척수성 근위축이란?

척수성 근위축증(SMA)은 척수의 앞뿔 세포의 퇴행과 관련된 알파 운동 세포의 파괴를 초래하는 유전적 임상 증후군의 집합을 나타내며, 임상적으로 특징적인 근위 근육 약화와 위축을 동반합니다. 5q13에서 생존 운동 뉴런(SMN1) 유전자의 코딩 영역의 동형 접합 결실이 SMA 사례의 95%를 차지하며, 낭포성 섬유증 다음으로 상염색체 열성 유전 관련 사망의 두 번째로 흔한 원인으로 추정 발생률은 6000명에서 11000명 중 1명입니다. 5q13에서의 동형 접합 결실은 고전적인 근위 SMA로도 불리며, 이 기사에서는 다른 SMA의 감별 진단과 원인에 대해 논의할 것입니다. SMA는 다양한 형태로 나타나며 출생 후 몇 주 내에 사망하는 경우부터 성인기에 발생하는 경미한 근위 약화까지 다양합니다. 초기 발현은 일반적으로 기능과 예후가 더 나쁘며, SMA 아형의 분류는 발병 연령, 임상적 중증도 및 기대 수명에 따라 결정됩니다. SMA는 1890년대에 처음으로 Guido Werdnig이 두 형제에서 중간 및 중증 SMA를 설명하면서 처음 기술되었고, 이후 Johan Hoffmann이 7건을 추가로 기술했습니다. 유형 I SMA는 때때로 Werdnig-Hoffmann 병으로 불리기도 합니다. 유사하게, Kugelberg와 Welander가 상세히 기술한 경미한 형태의 SMA(유형 III)는 때때로 Kugelberg-Welander 병으로 불리기도 합니다.

척수성 근위축의 원인

95%의 경우에서 SMA는 5q13의 SMN1의 동형 접합 결실로 인해 발생합니다. 그러나 이는 어떻게 임상적 표현형의 상당한 이질성이 있을 수 있는지를 설명하지 못합니다. 답은 SMN의 두 가지 버전에 있습니다: 1) 말단 버전(SMN1) 2) 중심체 버전(SMN2)으로, 개인마다 보유한 SMN2의 복사본 수가 다릅니다. SMN1 전사는 기능적으로 완전한 mRNA를 생성하여 SMN 단백질을 생성할 수 있습니다. SMN2 전사는 10~15%의 경우에만 기능적으로 완전한 mRNA를 생성하여 SMN1보다 훨씬 적은 SMN 단백질이 생성됩니다. SMN2는 엑손 7에서 단일 C-T 치환을 제외하고는 SMN1과 동일합니다. 이 치환은 전사 중 80~85%의 경우에 스플라이싱을 촉진하여 엑손 7을 제거합니다. 이 잘린 mRNA는 유사하게 잘린 비기능성 단백질을 생성합니다. SMA 환자는 SMN1이 부족하여 알파 운동 뉴런 기능과 생존을 위해 잔여 SMN2의 기능성 SMN 단백질 생산에 의존합니다. 따라서 SMN2 복사본 수와 표현형 중증도 사이에는 양의 상관관계가 있으며, SMA 유형 1은 일반적으로 1~2개의 SMN2 복사본을 가지고 있고, SMA 유형 4는 3~5개의 SMN2 복사본을 가지고 있습니다. 완벽한 상관관계는 없으며, SMN2의 표현형 변이에 대한 이상이 있어 다른 개인에서 기능성 SMN 단백질 생산의 양이 다릅니다. 따라서 적은 수의 SMN2 복사본을 가진 경미한 임상 표현형이 설명되었습니다.

척수성 근위축의 발생 빈도

SMA의 발생률은 6000명에서 11000명 중 1명으로 추정되며, 일반 인구에서 SMN1 돌연변이의 보인자 빈도는 2~3%(40명 중 1명)입니다. 발생률은 인종에 따라 다르며, 백인 인종의 경우 10만 명당 8명, 흑인 인종의 경우 10만 명당 0.89명, 혼혈 인종의 경우 10만 명당 0.96명으로 보고되었습니다. 일반 인구에서의 보인자 빈도를 추정하면, SMA를 가진 생존 출생의 발생률이 더 높을 것으로 예상되며, 하나의 가설은 SMN1+SMN2 복사본이 0인 태아가 다른 종에서 이 유전자형을 가진 경우와 같이 발달하지 못한다는 것입니다.

