담관의 폐쇄란?

담관의 폐쇄(Atresia of bile ducts)은 원인이 알려지지 않은 폐쇄성 담관병으로, 간내 및 간외 담관 모두에 영향을 미칩니다. 신생아기에 지속적인 황달, 회색 변, 간비대와 함께 나타납니다. 치료하지 않으면 치명적이며, 3세까지 생존율이 10% 미만으로 보고됩니다. 이 질환에 대한 최초의 보고는 1817년 Dr. John Burns에 의해 이루어졌으며, 그는 이를 담관 기구의 불치 상태로 묘사했습니다. 이후 1920년 Dr. William Ladds가 첫 수술 성공을 이루었으나, 담관의 폐쇄은 1950년대 Dr. Morio Kasai가 근위부 폐쇄된 담관을 절개하고 Roux-en-Y 루프를 만드는 Kasai 포르토엔테로스토미를 처음 설명할 때까지 여전히 암울한 결과를 보였습니다. 현재 이 수술은 표준 절차로 간주되며, 수술 교정을 받는 모든 아이들에게 제공됩니다. 이식 수술의 발전과 함께, 초기 Kasai 수술에서 담즙 흐름을 회복하지 못했거나 진행된 간경변증이 발생한 아이들에게는 간 이식이 가능한 옵션으로 제공됩니다.

담관의 폐쇄의 원인

담관의 폐쇄의 원인은 알려져 있지 않습니다. 이론들은 유전적 및 후천적 요인들이 복합적으로 작용한다고 제안합니다. 약 3%에서 20%의 담관의 폐쇄을 가진 아이들이 다른 증후군이나 선천적 이상을 가지고 있으며, 특정 지리적 지역에서 더 흔하게 발생하기 때문에, 질병의 병인에 일부 유전적 요소가 존재할 가능성이 높습니다. 그러나 아직까지 단일 원인은 발견되지 않았습니다. 몇몇 가족성 사례만이 보고되었으며, 쌍둥이의 경우 발생률 증가가 관찰되지 않았습니다. 간외 담관은 임신 20일째에 전장부의 돌출부로 처음 나타나며, 간내 담관은 원시 간세포에서 형성되어 45일째에 나타납니다. 간문부는 간외 및 간내 담관이 만나는 지점으로, 성공적인 결합은 특허 담관 시스템의 발달에 중요합니다. 비증후군성 고립형 담관의 폐쇄은 태아기 간문부에서의 잘못된 재형성으로 인해 발생할 수 있습니다. 이는 담관의 폐쇄 환자의 담관과 1분기 태아 담관의 세포각질 염색의 유사성으로 뒷받침되며, 이는 간문부에서 담관 재형성 실패로 인해 태아 담관이 지속되어 담관의 폐쇄이 발생할 가능성을 강화합니다. 다른 이론들은 질병의 병인에 대한 후천적, 염증성, 감염성 원인을 지지합니다. 로타바이러스와 레오바이러스 3형은 특히 언급되며, 이들의 출생 전후 동물 모델이 담관의 폐쇄을 유발했지만, 이러한 결과는 인간에서는 일관되게 나타나지 않았습니다. 또한, 담관의 폐쇄 환자의 담관에 대한 면역 관련 손상을 보여주는 연구도 있으며, 이는 담관에서 세포간 접착 분자(ICAM)-1의 발현 증가로 인한 것입니다. 다른 연구들은 특히 겨울철에 사례가 집중되는 계절적 군집화와 질병을 가진 아이들의 50%가 초기에는 색소 변을 보이다가 나중에 회색 변으로 변하는 것을 이유로 후천적 병인을 지지합니다. 분류 담관의 폐쇄은 특정 병인으로 인한 단일 질병이 아니라, 다양한 병인으로 인한 표현형입니다. 이는 크게 증후군성 및 비증후군성 고립형으로 분류됩니다. Davenport 등은 담관의 폐쇄의 특정 엔티티를 그들이 공유하는 유사성에 따라 그룹화했습니다. 담관의 폐쇄 비장 기형 증후군 (BASM) 담관의 폐쇄은 다비장증, 전십이지장 문맥, 중단된 하대정맥, 기형 연속, 심장 기형, 회전 이상, 좌우 반전 등의 혈관 기형과 관련이 있습니다. 이 유형에서는 기형이 배아 발생 초기 단계에서 발생하며, 다른 기형을 설명합니다. 모성 당뇨병이 역할을 하는 것으로 보이며, 여성 우세가 있습니다. 낭성 담관의 폐쇄 이 유형에서는 담관 시스템의 폐쇄와 낭성 확장이 있습니다. 발생률은 약 10%로 보고되며, 더 나은 예후를 가집니다. 거대세포바이러스(CMV) IgM 양성 담관의 폐쇄 이 유형은 약 10%의 사례를 차지하며, 대부분 비백인입니다. 이 아이들은 더 높은 빌리루빈 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 수치와 조직학적으로 간외 담관 기구에 더 많은 염증 침윤을 보입니다. 이 그룹은 가장 나쁜 예후를 가집니다. 고립형 담관의 폐쇄 이 그룹은 가장 큰 그룹을 차지하지만, 병인은 알려져 있지 않습니다. 형태학적 분류 형태학적 분류는 담관 내강이 폐쇄된 수준에 따라 분류됩니다. 일본 소아외과학회는 이를 다음과 같이 분류했습니다: 유형 I: 총담관 폐쇄 유형 II a: 총간관 폐쇄 유형 II b: 총담관, 간관, 담낭관 폐쇄 및 담낭의 이상 없음, 간문부에서 낭성 확장 유형 III: 총담관, 간관, 담낭관 폐쇄 및 간문부에서 연결 가능한 관 없음; 이 유형이 가장 흔합니다.

