개요

COL4A1 관련 증후군이라 함은 넓은 스펙트럼의 다기관을 침범하는 유전자 질환입니다. 특징적으로 전신 혈관을 침범하여 뇌혈관 질병, 공뇌증 (대뇌겉질내의 낭포 또는 공동이 존재하는 것) 눈 발달이상, 근육병, 신장이상 등을 보입니다. 혈관이 약해져 있어 갑작스런 장기내 출혈이 나타날 수 있으나 질병 스펙트럼이 넓고 환자 개개인들 마다 침범 범위가 다양할 수 있습니다. 증상들은 COL4A1 유전자 변이에 의한 것입니다.
 

원인

COL4A1 유전자의 변이에 발생합니다. 현재까지 밝혀진 변이는 모두 염기서열 변이이고 중복이나 결실 (duplication / deletion) 에 의한 변이는 한번도 보고된 적은 없습니다. COL4A1 유전자는 몸 전체 장기에 있는 기저막 (basement membrane)의 형성에 중요한 유전자입니다. 기저막은 조직들을 건물 기반과 같이 안정적으로 지지하는 역할을 합니다. COL4A1 유전자 변이가 발생하면 기저막이 정상적으로 발생하지 못하고, 이에 대해 특히 취약한 전신 혈관 및 콩팥 세뇨관들이 집중적으로 영향을 받는 것입니다. 유전자 변이는 보통 우성 유전(autosomal dominant)이긴 하지만 27% 정도의 경우 부모에게서 받은 것이 아닌 새롭게 발생한 변이 (de novo) 입니다.
 

증상

증상은 출생 전 태아기부터 노년기 사이 언제나 발생할 수 있습니다. 증상 중등도는 무증상부터 생명을 위협하는 합병증까지 다양합니다. 이런 다양한 양상들 중 공통적인 특징들이 몇몇 관찰되지만 아직 질병에 대해 밝혀지지 않은 부분이 많습니다.

• Autosomal dominant familial porencephaly (상염색체 우성 가족성 공뇌증)
현재까지 약 50명의 환자가 보고 되었습니다. 산전시기나 출생시에 발생한 뇌 안의 미세 출혈에 의해 대뇌겉질내의 낭포 또는 공동이 존재하는 것. 이런 공동외에 뇌실 주변 백뇌질증 (periventricular leukoencephalopathy), 미세 출혈, 괴사 등의 흔적이 보입니다. 증상은 출생 시 반신마비, 경련, 발달지연, 근긴장 이상등이 보일 수 있으나 이 또한 개인마다 편차가 큽니다. 단순 만성 두통, 무증상도 가능합니다. 선천성 백내장 (cataract)도 흔히 관찰 됩니다.

• Autosomal dominant brain small-vessel disease with hemorrhage
위의 Autosomal dominant familial porencephaly 동일하고 공뇌증만 없이 미세출혈, 괴사, 석회화 등이 보입니다. 다양한 안구 이상이 보일 수 있습니다.

• Hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysms, and muscle cramps (HANAC) syndrome
이 질병은 뇌혈관 이상에 의한 증상은 없으며, 대신 콩팥, 안구, 근육등에 이상증상을 보입니다.
콩팥 미세혈뇨 (microscopic hematuria), 육안혈노 (gross hematuria)가 나타날 수 있으며, 단백뇨 고혈압이 동반 될 수도 있다. 보통 조직생검은 정상 범위이나 초음파상 낭종 (cyst)들이 보일수 있고 요세관 기저막 (tubule basement membrane) 이 두꺼워 진 것을 볼 수 있다.
근육 CK (크레아틴) 수치가 높아지면서 전신 근육 통증을 호소
안구 망막 동맥 비틀림 (retinal arteriolar tortuosity), 선천성 백내장, 안구 앞부분 기형 (Anterior segment anomaly) 등이 세자지 특징적 소견입니다.
 
이외에도 승모판 탈출증 (mitral valve prolapse), 부정맥, 뇌전증, 용혈성 빈혈,레이노아드 증후군 (Raynaud phenomenon) 등의 보고가 있습니다.
 

진단

COL4A1 유전자만 검사를 먼저 해볼 수 있지만 여러 유전자를 한번에 검사하는 유전자 패널 검사 (multigene panel) 을 하기도 합니다. 중복이나 결실 (duplication / deletion) 에 의한 변이는 한번도 보고된 적은 없어 먼저 염기서열부터 확인합니다. 유사한 유전자인 COL4A2를 같이 검사하기도 합니다.
 

치료

근본적인 치료는 없습니다. 여러 발현 증상들에 대한 진단 및 보조적 치료가 필요하겠습니다.

평가
• 뇌혈관을 포함한 뇌촬영 (MRI or CT brain with angiography)
• 안저 검사
• 신장 초음파 (renal ultrasound) 및 신기능 평가
• 혈뇨 확인
• CK 측정
• 심초음파 (echocardiography) 및 심전도 (ECG) 검사
• 정기적인 발달 및 지능 평가

치료
• 필요시 뇌혈관이나 심장에 대한 수술적 치료
• 부정맥 치료
• 경련 발생시 항경련제 치료
• 백내장 녹내장이 있을 시 수술적 치료
• 운동 신경 결손 시 작업 치료
 

참고문헌

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7046/
http://www.rarediseases.org
https://rarediseases.org/rare-diseases/col4a1-a2-related-disorders/
https://radiopaedia.org/articles/col4a1-related-disorders