척수성 근위축의 발생과 진행 과정

SMN 단백질이 신경 기능과 발달에서 수행하는 정확한 역할은 완전히 이해되지 않았으며, 그 결핍이 이러한 치명적인 결함을 초래하는 이유는 아직 정확한 병태생리학적 설명을 피하고 있습니다. SMN 단백질은 모든 진핵 세포에서 발견되며 항상성 세포 경로와 관련하여 모든 세포에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.   SMA에서 SMN 단백질의 역할에 대한 여러 가설이 존재하며, 두 가지 주요 가설은 SMN 단백질의 역할이 1) 신경 세포질과 2) 신경 핵에 있다는 것입니다. 세포질의 SMN 단백질은 축삭을 통한 mRNA 운반, 액틴 역학, 시냅스에서의 소포 방출에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 핵에서는 SMN 단백질이 작은 핵 RNA(snRNA)를 형성하여 전 mRNA에서 인트론을 제거하여 기능성 mRNA로 만드는 스플라이소좀의 형성에 중요한 역할을 합니다. 이 설명은 스플라이소좀 오작동에 대한 신경 세포의 민감성 또는 잘못 스플라이싱된 mRNA가 신경 기능에 중요한 비정상적인 단백질을 생성하여 운동 뉴런에 손상을 입힌다는 가설을 제시합니다.  최근 SMN 단백질에 대한 이해가 진핵 세포의 모든 곳에 존재하고 여러 기능을 수행한다는 점에서 SMA가 단순히 운동 뉴런 장애가 아니라는 결론에 도달했습니다. 선천성 심장 질환 연관성과 감각 신경 병리학이 1형 SMA 환자에서 관찰되었습니다.

병력 및 신체검사

SMA의 자연사와 검사 소견은 표현형 변이에 따라 다르며 임상적으로 SMA '유형'으로 분류됩니다. 모든 SMA 유형에서 인지 기능은 영향을 받지 않으며, 환자들은 평균에서 평균 이상의 지능을 가지고 있는 것으로 보고됩니다.  아래는 SMA의 네 가지 주요 유형을 설명합니다: 유형 0 (일명 유형 1a, 선천성 SMA) - 신생아기에 저긴장증, 초기 호흡 부전, 심한 약화, 그리고 일반적으로 감소된 태아 움직임과 관련된 관절구축증을 동반합니다. 사망은 보통 출생 시 또는 생후 첫 달 내에 발생합니다. 이는 드문 표현형입니다. 유형 I (일명 베르드니히-호프만 병, '앉지 못하는 사람들', 심한 SMA) - 생후 첫 6개월에 제한된 머리 조절, 저긴장증 및 무반사증으로 나타납니다. 유형 I은 '앉지 못하는 사람들'로 정의되며, 누운 자세에서 개구리 같은 자세를 취합니다. 늑간근의 약화와 횡격막 기능의 보존은 역설적인 호흡 패턴과 종 모양의 가슴을 초래합니다. 삼키기 어려움은 혀의 근육 경련과 관련된 합병증(예: 성장 장애 및 흡인)과 함께 일반적인 특징입니다. 다른 뇌신경은 초기에는 영향을 받지 않지만, 질병 진행 과정에서 안면 신경 약화가 일반적으로 발생합니다. 인지 기능은 영향을 받지 않으며, 진단 시 환자들은 종종 경계하고 밝은 것으로 묘사됩니다. 호흡기 지원 없이 대부분은 2세 이전에 질병으로 사망합니다. 유형 I은 때때로 IA(또는 유형 0, 위 참조), IB: 발병 <3개월, IC: 발병 3-6개월로 추가로 나뉩니다. 유형 II (일명 두보위츠 병, '앉는 사람들', 중간 SMA) - 6개월에서 18개월 사이에 나타나며, 앉을 수 있지만 저긴장증, 무반사증, 팔보다 다리에 불균형하게 영향을 미치는 진행성 근위 약화를 보입니다. 진행성 척추측만증과 늑간근 약화는 제한성 폐 질환을 초래합니다. 다른 주목할 만한 특징으로는 손의 다발성 근육 경련, 하악의 강직, 관절 구축이 있습니다. 환자의 약 70%는 25세까지 생존하며, 일부는 30대까지 생존합니다. 호흡기 합병증이 주요 사망 원인입니다. 유형 III (일명 쿠겔베르그-웰란더 병, '걷는 사람들', 경증 SMA) - 18개월 이후에 유형 II와 유사하게 진행성 근위 약화가 나타나며, 다리에 불균형하게 영향을 미치지만, 환자는 보행이 가능하며 질병이 진행됨에 따라 휠체어가 필요할 수 있습니다. 환자는 일반적으로 제한성 폐 질환을 겪지 않으며, 기대 수명에 영향을 미치지 않습니다. 유형 III는 때때로 IIIA: 18개월-3년 사이에 나타나고 IIIB: 3년 이후에 나타나는 것으로 추가로 나뉩니다. 유형 IV (일명 성인 SMA) - 성인기에 나타나며(21세 이상) SMA의 가장 경증 표현형입니다. 환자는 보행이 가능하며 경미한 다리 약화와 진행성 근위 약화를 보입니다. 기대 수명에 영향을 미치지 않습니다.