담관의 폐쇄의 발생 빈도

담관의 폐쇄의 지역적 변동이 보고되었으며, 대만과 일본에서는 1000명당 1~5명으로 높은 발생률을 보이는 반면, 영국과 웨일즈에서는 2만 명당 1~5명으로 낮은 발생률을 보입니다. 일부 소규모 시리즈에서는 계절적 변동도 보여주었습니다. 또한, 약간의 여성 우세가 보고되었습니다. BASM은 유럽 연구에서 10%의 발생률을 보이며, 아시아에서는 훨씬 낮은 발생률을 보입니다. 많은 CMV IgM 양성 담관의 폐쇄 사례는 중국에서 보고되었습니다.

병력 및 신체검사

신생아기에 지속적인 황달, 회색 변, 간비대가 있는 아이들이 나타납니다.  14일 이상 황달이 지속되는 모든 아이들은 더 이상 생리적 황달로 간주되지 않으며 평가를 받아야 합니다. 담도 폐쇄증이 있는 아이들의 절반 이상은 초기에는 색소가 있는 변을 보이다가 나중에는 무색 변으로 변하며, 질병이 진행됨에 따라 간경변 및 간부전의 징후가 나타나고, 촉진 가능한 간비대, 비장비대, 복수, 문맥 고혈압의 징후, 성장 장애가 나타납니다.

