시맙에 잘 반응하며, 리툭시맙 시작 후 6개월 이내에 증상이 해결됩니다. 그러나 관해를 유지하기 위해 리툭시맙의 반복 투여가 필요할 수 있습니다. 사이클로포스파미드와 코르티코스테로이드를 포함한 요법도 이 그룹에서 시도되었습니다. 전신성 홍반성 루푸스나 쇼그렌 증후군과 같은 다른 자가면역 질환이 동반된 환자들도 보통 코르티코스테로이드에 잘 반응합니다. 더 심각한 증상에는 사이클로포스파미드, 경미한 증상에는 메토트렉세이트, 난치성 사례에는 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 면역억제 요법을 사용할 수 있습니다. 항바이러스 요법: C형 간염 감염과 관련된 한랭글로불린혈증성 혈관염을 가진 환자에서 경미한 증상이 있는 경우, 위에서 언급한 면역억제 요법과 항바이러스 요법(C형 간염 바이러스 감염에 대한)의 동시 치료가 효과적이며 관리의 핵심입니다. 리바비린과 소포스부비르와 같은 직접 작용제의 조합을 포함한 항바이러스 요법이 효과적인 것으로 나타났습니다. 리툭시맙과 인터페론을 포함한 항바이러스 요법의 병용은 일부 시험에서 항바이러스 치료 단독보다 더 나은 임상 결과를 보였습니다. 리툭시맙은 항바이러스 요법 단독보다 더 빠른 반응률과 더 나은 신장 재발률을 보였습니다. 항바이러스 요법이 실패한 경우에도 관해를 달성하는 데 도움이 되었습니다. 지속적인 바이러스 반응이 한랭글로불린혈증성 혈관염의 관해와 잘 연관되는 것으로 보이지만, 바이러스가 제거된 후에도 지속적인 크라이오글로불린과 관련 증상이 드물게 발생할 수 있습니다. 이는 B세포 클론 자극에 기인한 것으로, 장기적인 추적 관찰이 필수적입니다. 기타 치료 고려사항 B세포 이상 및 림프증식성 질환과 관련된 한랭글로불린혈증성 혈관염은 질병 특이적 화학요법으로 치료할 수 있으며, 때때로 면역억제가 필요합니다. 사이클로포스파미드, 덱사메타손, 탈리도마이드는 신장 침범이 없는 피부 증상을 치료할 수 있습니다. 보르테조밉은 다발성 골수종 및 MGUS와 관련된 한랭글로불린혈증성 혈관염 치료에 성공적으로 사용되었습니다. 보르테조밉은 한랭글로불린혈증성 혈관염과 냉응집소병을 동시에 가진 환자 치료에 효과적이었습니다. 리툭시맙 저항성 질환에서도 유리한 결과를 보였습니다. 신부전이나 심각한 피부 괴사와 같은 생명을 위협하는 합병증에서는 혈장교환술이 시행됩니다. 한랭글로불린혈증성 혈관염과 B형 간염 감염을 가진 환자에서 항바이러스 요법 없이 리툭시맙 단독 치료는 B형 간염의 심각한 재활성화를 초래할 수 있습니다. 이러한 환자에서는 면역억제 요법(특히 리툭시맙)과 함께 또는 이전에 항바이러스 요법을 시작하는 것이 권장됩니다. 혼합 한랭글로불린혈증성 혈관염을 유발하는 다른 감염은 특정 항미생물 요법으로 지속적인 관해를 치료할 수 있으며, 면역억제는 난치성 사례에서만 사용해야 합니다. IV 면역글로불린 치료는 면역 복합체 침전을 초래하여 다기관 부전을 일으킬 수 있으므로 한랭글로불린혈증성 혈관염에서는 금기입니다. TNF-알파 억제제는 조기 재발과 신경병증 및 피부 궤양의 악화를 초래할 수 있으므로 한랭글로불린혈증성 혈관염에서는 사용하지 않습니다.

한랭글로불린혈증성 혈관염의 감별 진단

전신성 홍반성 루푸스는 피부 혈관염, 세포감소증, 관절통, 양성 RF, 사구체신염을 일으킬 수 있습니다. 또한, 기저 전신성 홍반성 루푸스를 가진 환자에서 한랭글로불린혈증성 혈관염이 발생할 수 있습니다. 전신성 홍반성 루푸스는 보통 C3와 C4 모두가 낮으며, 단독 C4 감소와는 다릅니다. 혈청 크라이오글로불린 검출과 병리학적 평가가 이 두 상태를 구별하는 데 중요합니다. 류마티스 관절염은 관절통과 양성 RF와 관련이 있습니다. 드물게, 류마티스 관절염에서도 백혈구파괴성 혈관염이 나타날 수 있습니다. 그러나 류마티스 관절염은 염증성 관절염과 활막염이 동반되며, 이는 한랭글로불린혈증성 혈관염에서는 보통 관절통이 있지만 진정한 활막염은 없는 경우가 많습니다. 또한, 항-CCP 항체는 류마티스 관절염에 특이적이며 한랭글로불린혈증성 혈관염에서는 나타나지 않습니다. 류마티스 관절염에서는 신장 침범이 드뭅니다. 보통 보체는 정상입니다. 크라이오글로불린은 없습니다. 전신 경화증은 디지털 궤양과 괴저와 같은 피부 증상을 일으킬 수 있습니다. 그러나 전신 경화증의 다른 임상 특징인 경피증, 석회화, 간질성 폐 질환, 위장관 운동 장애는 한랭글로불린혈증성 혈관염에서는 나타나지 않습니다. 전신 경화증의 신장 침범은 드물며, 이는 한랭글로불린혈증성 혈관염 유발 사구체신염과는 다른 경피증 신장 위기 형태로 나타납니다. 이 두 가지는 신장 생검으로 구별할 수 있습니다. 헨노흐 쇤라인 자반증(HSP)은 하체에 촉진성 자반을 일으키지만, 피부 생검의 면역형광으로 구별할 수 있습니다. HSP에서는 면역형광이 보통 IgA 침착을 보이며, 면역 복합체는 아닙니다.