척수성 근위축의 진단

임상의가 철저한 병력 조사와 임상 검사를 통해 SMA를 의심하는 경우, 유전 검사가 보통 SMA 진단을 확인하는 데 충분합니다. 중합효소 연쇄 반응(PCR) 또는 다중 연결 탐침 증폭(MLPA)은 SMN1 유전자의 동형 접합 엑손 7 결실을 감지하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 검사는 95%의 민감도와 거의 100%의 특이성을 가지고 있습니다. SMA 환자의 약 5%는 이형 접합체로, SMN1의 한 대립 유전자에 엑손 7 결실이 있고 다른 대립 유전자에 비정형 점 돌연변이가 있습니다. SMN2 검출은 종종 동시에 수행되어 더 높은 SMN2 복사본이 덜 심각한 표현형과 관련이 있는 예후 지표를 제공합니다. 초기 유전 검사가 동형 접합 SMN1 유전자 엑손 7 결실을 감지하지 못한 경우 다른 진단 검사가 옵션입니다: 크레아티닌 키나제 - 정상(매우 약간 상승할 수 있음)  신경 전도 검사 - 감각 신경은 정상적인 활동 전위를 보이며, 운동 신경은 감소된 운동 활동 전위를 보일 수 있음  바늘 근전도(EMG) - SMA 유형 I: 재신경화 없이 탈신경화 변화. SMA II+III: 신경성 패턴(지속 시간이 길고 진폭이 증가하며 모집이 감소한 활동 전위)  근육 생검 - 유전학 및 덜 침습적인 검사에서의 발전으로 인해 진단 도구로서 대부분 폐기되었지만, SMA 환자에서 수행될 때 신경성 패턴을 보임 

