오르니틴트랜스카바미라제결핍이란?
Ornithine transcarbamylase 결핍증 (OTCD)은 유전성 대사 장애로, 가장 흔한 요소 회로 장애(UCD)입니다. 이 X-연관 유전적 상태는 요소 생성에 영향을 미치며, 다양한 표현형을 나타냅니다. 심각한 신생아 발병을 가진 동형 접합 남성은 일반적으로 고암모니아혈증, 호흡성 알칼리증, 저체온증과 같은 증상을 보입니다. 또한, 부분 결핍을 가진 남성과 이형 접합 여성에서는 늦은 발병 증상이 나타날 수 있습니다. 의심되는 개인에서는 유전자 검사가 일반적으로 확진을 제공합니다. 그러나 연구에 따르면, ornithine transcarbamylase (OTC) 유전자의 일반적인 Sanger 시퀀싱으로는 질병을 일으키는 변이를 확인하지 못한 사례가 문서화되었습니다. 더 나아가, 차세대 시퀀싱과 UCD 유전자 패널도 이러한 사례를 진단하는 데 도움이 되지 않았습니다. 이는 이 드물지만 잠재적으로 치명적인 질환을 진단하는 데 있어 임상적 및 생화학적 의심의 중요성을 강조합니다. 이 활동은 OTCD의 병리생리학, 임상적 표현, 진단 평가를 포괄적으로 검토합니다. 협력적인 관리의 중요성을 강조하여 임상 결과를 최적화하고 이 질환과 관련된 이환율과 사망률을 줄이는 데 있어 다학제 팀의 중요한 역할을 강조합니다.
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 원인
OTCD는 요소 생성의 X-연관 결함이며, 전 세계적으로 가장 흔한 유형의 UCD입니다. OTC 효소는 EC 2.1.3.3으로 표시되며, X 염색체의 짧은 팔 Xp11.4에 위치한 OTC 유전자에 의해 암호화됩니다. OTC 유전자는 수많은 질병 유발 돌연변이를 나타내지만, OTCD로 진단된 모든 개인이 확인 가능한 병원성 변이를 가지고 있는 것은 아닙니다. OTCD로 진단된 환자의 약 20%는 이 범주에 속하며, 이들은 조절 또는 깊은 인트론 영역에 변이가 있는 것으로 추정됩니다. 이 질환은 상당한 표현형 이질성을 나타내며, 임상적 중증도는 돌연변이 유형, 유전적 배경, 환경적 요인에 따라 다릅니다. 일본에서 수행된 최근 연구에서는 OTCD를 유발하는 523개의 유전적 변이를 확인했습니다. 이 변이에는 330개의 미스센스, 53개의 넌센스, 3개의 침묵 치환, 8개의 결실, 2개의 중복, 1개의 결실 삽입, 55개의 프레임시프트, 2개의 확장, 69개의 "카테고리 없음" 돌연변이가 포함되었습니다. "카테고리 없음" 돌연변이에는 조절 및 스플라이스 사이트 오류가 포함되었습니다. 연구는 동일한 위치에서 아미노산 치환이 신생아 발병 OTCD 또는 늦은 발병 OTCD를 유발할 수 있음을 강조했습니다. 저자들은 질병 발병 시기가 환경적 요인에 따라 달라진다고 언급했습니다. 이러한 환경적 요인에는 일반적으로 장기간의 금식, 고단백 식단, 임신, 수술이 포함됩니다. 그러나 OTCD 환자는 다양한 다른 조건으로 인해 반복적인 고암모니아혈증 위기에 처할 수 있습니다. 이러한 개인에서 고암모니아혈증 위기의 잠재적 유발 요인으로는 감염, 구토, 위장 또는 내부 출혈, 에너지 또는 단백질 섭취 감소, 분해 및 산후 기간 동안 자궁의 퇴축, 화학 요법, 고용량 글루코코르티코이드, 비정상적인 단백질 부하로 인한 단백질 섭취의 급격한 증가가 포함됩니다. 또한, 특정 약물은 고암모니아혈증 에피소드를 유발할 수 있는 잠재적 유발 요인으로 확인되었습니다. 여기에는 발프로에이트, L-아스파라기네이스/페가스파라기네이스, 토피라메이트, 카바마제핀, 페노바르비톤, 페니토인, 프리미돈, 푸로세미드, 하이드로클로로티아지드, 살리실레이트가 포함됩니다. 여성 이형 접합체에서 증상성 질환의 위험은 X 염색체 비활성화의 차이에 따라 달라집니다. 특히, 가족 내에서 영향을 받은 남성이 신생아 발병 질환을 경험한 경우, 이형 접합 여성에서 증상의 가능성이 더 높습니다.
