베게너육아종증이란?
베게너육아종증(Wegener granulomatosis)은 소-중혈관 괴사성 혈관염으로, 항호중구세포질항체(ANCA) 관련 혈관염(AAV)이라는 광범위한 질환 스펙트럼의 일부입니다. AAV에는 베게너육아종증, 미세다발성혈관염(MPA), 호산구성다발혈관염(EGPA 또는 처그 스트라우스 증후군)이 포함됩니다. 이 분류는 2012년 채플 힐 합의 회의에서 현대 전신 혈관염 명명법에 따라 정해졌습니다. 베게너육아종증은 이비인후과적 증상을 동반한 폐-신 증후군으로 특징지어집니다. 첫 번째 사례는 1931년 독일 의대생 하인츠 클링거에 의해 기술되었습니다. 5년 후인 1936년, 독일 병리학자 프리드리히 베게너는 육아종성 염증을 동반한 특이한 소-중혈관 혈관염의 세 가지 사례를 기술하고 이 질환을 독립된 형태의 혈관염으로 식별했습니다. 1954년, 고드만과 처그는 22건의 사례를 검토한 논문을 발표하였고, 이 질환은 전 세계적으로 베게너 육아종증으로 알려지게 되었습니다. 1989년, 미국 흉부의학회는 베게너에게 마스터 클리니션 상을 수여했습니다. 2000년, 베게너의 나치 관련 사실이 밝혀지면서 임상 커뮤니티에서 질환명을 변경하려는 움직임이 시작되었습니다. 미국 류마티스학회, 미국 신장학회, 유럽 류마티스학회 이사회는 질환 설명적 명명법으로의 전환을 권장했습니다. 따라서 이 질환은 베게너육아종증으로 이름이 변경되었습니다.
베게너육아종증의 원인
베게너육아종증의 정확한 원인은 잘 이해되지 않았습니다. 병인론은 항호중구세포질항체(ANCA)에 기인한 것으로 여겨집니다. 유전학과 미생물을 포함한 여러 복잡한 상호작용이 병인에 연루되어 있습니다. 현재 ANCA가 베게너육아종증의 염증에 책임이 있다고 널리 추정됩니다. 감염이나 자가항원과 같은 환경적 자극에 대한 면역 조절 반응의 결함은 Th1 및 Th17 사이토카인(인터루킨 17, 종양 괴사 인자, 인터페론 감마)의 과도한 생산을 초래하며, 이는 염증성 육아종성 혈관 병변의 발달로 이어질 수 있습니다. 베게너육아종증에서 ANCA는 호중구 과립구에 널리 퍼져 있는 단백질분해효소 3(PR3)와 반응합니다. ANCA는 호중구를 활성화하여 내피에 대한 부착을 증가시키고, 내피 세포를 손상시킬 수 있는 탈과립을 유도합니다. ANCA는 베게너육아종증에 대해 66% 민감하고 98% 특이적이며, 활동성 다기관 질환을 가진 환자의 80%-90%에서 존재합니다. ANCA가 음성인 경우도 있습니다. 단백질분해효소 3 항체에 대한 자가항체가 있는 세포질-ANCA(c-ANCA)는 베게너육아종증의 80%-90%에서 나타나며, 나머지는 미엘로퍼옥시다제 항체에 대한 핵주변-ANCA(p-ANCA)입니다. 베게너육아종증의 유전적 연관성은 다음과 같습니다: 알파 1 항트립신의 결함 있는 대립 유전자 T세포 활성화에 관여하는 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 단백질분해효소 3(PRTN 3) 유전자 주조직적합복합체, 클래스 II, DP 알파 1(HLA-DP) 유전자 호중구 및 대식세포/단핵구 표면의 특정 유형의 FC 감마 수용체 III b 감염: 혈관염 과정의 시작과 악화 외에도 감염성 인자는 질환의 임상 표현형을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 세균: 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)과의 식민지는 베게너육아종증에서 보이는 염증의 시작 요인으로 가설되었습니다. 바이러스: C형 간염 바이러스(HCV), 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 파보바이러스 등 다양한 바이러스와의 연관성이 보고되었습니다. 약물: 하이드랄라진, 페니토인, 항갑상선 약물, 설파살라진, 알로퓨리놀과 같은 다양한 약물이 연루되었습니다.