척수성 근위축의 치료 및 관리

치료 / 관리 역사적으로 척수성 근위축(Spinal Muscular Atrophy)에 대한 질병 수정 치료는 없었으며, 치료는 주로 지지적이었고 특히 0형, I형, II형의 경우 소아 완화 치료 전문가의 조기 개입이 필요했습니다. 최근에는 척수성 근위축 I형 및 II형과 관련된 매우 나쁜 이환율과 사망률을 극복하는 데 상당한 가능성을 보여주는 새로운 치료법이 개발되었습니다. 폐 - 0형, I형, II형에서 볼 수 있는 제한성 폐 질환은 호흡 부전을 일으키며 궁극적으로 사망 원인이 됩니다. 비침습적 환기, 보통 BiPAP(이중 양압 환기) 형태로, 삶의 질과 기대 수명을 증가시키는 방법으로 사용되었습니다. 이 형태의 지원이 필요한 환자는 약한 기침을 하며 점액 막힘, 흡인, 반복적인 감염 및 그에 따른 저산소증의 형태로 호흡 손상의 위험이 증가합니다. 흉부 물리치료사의 개입은 기침 평가, 점액 제거 및 5세 이상의 어린이에서 강제 폐활량 추적에 중요합니다. 비침습적 환기가 더 이상 충분하지 않을 때 기관 절개술 및 영구 침습적 환기에 대한 어려운 논의가 필요하며, 이는 다학제적 환경에서 완화 치료 전문가의 조기 개입과 함께 이루어져야 합니다. 소화기 - 관련된 근육 약화로 인해 환자는 빨리 피로해지고 삼키기 어려워져 성장 장애를 초래하고 근육 약화에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 다른 소화기 증상으로는 변비, 위 배출 지연 및 역류가 있습니다. I형 척수성 근위축 환자의 경우 복강경 위루술 및 니센 위식도 역류 수술을 조기에 고려하는 것이 중요하며 이는 영양 상태를 개선하고 흡인의 빈도를 줄일 수 있습니다. II형 환자는 성장 차트에서 나이에 비해 정상 범위에 속할 수 있지만, 지방 비율이 증가할 가능성이 더 높기 때문에 영양 상태에 주의가 필요하며, 영양사의 개입이 최적의 영양 관리를 보장하는 데 중요합니다. 정형외과 - 환자는 척추 측만증, 고관절 아탈구 및 골절에 대한 취약성과 같은 정형외과적 합병증을 겪습니다. I형 및 II형은 이러한 합병증에 특히 영향을 받으며, III형은 가변적으로 영향을 받습니다. 물리치료의 개입은 기능을 최적화하고 보존하는 데 중요하며, 스트레칭 운동과 관절의 수동 운동을 사용하여 관절 구축을 피하는 데 도움이 됩니다. 유사하게, 정형외과 전문의의 개입은 프레임, 보조기 및 휠체어를 사용하여 삶의 질과 이동성을 향상시키는 데 중요합니다. 척추 측만증에 대한 정형외과적 수술 모니터링이 필요하며, 척추 융합 및 보조기 착용에 대한 주기적인 고려가 필요합니다. 새로운 치료법 - 전통적으로 질병을 변화시키는 약제는 없었으며, 관리는 척수성 근위축의 다양한 임상 증상을 최적화하는 데 중점을 두었습니다. 기저 병리 생리에 대한 이해의 진전과 유전 치료의 돌파구 덕분에, 이제 수명을 연장하고 이환율을 감소시키는 것으로 입증된 여러 유망한 새로운 약제가 있습니다. Nusinersen - ISS-N1(SMN2 엑손 7 스플라이서)을 억제하여 기능성 SMN2 생성을 촉진하고, 그에 따라 생성되는 기능성 SMN 단백질의 양을 증가시키는 척수강 내로 전달되는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)입니다. ENDEAR - 2개의 SMN2 사본을 가진 척수성 근위축 I형 환자에서 Nusinersen의 효과를 평가하는 3상 임상 시험에서 위약군의 0%에 비해 51%의 운동 이정표 달성을 보여주었습니다. 운동 개선은 II형 및 III형 환자에서도 발생했습니다. Nusinersen은 미국, 유럽, 일본, 호주 등에서 사용 승인을 받았습니다. 한 바이알의 비용은 $118,000이며 첫 해 치료 비용은 $708,000입니다. Onasemnogene abeparvovec - 이 일회성 정맥 주사 유전자 치료는 아데노 관련 바이러스 혈청형 9의 특성을 활용하여 SMN1 유전자를 세포에 전달하여 신체가 기능성 SMN 단백질을 생성할 수 있도록 합니다. 15명의 척수성 근위축 I형 환자를 대상으로 한 onasemnogene abeparvovec의 안전성과 효능을 테스트하는 1/2상 연구에서 모든 환자가 20개월에 생존했으며, 이는 역사적 코호트에서 예상된 8%에 비해 높은 수치입니다. 또한, 11/15의 환자가 독립적으로 앉을 수 있는 등 상당한 운동 개선이 관찰되었습니다. Onasemnogene abeparvovec는 단일 주사에 $2.125 백만 달러로 가격이 책정되어 있으며, 세계에서 가장 비싼 약물로 보고되었습니다. Onasemnogene abeparvovec는 현재 미국에서 사용 허가를 받았습니다. Risdiplam - 이 약물은 SMN2 스플라이싱을 수정하여 기능성 SMN 단백질 수준을 증가시키는 경구 약물입니다. II형 및 III형 환자의 운동 기능 개선과 관련하여 효능을 보여주는 수많은 2/3상 임상 시험이 있었습니다. 임상 시험은 여전히 진행 중이며 현재 미국, 유럽 및 영국에서 사용 허가를 검토 중입니다.