한랭글로불린혈증성 혈관염의 예후

한랭글로불린혈증성 혈관염의 사망률은 일반 인구보다 높습니다. 대부분의 사망은 신장 침범이나 광범위한 혈관염, 특히 위장관 침범으로 인해 발생합니다. 항바이러스 치료의 사용은 더 나은 결과를 가져오지만, 여러 가지 나쁜 예후 인자가 문서화되었습니다. C형 간염 바이러스 감염과 관련된 한랭글로불린혈증성 혈관염의 나쁜 예후 특징은 다음과 같습니다: 진단 시 심각한 간 섬유화의 존재 간 섬유화가 없는 경우, Guillevin 등이 개발한 5요소 점수(FFS)는 단백뇨가 하루 1g 이상, 혈청 크레아티닌이 150 마이크로몰/L 이상, 심근병증, 위장관 및 CNS 침범을 고려하여 예후와 상관관계가 있는 것으로 보입니다. 위장관 혈관염은 나쁜 예후를 보였습니다. 비감염성 혼합 한랭글로불린혈증성 혈관염의 예후 인자는 CryoVas 점수(65세 이상, 폐 및 위장관 침범, 신부전)를 포함합니다. 1형 한랭글로불린혈증성 혈관염의 나쁜 예후 특징은 고령과 신장 침범입니다. 발표 시 신경병증의 징후도 회고적 연구에서 나쁜 예후 지표 중 하나로 발견되었습니다.

한랭글로불린혈증성 혈관염의 합병증

혼합성 한랭글로불린혈관염 환자에서 B세포 림프종이 흔히 발견됩니다. 치료는 B세포 림프종을 대상으로 합니다. C형 간염에 감염된 개인에서 혼합성 한랭글로불린혈관염의 존재는 사망률 증가와 관련이 있으며, 다른 감염에서는 예후가 감염 자체에 달려 있습니다. 주요 사망 원인으로는 C형 간염 관련 간질환과 면역억제 치료와 관련된 심각한 감염이 있습니다. 다기관 침범이 발생할 수 있으며, 이는 항상 나쁜 예후의 징후입니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

한랭글로불린혈관염은 주로 C형 간염 바이러스 감염과 관련이 있지만, 다양한 전문 분야가 이 환자들의 관리에 관여합니다. 위장병 전문의는 항바이러스 치료를 시작하고 C형 간염의 바이러스 부하를 모니터링하는 역할을 합니다. 피부과 전문의는 피부 생검이 필요할 때 관여합니다. 병리학자는 실험실 검사와 생검을 기반으로 진단을 제안할 수 있기 때문에 중요한 역할을 합니다. 류마티스 전문의는 면역억제 치료에 더 많은 경험이 있기 때문에 심각하거나 저항성인 경우를 관리하는 데 자주 관여합니다. 한랭글로불린혈관염이 비C형 간염 감염과 관련이 있는 경우, 감염을 유발하는 원인일 수 있는 적절한 항생제 치료가 필요합니다. 약사는 신장 기능에 따라 약물 용량을 조정하고 약물 상호작용을 모니터링하는 데 도움을 줍니다. 환자는 다기관 부전과 같은 합병증을 가질 수 있으며, 이 경우 중환자 치료가 필요하며 간호사의 역할은 이 환자들을 돌보고 가족을 교육하는 데 매우 중요합니다. 환자는 자주 치유되지 않는 궤양과 괴저를 가지며, 일반 외과 의사는 사지를 구하는 데 도움을 줍니다. 혈액학자는 혈액 악성 종양을 치료하고 림프종과 같은 합병증이 발생할 때 중요한 역할을 합니다. 일차 진료 의사는 자주 자반성 발진, 관절통, 신경병성 통증과 같은 일반적인 외래 환자 불만으로 나타나기 때문에 질병을 식별하는 데 중요한 역할을 합니다. 그들은 또한 다양한 전문 분야 사이의 중재자로서 중요한 역할을 하며, 환자를 대변하고 잘 알리도록 유지합니다. [레벨 5]