베게너육아종증의 발생 빈도
세 가지 ANCA 관련 혈관염 중 베게너육아종증이 가장 흔합니다. 베게너육아종증의 연간 전 세계 발병률은 지리적 위치에 따라 백만 명당 10-20건으로 추정됩니다. 추운 지역에서 더 높은 발병률이 관찰됩니다. 미국에서는 인구 백만 명당 3건의 발병률이 보고되었습니다. 성인에서 소아 연령대보다 더 높은 발병률이 관찰됩니다. 64세에서 75세 사이에 발병률이 최고조에 달하며, 최근 연구에서는 성별에 따른 선호도가 없음을 보여주었습니다. 이 질환은 주로 백인에서 보고되지만, 모든 인종 및 민족 그룹에서 나타날 수 있습니다.
베게너육아종증의 발생과 진행 과정
베게너육아종증에서 육아종의 형성은 호중구 미세농양의 형성으로 시작됩니다. 베게너육아종증의 육아종은 궁극적으로 혈관의 부분적 또는 전체적 폐쇄를 초래합니다. 베게너육아종증의 육아종은 사르코이드증이나 결핵의 육아종과 달리 잘 형성되지 않으며, 거대 세포가 혈장 세포, 림프구 및 수지상 세포로 둘러싸여 있습니다. 이러한 세포들은 점막하층을 손상시키고 주변 조직, 연골 또는 뼈를 침투하여 괴사와 영구적인 변형을 초래할 수 있습니다.
병력 및 신체검사
베게너육아종증은 일반적으로 a) 상부 호흡기계(부비동염, 딱지 코염, 안장 코 변형, 중이염, 유양돌기염, 청력 손실)와 하부 호흡기계(폐 결절, 폐포 출혈), b) 전신 혈관염, c) 신장 침범(사구체신염)의 삼중주를 포함합니다. 이 질환은 현미경적 다발성 혈관염과 상당한 중복을 보입니다. 폐포 출혈과 초승달 모양 괴사성 사구체신염도 MPA에서 관찰됩니다. 단백질분해효소 3에 대한 ANCA는 베게너육아종증 환자의 80%에서 발견되며, MPO에 대한 ANCA는 MPA 환자의 70%에서 검출될 수 있습니다. 조직학적으로, 염증 침윤이 육아종 패턴을 보일 때 베게너육아종증을 MPA와 구별할 수 있습니다. 전신적 증상 베게너육아종증은 일반적으로 발열, 권태감, 체중 감소, 다발성 관절통 및 근육통과 같은 비특이적 전신 질환 증상으로 나타납니다. 장기 시스템 침범 호흡기 및 폐 증상은 다음과 같습니다. 상부 호흡기계 침범: 연구에 따르면 환자의 90%가 상부 호흡기계 침범을 보입니다. 초기 불만은 일반적으로 비강 및 부비동 통증, 부비동 막힘, 화농성 비강 분비물, 비강 궤양, 코피 및 중이염을 포함한 상부 호흡기계 문제입니다. 부비동염, 딱지 코염, 중이염, 유양돌기염 및 청력 손실의 임상 징후가 있으면 베게너육아종증을 의심해야 합니다. 비강 염증은 비중격 천공 또는 비강 다리 붕괴를 초래하여 안장 코 변형을 일으킬 수 있습니다. 하부 호흡기계 침범: 증상으로는 기침, 객혈, 호흡곤란, 때때로 흉막 통증 및 기관 폐쇄가 포함될 수 있습니다. 초기에는 환자의 거의 50%가 양측 또는 일측 폐 침윤을 보입니다. 