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 발생 빈도
OTCD의 추정 유병률은 1만 4천 명에서 8만 명 중 1명입니다. 신생아 선별 검사 데이터에 따르면, 핀란드에서는 약 6만 2천 명 중 1명, 미국에서는 약 6만 3천 명 중 1명, 이탈리아에서는 약 6만 9천 904명 중 1명의 발생률이 보고되었습니다. 앞서 언급했듯이, OTCD는 가장 흔한 UCD입니다. UCD는 미국에서 8,200명의 신생아 중 1명에서 나타나며, 미국 내에서 전 세계보다 더 흔합니다. OTCD는 성인보다 신생아 및 유아기에 더 자주 관찰됩니다. 남성은 X-연관 돌연변이의 특성으로 인해 신생아 기간 동안 심각한 증상을 경험할 가능성이 더 높습니다. 이전 데이터에 따르면, 약 10%의 여성 보인자가 증상을 나타냅니다. 최근 연구는 이러한 추정치가 의학적 주의를 끌지 않을 수 있는 미묘한 증상을 가진 개인을 포함하지 않을 수 있음을 강조하며, 보고된 수치가 여성 이형 접합체에서 OTCD 증상의 유병률을 과소평가할 가능성이 있음을 시사합니다. 프랑스, 터키, 영국(UK)에서 OTCD의 역학을 조사한 최근 연구에서는 프랑스 코호트에서 34%가 남성, 25%가 무증상, 41%가 증상 여성임을 밝혔습니다. 터키에서는 38%가 남성, 16%가 무증상, 46%가 증상 여성으로 나타났습니다. 영국에서는 33%가 남성, 41%가 무증상, 26%가 증상 여성으로 나타났습니다. 연구는 또한 신생아 발병 사례가 프랑스, 터키, 영국에서 각각 19%, 12%, 7%를 차지한다고 밝혔습니다. 늦은 발병은 각각 39%, 42%, 67%로 보고되었습니다. 특히, UCD는 이러한 국가에서 일상적인 신생아 선별 검사에 포함되지 않아 실제 사례 수를 과소평가할 가능성이 있습니다. OTCD는 주로 유전성 질환으로, 환자의 36%에서 60%가 긍정적인 가족력을 나타냅니다. 역사적으로 신생아 발병 OTCD는 모든 사례의 약 60%를 차지했지만, 최근 데이터는 증상 환자의 18%만이 신생아 발병을 경험했으며, 대다수(82%)는 신생아 이후 발병을 나타냈음을 시사합니다. 이 불일치는 경미한 증상을 가진 개인이 이전 데이터에서 과소평가되었기 때문일 가능성이 큽니다. 또한, 등록 전에 사망한 심각한 신생아 발병을 가진 개인이 최신 연구에서 과소평가될 수 있습니다.