담관의 폐쇄의 진단

담도 폐쇄증을 다른 원인의 결합형 고빌리루빈혈증과 구별할 수 있는 단일 검사는 없습니다. 아이들은 진단을 위해 혈청학적 및 방사선학적 검사와 함께 조직병리학적 검사를 받습니다. 실험실 검사 담도 폐쇄증에서는 직접 및 간접 빌리루빈 수치가 모두 상승하며, 결합형 빌리루빈이 더 많이 상승합니다. 알칼리성 인산분해효소 수치는 뼈 재형성으로 인해 아이들에서 상승하므로, 간 특이적 알칼리성 인산분해효소 분획 5' 뉴클레오티다제 수치를 측정해야 합니다. 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(GGTP)는 담관 막에 존재하며 담도 폐쇄의 경우 증가합니다. GGTP는 담도 폐쇄증에서 50%에서 60%의 진단 정확도를 제공합니다.  혈청 트랜스아미나제 수치는 약간 상승합니다. 영상 검사 초음파 (US) 초음파 검사는 쉽게 이용할 수 있는 비침습적 검사로 간의 질감, 혈관 개통성, 복수에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있으며, 담관낭종과 같은 다른 폐쇄성 황달의 원인을 배제할 수 있습니다.  초음파는 저형성 또는 결여된 담낭을 보여줍니다. 식전 및 식후 상태 모두에서 수행할 수 있으며, 담낭의 비충전을 보여줍니다. 초음파는 Park 등에서 처음 설명한 삼각형 코드 징후를 식별할 수 있습니다. 이는 문맥 분기점 앞에 고형의 근위 담관 잔여물이 존재하는 것을 의미합니다.  그러나 일부 저자들은 이 징후의 정확성과 특이성에 대해 이견을 제시합니다. 선천성 담도 폐쇄증을 가진 영아는 임신 20주경에 비정상적인 산모 초음파 검사로 발견될 수 있으며, 이는 조기 출생 후 초음파 검사와 적시의 의뢰를 촉진할 수 있습니다. 초음파의 용이성과 가용성에도 불구하고, 담도 폐쇄증 진단을 위한 이 방법의 진단 정확도는 78%에 불과합니다. 간담도 스캔 이 연구는 테크네튬 표지 화합물 디이소프로필 이미노디아세트산(DISDIA)을 사용합니다.  장에 동위원소가 존재하면 담도 폐쇄증을 배제할 수 있습니다. 이 검사의 신뢰성은 결합형 빌리루빈 수치가 높은 경우 감소합니다. 또한 10%의 위양성 또는 위음성 비율을 가지고 있습니다.  내시경 역행 담췌관 조영술 이 검사는 측면 뷰가 장착된 신생아용 내시경의 제한된 가용성으로 인해 널리 시행되지 않습니다. 전문성과 가용성이 증가함에 따라, 이 방법은 다른 검사가 진단을 확인하지 못한 상황에서 사용될 가능성이 높습니다. 십이지장 삽관 십이지장에서 담즙으로 착색된 액체를 흡인하면 담도 폐쇄증을 배제할 수 있습니다. 이 검사는 침습적이고 신뢰할 수 없기 때문에 널리 수행되지 않습니다. 자기공명영상(MRI) 및 자기공명 담췌관 조영술(MRCP )   이 검사는 더 높은 정확성을 제공하지만 비용이 많이 들고 진정이 필요하며 이 연령대에서는 해상도가 제한되어 있어 쉽게 수행되지 않습니다. 간 생검 간 생검은 담도 폐쇄증을 다른 원인의 담즙 정체성 황달과 높은 정확도로 구별할 수 있습니다. 담도 폐쇄증을 시사하는 특징으로는 담관 증식, 담즙 플러깅, 다핵 거대 세포, 간 실질의 국소 괴사, 골수외 조혈, 염증 세포 침윤이 있습니다. 이 중 담관 증식은 가장 민감하고 특이적인 특징으로 간주됩니다.