폐 결절(동전 병변이라고도 함)도 관찰됩니다. 흉막 삼출액은 15%-20%의 사례에서 보고되었습니다. 이러한 환자에서의 광범위한 폐 출혈은 상당한 이환율과 사망률을 초래하는 것으로 알려져 있습니다. 기관 및 기관지: 하부 성문 협착 및 기관지 협착은 베게너육아종증의 잠재적으로 심각한 합병증입니다. 증상은 초기에는 무증상에서 쉰 목소리, 기침, 쌕쌕거림 또는 천명으로 발전할 수 있습니다. 신장 침범: 발병 시 신장 침범은 10%-20%에서만 관찰되지만, 질병 발병 후 2년 이내에 환자의 80%에서 사구체신염이 발생합니다. 가장 흔한 증상은 급속히 진행되는 초승달 모양 사구체신염으로 만성 신장 질환 또는 말기 신장 질환으로 이어집니다. 눈 침범: 눈 침범은 흔하며 질환을 가진 사람의 절반 이상에서 관찰됩니다. 가장 흔한 증상은 공막염과 결막염입니다. 공막염은 괴사성 전방 공막염으로 이어져 결국 실명을 초래할 수 있습니다. 말단 궤양성 각막염(PUK)은 각막 용해 증후군으로 이어질 수 있는 베게너육아종증의 가장 중요한 각막 합병증입니다. 다른 증상으로는 공막 주위염 및 전방 포도막염이 있습니다. 환자의 10%-15%에서 후안부 영역에 가성 종양이라고 불리는 안와 덩어리가 발생할 수 있습니다. 이는 복시, 안구 돌출 또는 시력 상실을 초래할 수 있습니다. 비루관 폐쇄는 베게너육아종증에서 매우 자주 관찰됩니다. 귀 침범: 전도성 및 감각신경성 청력 손실의 두 가지 유형의 귀 질환이 질환의 전형입니다. 비인두 질환에 이차적인 청각관 기능 장애로 인한 전도성 청력 손실은 많은 베게너육아종증 사례에서 관찰됩니다. 일부 개인에서는 감각신경성 청력 손실 및 전정 기능 장애가 관찰됩니다. 중이 침범, 특히 장액성 중이염 및 유양돌기염도 관찰됩니다. 피부: 피부 침범은 베게너육아종증 환자의 50%-60%에서 보고되며, 보통 하부 사지에 자반이 나타납니다. 다른 흔한 증상으로는 특히 주두 부위를 침범하는 피부 결절이 있으며, 이는 류마티스 관절염으로 오인될 수 있습니다. 덜 흔하게는 궤양, 구진, 수포 및 피하 결절(육아종)이 나타날 수 있습니다. 신경계: 신경계 침범은 환자의 약 30%-40%에서 관찰되며, 말초 신경병증이 가장 흔합니다. 신경병증은 다발성 단신염으로 이어질 수 있습니다. 두개 신경병증, 경막염, 발작 및 뇌염도 보고되었습니다. 근골격계: 관절통 및 근육통은 환자의 70%에서 관찰됩니다. 관절 증상은 흔히 관찰되지만, 다른 증상 없이 이것만으로 진단되는 경우는 드뭅니다. 관절통이 관절염보다 더 흔합니다. 관절통과 피하 결절 및 류마티스 인자 양성이 함께 나타나면 오진될 수 있습니다. 심장: 심장 침범은 덜 흔하며, 판막 병변 또는 부전, 심막염 및 관상 동맥염을 포함합니다.