척수성 근위축의 감별 진단

척수성 근위축이 임상적으로 의심되지만 유전자 검사가 병리학적 이형성 버전/SMN1의 부재를 확인하지 못한 경우, 척수성 근위축과 유사하게 나타날 수 있지만 종종 척수성 근위축에서 볼 수 없는 구별되는 특징을 가진 다양한 원인의 매우 드문 질환이 많이 있습니다. 이러한 질환은 때때로 비-5q13-연관-척수성 근위축이라고도 합니다. 정확한 진단을 결정하는 데는 철저한 병력, 검사, CK, EMG, 신경 전도 연구, 근육 생검, MRI 및 유전학자에게 의뢰가 모두 중요할 수 있습니다. 감별 진단에 대한 자세한 검토는 이 기사 범위를 벗어나지만, GeneReviews에서 요약한 연령별 감별 진단 목록은 다음과 같습니다: 선천성 - <6개월: Pompe 병, Prader-Willi 증후군, 근긴장성 이영양증 1형, Sellweger 스펙트럼 장애, 선천성 근무력증 증후군, X-연관 영아 척수 근위축증. 선천성 근병증, 대사 장애 및 미토콘드리아 장애를 고려하는 것이 필수적입니다. 어린이: 보툴리즘, 헥소사미니다제 A 결핍증, 길랭-바레 증후군, 뒤시엔 근이영양증, Fazio-Londe 증후군, 히라야마 병 성인: 근위축성 측삭 경화증, 척수 및 연수 근위축증

척수성 근위축의 예후

역사적으로 예후는 척수성 근위축 유형에 따라 달랐으며, 0형이 가장 나쁘고 생후 몇 개월 내에 사망하며, IV형은 기대 수명에 영향을 미치지 않는 경미한 질환을 가지고 있습니다. 그러나 onasemnogene abeparvovec와 같은 질병 수정 약제의 최근 도입으로, 역사적 코호트 데이터가 시사하는 것보다 더 오래 사는 척수성 근위축 I형 환자의 사례가 이미 보고되었으며, 따라서 예후는 잠재적으로 크게 개선될 수 있으며 이는 지속적인 연구의 원천입니다.

척수성 근위축의 합병증

척수성 근위축을 가진 개인은 호흡기, 위장관, 정형외과 합병증을 겪으며, 이는 삶의 질에 영향을 미치고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있습니다. 예를 들어, 불충분한 삼킴과 근육 약화로 인한 흡인으로 인한 흉부 감염이 있습니다. 척수성 근위축 환자는 특히 질병이나 단식 기간 동안 대사성 산증을 겪기 쉬우며, 이러한 소인의 근본적인 원인은 알려져 있지 않습니다. 췌장 이상으로 인한 기능 장애가 있는 포도당 대사가 역할을 할 수 있다는 제안이 있습니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

치료를 최적화하고 치료 계획을 세우며 의사 결정을 공유하기 위해서는 다학제 팀을 통한 효과적인 사용과 조정이 필요합니다. 다학제 팀의 구성원은 소아과 의사, 소아 간호사, 신경과 의사, 유전학자, 소아 외과 의사, 정형외과 의사, 물리치료사, 영양사, 완화 치료 전문가, 간호사 등을 포함할 수 있지만 이에 국한되지 않습니다.  [레벨 5]