담관의 폐쇄의 치료 및 관리

치료 / 관리 수술적 탐색은 담도 폐쇄증을 정확하고 신뢰성 있게 진단하고 치료하는 유일한 방법입니다. 수술 중 담관 조영술 수술 중 담관 조영술은 간내 및 간외 담도계로의 염료 통과 실패로 담도 폐쇄증을 확실히 진단할 수 있습니다. 포르토-장문합술 표준 수술 기법은 섬유화된 담관 잔여물을 절제하고, 섬유성 문판을 절단하며, 문맥 분기점까지 확장하는 해부를 포함하는 Roux-en-Y 간 포르토-장문합술(Kasai 절차)을 만드는 것입니다. Roux-en-Y 루프는 담도-장 연속성을 재확립하고 담즙 배출을 허용합니다.  담낭과 총담관이 개통된 드문 경우에는 외과의가 포르토-담낭문합술을 고려할 수 있습니다.  그러나 이 문합은 표준 Roux-en 루프만큼 유연하지 않으며, 반복적인 담도 폐쇄로 인한 수정이 필요하며 장기적인 결과가 좋지 않은 것으로 설명되었습니다. 담관염의 발생률이 낮습니다. 일부 유형 I 담도 폐쇄증의 경우, 간공장문합술이 설명되었지만, 결과는 표준 Kasai 절차보다 열등합니다. 수술 후 담즙 배출을 촉진하기 위해 일부 약물이 보조제로 사용되며, 그 중 스테로이드와 우르소데옥시콜산이 광범위하게 설명되었습니다.  스테로이드는 염증 반응을 감소시키고 담즙 배출을 촉진합니다.  단일 전향적, 무작위, 위약 대조 시험에서 저용량 프레드니솔론(2 mg/kg/일)을 사용하여 스테로이드 그룹에서 황달 제거율이 유의하게 증가했지만 생존 이점은 제공하지 않았습니다.  또 다른 시험인 START(담관의 폐쇄 무작위 시험에서의 스테로이드)는 수술 후 6개월 동안 담즙 배출에 대한 고용량 스테로이드 요법의 이점을 보여주지 않았으며 스테로이드와 관련된 부작용의 조기 발병을 보였습니다.  우르소데옥시콜산은 친수성 담즙산으로, 총 담즙산 풀의 약 1%에서 4%를 차지합니다. 이는 담즙 배출을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 수술 후 자주 처방됩니다. 간 이식 간경변이 심하게 진행되었거나 Kasai 포르토-장문합술이 실패한 경우 간 이식이 옵션으로 제공됩니다.

담관의 폐쇄의 감별 진단

알라질 증후군 알파 1 항트립신 결핍증 TORCH (톡소플라스마증, 기타, 풍진, 거대세포바이러스, 단순포진바이러스) 카롤리 병 총담관 낭종 특발성 신생아 간염 지질 대사 장애 총 비경구 영양 관련 간염

담관의 폐쇄의 예후

포르토엔테로스토미 후 만족스러운 결과의 주요 결정 요인 초기 수술 시 연령 간 섬유화는 시간에 따라 달라지는 요인입니다. 그러나 포르토엔테로스토미 시 연령과 수술 결과는 선형 관계가 아닙니다. 이는 연령 코호트 분석에서 약 90일의 연령까지는 고립된 형태의 담도 폐쇄증 사례에서 포르토엔테로스토미의 결과를 연령만으로는 확인할 수 없음을 보여주었습니다. 담관의 폐쇄의 증후군적 형태 증후군적 BASM을 가진 영아는 카사이 수술에 덜 반응하며, 사망 위험이 높아 전반적인 결과가 좋지 않습니다. CMV IgM 양성 관련 담관의 폐쇄 가장 나쁜 결과와 가장 높은 사망 위험을 가진 경우는 CMV IgM 양성 관련 담도 폐쇄증을 가진 영아입니다. 수술 후 담즙 흐름의 성공적인 달성 포르토엔테로스토미(PE) 후 만족스러운 담즙 흐름과 좋은 담즙 배출을 가진 환자는 원래 간으로 더 나은 생존 결과를 보입니다. Nio 등은 PE 후 20년 이상 생존한 대부분의 환자가 PE 후 정상에서 중간 정도로 상승한 간 기능 검사 결과를 보였다고 보고했습니다.  유사하게, Uchida 등은 PE 후 1년 후 측정된 혈청 AST가 간 기능 장애의 강력한 예측 인자라고 보고했습니다.  Gupta 등은 황달이 없는 환자에서 수술 전 수준과 비교하여 PE 후 GGT가 통계적으로 유의미하게 감소했다고 보고했습니다. 문맥의 미세 담관 구조의 크기 절단된 담관 잔여물의 미세 담관 크기는 일부 연구에서 예후적 중요성을 가진 것으로 나타났습니다.  다른 연구에서는 이 주장을 반박했습니다.