베게너육아종증의 진단
베게너육아종증이 의심되는 환자의 평가는 완전한 임상, 실험실, 방사선 및 조직병리학적 평가를 포함합니다. 베게너육아종증 환자를 평가할 때 침범 부위와 범위를 평가하기 위한 철저한 임상 평가가 중요합니다. 실험실 평가는 완전한 혈구 수, 전해질, 신장 기능 패널, 소변 검사, PR3-ANCA 및 MPO-ANCA의 역가, 적혈구 침강 속도(ESR) 및 C-반응성 단백질(CRP)을 포함합니다. 부비동, 폐, 기관 및 안와의 방사선 평가는 침범 부위와 범위를 평가하기 위해 수행될 수 있습니다. 흉부 엑스레이 및 폐의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔을 통해 폐 병변 및 출혈을 확인할 수 있습니다. 이는 베게너육아종증과 MPA를 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 신장, 피부 및 폐를 포함한 조직병리학적 평가는 혈관염 및 면역 침착물을 확인하기 위해 수행될 수 있습니다. 폐는 생검의 가장 흔한 부위이며, 괴사성 사구체신염을 보여주는 신장 생검도 수행될 수 있습니다. 진단 기준 베게너육아종증을 진단하고 다른 혈관염과 구별하기 위해 다양한 진단 기준이 제안되었습니다. ACR 기준은 다음을 포함합니다: a) 고배율 시야에서 적혈구 주형 또는 5개 이상의 적혈구가 보이는 소변 침전물, b) 흉부 방사선 사진에서 비정상 소견, c) 구강 궤양 또는 비강 분비물, d) 생검에서 육아종성 염증. 위에서 언급한 네 가지 기준 중 두 가지 이상이 존재하면 92%의 특이성과 88%의 민감성을 보였습니다. DeRemee가 제안한 ELK(E는 귀, 코 및 목 또는 상부 호흡기계, L은 폐, K는 신장을 의미)는 ANCA를 사용하여 진단합니다. 이 기준에 따르면, ELK를 포함한 전형적인 증상과 양성 c-ANCA 또는 전형적인 조직병리학적 소견이 있는 경우 베게너육아종증 진단에 적합합니다.
베게너육아종증의 치료 및 관리
치료 / 관리 현재 치료 선택은 제한적 또는 심각한 질환의 정도에 따라 환자를 분류하는 것에 기반합니다. 심각한 질환은 생명을 위협하거나 장기를 위협하는 질환으로, 활동성 사구체신염, 폐출혈, 뇌혈관염, 진행성 말초 또는 두개 신경병증, 위장 출혈, 심막염, 안와 가성종양, 또는 심근염을 포함합니다. 제한적 질환은 이러한 위협을 제기하지 않는 과정을 포함합니다. 심각한 질환의 진단은 사이클로포스파미드의 사용을 정당화합니다. 베게너육아종증의 치료는 다양한 조합의 면역억제제 사용을 포함합니다. 치료는 두 단계로 분류됩니다: 유도 단계와 유지 단계. 일반적으로 사용되는 약물은 사이클로포스파미드, 글루코코르티코이드, 리툭시맙, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 필요시 혈장교환술입니다. 심각한 질환의 관해 유도: 사이클로포스파미드는 글루코코르티코이드와 함께 사용될 때 생명/장기 위협 질환의 치료에 효과적인 것으로 입증되었습니다. 경구 글루코코르티코이드를 시작하기 전에 3일 동안 펄스 스테로이드를 자주 사용합니다. 선택은 환자의 선호도, 임상의의 선호도, 각 약물과 관련된 부작용에 따라 달라집니다. ANCA 관련 혈관염의 관해 유도를 위한 리툭시맙 대 사이클로포스파미드 시험(RAVE 시험)에 따르면, 리툭시맙이 관해 유도에 있어 일일 사이클로포스파미드에 열등하지 않으며 재발성 질환에서는 우수할 수 있다고 결론지었습니다. 심각한 질환이 없고 메토트렉세이트에 대한 금기사항이 없는 환자에게는 메토트렉세이트와 글루코르티코이드를 함께 사용합니다. 혈장교환술의 적응증은 급격히 감소하는 신장 기능, 양성 항사구체 기저막 항체의 존재, 또는 정맥 글루코르티코이드에 반응하지 않는 호흡 곤란을 동반한 폐출혈입니다. 유지 요법은 관해 유도가 이루어진 후(보통 3-6개월 이내)에 시작됩니다. 환자는 재발을 피하기 위해 유지 요법으로 전환됩니다. 메토트렉세이트, 아자티오프린, 리툭시맙이 효과적입니다. 이러한 약물 중 하나의 선호도는 환자가 새로 진단되었는지 또는 한 번 이상의 재발이 있었는지에 따라 달라집니다. 유지 요법에 사용되는 약물 선택에 영향을 미치는 다른 요인으로는 특정 약물에 대한 독성의 과거 병력 또는 특정 약물에 대한 독성 위험을 증가시키는 동반 질환이 있습니다. 유지 요법의 기간은 보통 관해 유도 후 12-36개월입니다. 재발 위험이 높은 환자에게는 유지 요법이 무기한 계속됩니다. 관해 유도 및/또는 유지에 효과를 보이는 다른 요법으로는 미코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린, 정맥 면역글로불린(IVIG)이 있습니다. 트리메토프림-설파메톡사졸은 신장 침범이 없는 제한적 형태의 베게너육아종증 환자에게 사용된 것으로 보고되었습니다.
