개요

이 증후군은 2번 염색체 원위부 장완(2q37)의 미세 결실로 인해 해당 부위의 유전자가 손실되어 다양한 증상이 발생하는 유전 질환입니다. 결실되는 부위에 위치하는 유전자 중 HDAC4 유전자의 결실이 증상에 가장 중요한 영향을 미치는 것으로 보고되고 있으며, 주위 유전자의 결실되는 정도에 따라 다양한 전신 증상을 보일 수 있습니다. 상당수의 환자에서 가족력 없이 발생하므로 부모나 형제는 대부분 정상이며, 반수 이상의 환자는 생식기 기형이나 불임상태인데 환자가 만약 임신이 가능한 경우라면 환자의 자녀에서 상염색체 우성 유전양상으로 유전됩니다. 하지만 증상이 없는 균형전위나 역위를 갖고 있는 보인자인 경우라면 자녀에서 높은 빈도로 발생할 수 있습니다. 환자의 약 5%에서 가족력이 있는 것으로 보고되었습니다. 발생빈도는 정확히 알려져 있지 않으나 매우 드물고 전 세계적으로 사례보고는 115건 이상이며 핵형분석으로 발견하지 못하는 경우가 있으므로 미진단된 환자가 있을 가능성이 있습니다.

원인

2번 염색체 원위부 장완의 미세 결실 또는 구조이상(불균형 염색체 전위, 고리 염색체 형성) 등에 의해 HDAC4 유전자를 포함한 2번 염색체 원위부 장완에 위치한 다수의 유전자 손실에 의하며, 드물긴 하지만 염색체의 미세결실 또는 구조이상 없이 2q37 부위에 위치한 HDAC4 유전자의 이형(heterozygous) 돌연변이에 의해 동일한 증상이 발생할 수 있습니다.

증상

결실되는 부위 및 범위에 따라서 다양한 증상을 보일 수 있으나 일반적으로 발달지연 (대근육, 소근육, 언어, 사회성), 지적장애, 중지·약지·소지의 단지증(type E brachydactyly, brachymetaphalangy), 저신장, 비만, 근육긴장저하, 특징적인 얼굴형태(둥근 얼굴, 이마뼈돌출, 내측 눈구석 주름, 얇은 윗입술 등), 자폐 및 근골격계 이상 등을 보입니다.
  2번 염색체 장완의 37부분의 미세 결손 증후군 환자의 외모 특징 그림-둥근 얼굴,이마뼈 돌출,내측 눈구석 주름,얇은 윗입술,3-5째 손발바닥 뼈 길이 감소
그 외에 일부 환자에서 경련, 심장기형, 기관연화증, 피부질환, 골다공증, 행동장애, 중추신경계·소화기계·비뇨생식기계 이상, 윌름종양이 동반될 수 있습니다. 이 중 단지증은 환자의 약 반수에서 관찰되는데 종종 약지에서만 발생하며, 저신장은 전체 환자의 약 1/4, 윌름종양은 환자의 약 5%이하에서 발생하는 것으로 보고되었습니다.

진단

1. 발생할 수 있는 여러 증상에 대한 검사
- 신체검사: 저신장, 골격계 이상, 발달지연, 안면기형
- 지능 및 정서-심리검사: 정신지체, 자폐
- 영상의학적 검사: 골격 및 중추신경계 이상
- 뇌파검사: 경련
- 심장 및 신장 초음파검사: 심장 및 신장기형, 윌름종양
- 고혈압 및 당뇨검사: 비만
- 안과 검사: 사시
- 청력검사: 난청

2. 유전검사
- 고식적 핵형 분석: 환자의 약 80-85% 정도를 진단할 수 있습니다. 나머지 환자에서는 결실부분이 매우 미세하여 고식적 핵형 분석으로는 진단할 수 없습니다.
- 형광제자리부합법(fluorescence in situ hybridization, FISH) 및 비교유전자교잡법(comparative genomic hybridization, CGH): 결실부분이 매우 미세한 경우에 진단가능하며 염색체 구조이상(불균형 전위 또는 고리염색체)에 의한 경우 발견할 수 없으며, 이 경우 고식적 핵형 분석이 진단에 도움이 됩니다.
- 직접염기서열분석법(direct sequencing) 및 복합 결찰의존 프로브증폭법(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification: 드물게 염색체의 미세결실 또는 구조이상 없이 HDAC4 유전자의 단독 돌연변이에 의해서 발생하는 경우를 진단할 수 있습니다.

3. 산전 및 가족 검사
2번 장완 염색체 미세결실 또는 구조적 이상이 발견된 환자의 부모, 자녀 및 형제를 대상으로 가족검사를 실시할 수 있으며, 2번 단완 염색체 미세결실 또는 구조적 이상이 진단된 환자 또는 보인자가 임신한 경우에는 양수 또는 융모막융모 생검 조직을 이용한 유전검사를 실시하여 태아의 미세결실유무를 산전 진단할 수 있습니다.

4. 감별진단
- 올브라이트 유전성 골이영양증(Albright hereditary osteodystrophy, AHO): GNAS 유전자(20q13)의 돌연변이에 의해서 발생하며, 지적장애, 비만, 저신장, 단지증 등을 보입니다. 모계 유전된 경우 추가적으로 거짓부갑상샘저하증 등의 내분비계 이상을 보입니다.
- HOXD13 유전자(2q31)의 돌연변이
- 스미스-마제니스 증후군(Smith-Magenis syndrome)
- 가부키 증후군(Kabuki syndrome)
- 차지 증후군(CHARGE syndrome)

치료

염색체 결손을 직접적으로 교정할 수 있는 수단이 현재까지는 없어 환자의 경과에 맞는 대증요법으로 치료합니다. 환아들은 신생아기에는 대체로 젖을 빠는 힘이 약해 소량을 자주 먹이거나 필요한 경우 유축기 등 보조수단을 쓰기도 합니다. 또한 근긴장도가 약하고 관절이 불안정하며 변비, 비만의 위험성이 있어 음식관리와 재활운동은 일생을 통해 진행해야 합니다. 음식은 배나 복숭아, 자두와 같은 과일이 좋다고 하며 재활운동으로는 걷기, 그네타기, 자전거 타기 등 환아가 할 수 있고 좋아하는 운동을 시킵니다. 염색체 결손정도가 환자보다 달라 일률적으로 말할 수 는 없으나, 대체로 또래보다 발달은 늦은 편이고 심리적 동요나 자폐적 성향도 높아 병원이나 전문시설의 재활훈련뿐만 아니라 가정 내에서 부모나 가족구성원을 통한 훈련이 중요합니다. 수명은 심장이나 신장기형, 종양, 심한 전간증 등이 없는 경우에는 40대까지(드물게는 60대까지) 생존하며 드물긴 하지만 인지기능이 양호한 경우에는 직업생활이 가능한 경우도 있습니다.

참고문헌

Chaabouni M, Le Merrer M, Raoul O, et al. Molecular cytogenetic analysis of five 2q37 deletions: refining the brachydactyly candidate region. Eur J Med Genet 2006;49:255-63.

https://rarediseases.org/gard-rare-disease/10202/2q37-deletion-syndrome/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1158/
http://www.omim.org/entry/600430
https://www.rarechromo.org/media/information/Chromosome%20%202/2q37%20deletion%20syndrome%20FTNW.pdf