담관의 폐쇄의 합병증

수술 후 합병증에는 담관염, 문합 누출, 장 폐쇄, 문맥 고혈압, 간폐 증후군이 포함됩니다. 담관염 담관염의 정확한 발병 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 그러나 루엔와이 루프의 형성과 담즙-장 흐름의 회복은 루프에 박테리아가 정착하게 하여 상행성 담관염에 취약하게 만듭니다. 담관염은 사례의 최대 50%에서 보고됩니다. 외과의사들은 과거에 담관염의 위험을 줄이기 위해 몇 가지 외과적 조치를 시도했지만, 어떤 조치도 유용하지 않았습니다. 여기에는 장중첩 회맹관, 항역류 공장 루프 밸브, 충수관 사용, 루엔 루프의 근위 사지의 스토마, 간문부의 대망 포장이 포함됩니다. 담관염을 가진 아이들은 발열, 황달 악화, 간 효소 상승을 보입니다. 치료는 그람 음성균에 대한 좋은 커버리지를 가진 광범위 정맥 항생제로 신속하고 공격적으로 이루어져야 합니다. 문맥 고혈압 대부분의 담도 폐쇄증 영아는 간 섬유화로 인해 문맥 정맥 압력이 높습니다. 간 섬유화는 시간에 따라 달라지는 특징이므로 포르토엔테로스토미 시 연령 및 빌리루빈 수치와 상관관계가 있습니다.  이는 나쁜 예후 징후로, 대부분의 아이들이 문맥 고혈압, 정맥류 출혈, 말기 간부전으로 진행합니다. 정맥류 출혈 식도 정맥류는 카사이 포르토엔테로스토미 후 약 2~3년 후에 60%의 아이들에게 발생하며, 이 중 약 30%가 출혈합니다. 담도 폐쇄증을 가진 모든 아이는 내시경 감시를 받아야 합니다. 활동성 출혈이 있는 경우 경화 요법 또는 밴딩이 필요합니다. 복수 복수는 문맥 고혈압, 저알부민혈증, 저나트륨혈증에 의해 발생할 수 있습니다. 스피로놀락톤 요법이 일반적으로 권장됩니다. 간내 낭종 담도 낭종 또는 "호수"는 담도 폐쇄증 환자의 간 내에서 발생하여 반복적인 담관염 발작을 일으킬 수 있습니다. 광범위 항생제의 장기 사용이 권장됩니다. 반응하지 않는 경우 간 이식이 필요합니다. 간폐 증후군 이 증후군은 청색증, 호흡 곤란, 저산소증, 손가락 곤봉증으로 특징지어집니다. 확산성 폐내 션트는 장에서 유래한 혈관 활성 화합물이 간의 비활성화를 우회하여 발생하는 것으로 생각됩니다. 간 이식이 일반적으로 과정을 역전시키는 데 필요합니다. 악성 종양 드물게 간경변 간에서 악성 변화가 보고되었습니다(간세포암 또는 담관암).

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

담도 폐쇄증 환자의 관리는 다학제 팀 접근 방식으로 가장 잘 수행됩니다. 간문장-장문합술 후 10년 생존율은 시간이 지남에 따라 개선되었습니다. 이는 간문장-장문합술 기술의 향상, 간 이식의 발전, 면역억제 전략 및 약물의 발전을 반영합니다. 전문 센터의 중앙화와 다학제 팀의 활용도 표준화된 환자 관리의 전반적인 개선 효과에 기여했습니다. 담도 폐쇄증 발생률이 높은 일부 국가에서는 선별 방법을 도입했습니다. 그들은 부모에게 색상 코드가 있는 대변 차트를 제공하고 이를 아기의 대변과 비교하도록 요청합니다. 창백한 대변을 인식하면 추가 조사를 하고 조기 의뢰를 촉진합니다. 미국의 최근 다기관 연구에서는 2년 전체 생존율이 86%이고 56%는 원래 간으로 생존하는 것으로 보고되었습니다. 영국과 웨일스에서는 예상 10년 생존율이 90%이고 원래 간으로 10년 생존율이 40%입니다.