베게너육아종증의 감별 진단
다기관성 특성으로 인해 감별 진단은 광범위하며, 많은 상태가 베게너육아종증을 모방할 수 있어 최종 진단을 내리기 전에 배제해야 합니다. 다른 형태의 ANCA 관련 혈관염: 미세다발성 혈관염 추르그-스트라우스 증후군 약물 유발 ANCA 관련 혈관염 신장 제한 혈관염 혼합 크리오글로불린혈증 결절성 다발성 동맥염 헤노흐 쇤라인 자반병 굿파스처 증후군 2. 다른 자가면역 질환: 전신 홍반성 루푸스 사르코이드증 류마티스 관절염 아밀로이드증 3. 감염: 감염성 심내막염 패혈증 결핵 감염 전신성 진균 감염 전신성 임균 감염 사구체신염을 동반한 연쇄상구균 폐렴 4. 악성 종양: 림프종성 육아종증 림프종 캐슬만 병 암종증 5. 약물 독성: 비강 내 코카인 암페타민 레바미솔 6. 기타: 특발성 폐포 출혈
베게너육아종증의 예후
베게너육아종증은 돌이킬 수 없는 장기 기능 장애 또는 글루코르티코이드나 면역억제제의 집중적/장기 사용의 결과로 인해 상당한 이환율과 사망률과 관련이 있습니다. 치료를 받지 않은 베게너육아종증 환자의 평균 기대 수명은 5개월이며, 1년 생존율은 30% 미만입니다. 최근에는 치료를 받은 환자의 80% 이상이 최소 8-9년 동안 생존하고 있습니다. 치료의 발전으로 인해 장기 생존율이 높아졌으며 비교적 정상적인 삶을 영위할 수 있게 되었습니다. 면역억제제와 생물학적 제제의 도입으로 베게너육아종증의 예후가 크게 개선되었음에도 불구하고, 질환 자체로 인한 상당한 이환율(86%) 또는 치료의 부작용(42%)이 있습니다. 심각한 신장 침범이 있는 환자는 예후가 좋지 않으며 사망률이 높습니다.
베게너육아종증의 합병증
질환 자체로 인한 일반적인 합병증: 청력 상실 영구적인 시력 상실 안장코 변형 또는 비중격 천공 확산성 폐출혈로 인한 급성 저산소성 호흡 부전 만성 신장 질환 또는 말기 신장 질환 다발성 단신경염 면역억제 치료로 인한 합병증: (독성 및 부작용 관리 참조) 감염 림프종 및 골수이형성 증후군을 포함한 암 주입 반응 및 사망
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
베게너육아종증은 여러 시스템에 영향을 미치는 질환으로, 다양한 장기 관련 문제를 다루기 위해 다학제 팀이 필요합니다. 류마티스 전문의, 호흡기 전문의, 이비인후과 전문의, 병리학자, 방사선 전문의, 약사, 심장 전문의, 신장 전문의가 중요한 역할을 합니다. 팀원 간의 원활한 의사소통이 관리의 핵심입니다. 간호사는 중요한 체크와 소변량 측정에서 중요한 역할을 합니다. 또한 환자에게 즉각적인 치료를 제공하고 주입 중 부작용을 면밀히 모니터링합니다. 많은 환자들이 각 장기별로 의사를 만나야 한다고 언급한 바 있어, 협력적인 노력이 중요함을 강조합니다.