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 발생과 진행 과정
OTC는 질소 폐기물을 수용성 요소로 전환하는 생화학적 경로인 요소 회로에서 중요한 효소입니다(이미지 참조. 요소 회로). 이 과정은 소변을 통해 질소 폐기물을 제거하는 데 도움을 줍니다. 요소 회로의 기능 장애는 고암모니아혈증과 그로 인한 합병증을 초래할 수 있습니다. OTC (EC 2.1.3.3)는 박테리아, 식물 및 기타 척추동물에서 진화적으로 "고대" 효소입니다. 그 주요 기능은 카바모일 인산에서 L-오르니틴의 아미노 그룹으로 카바모일 그룹을 전달하여 시트룰린과 인산을 생성하는 것을 돕는 것입니다. 이 효소적 전환은 암모니아 항상성, 요소 회로 및 시트룰린 생합성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 또한, OTC는 아르기닌 생합성에 필수적입니다. 포유류에서 OTC는 주로 간과 장에서 발현되는 미토콘드리아 단백질입니다. 간에서 OTC는 암모니아로부터 질소를 포획하여 요소를 생성하고 배설을 촉진하며 암모니아 축적을 방지하는 요소 회로에서 중요한 역할을 합니다. 간에서 생성된 시트룰린은 요소 회로에 기여하며 전신적으로 사용되지 않습니다. 그러나 장 상피 세포에서 OTC 효소에 의해 생성된 시트룰린은 아미노산 생합성에 관여합니다. OTC의 조직 특이적 조절은 전사 시작 지점 상류에 위치한 5' 프로모터와 인핸서에 의해 조절됩니다. 간 선택적 전사 인자, 예를 들어 간세포 핵 인자 4 (HNF-4)와 CCAAT/인핸서 결합 단백질 베타는 OTC 인핸서를 활성화합니다. 이 효소의 간 발현은 영양 상태에 따라 조절되며, 동물 모델에서 고단백 섭취가 OTC 발현을 증가시킬 수 있다는 증거가 있습니다. OTC에서 질병을 일으키는 돌연변이에 대한 종합적인 개요는 538개의 설명된 돌연변이를 보여줍니다. 이 중 28.81%는 기능 상실 돌연변이(프레임시프트, 결실, 중복, 무의미 돌연변이 및 기타 복합 돌연변이)이며, 57.06%는 단백질의 서열에 영향을 미치며(미스센스, 인프레임 결실 또는 인프레임 삽입), 11.52%는 스플라이스 사이트에 관여하고, 1.49%는 프로모터에 영향을 미치며, 0.74%는 시작 코돈의 상실을 초래하고, 0.37%는 정지 코돈의 상실을 초래합니다. OTCD는 X 연관 유전 패턴을 따르지만, 새로운 변이도 존재할 수 있습니다. 남성은 반수체 질병 유발 변이를 가지고 있을 경우 심각한 생명을 위협하는 신생아 질환을 경험할 수 있습니다. 여성은 이형접합체로서, 그리고 덜 심각한 변이를 가진 남성은 효소 결핍 정도에 따라 다양한 표현형을 나타낼 수 있습니다. 특정 여성에서는 병원성 대립 유전자를 가진 X 염색체가 활성화된 경우 질병 발현이 심각할 수 있습니다. OTCD의 표현형은 동일한 병원성 변이를 가지고 있어도 균일하지 않습니다. 한 사례 연구에서는 동일한 병원성 변이를 가진 동일한 가족의 3명의 여성에서 각기 다른 임상 표현형을 보이는 임상적 이질성을 강조했습니다. 특히, 이 연구는 일란성 쌍둥이 2명을 포함했으며, 한 명은 급성 바이러스 질환 후 급성 간부전과 고암모니아혈증으로 어린 나이에 사망했지만, 다른 쌍둥이는 동일한 바이러스 질환을 경험했음에도 불구하고 임상적으로 무증상이었습니다. 동일한 병원성 변이를 공유하고 동일한 환경적 유발 요인을 경험했음에도 불구하고, 이러한 환자들 사이의 증상 변이는 간세포에서의 X 염색체 비활성화 차이에 기인합니다. 남성의 후기 발병 OTCD는 OTC 유전자의 프로모터 영역에서 발생하는 c.-106C>A 변이와 관련이 있습니다. 이 변이는 유전자 전사 인자의 결합 결함으로 인해 고대사 스트레스 기간 동안 최대 효소 활성을 제한하여 프로모터 활성을 저해하는 것으로 나타났습니다. 이 변이는 대사 스트레스가 증가하지 않는 한 임상적으로 감지되지 않습니다.
병력 및 신체검사
OTC 결핍증은 대부분의 센터에서 신생아 선별 검사에 포함되지 않습니다. 환자는 증상이 나타나거나 가족 내에서 영향을 받은 문제가 발견된 후 유전자 검사를 통해 종종 확인됩니다. 신생아 OTCD의 징후로는 빈호흡, 구토 및 무기력증이 있으며, 일반적으로 생후 며칠 이내에 나타납니다. 후기 발병 변이에서는 증상이 비특이적이고 매우 다양하며, 무기력, 식욕 부진, 아침 일찍 두통 및 혼란 등이 포함됩니다. 관리되지 않은 OTCD는 발작, 공격적 행동, 뇌병증, 혼수 및 사망을 포함한 행동 및 신경학적 증상을 초래할 수 있습니다. 유럽에서 수행된 역학 연구에서, OTCD 환자에서 가장 흔한 증상은 신경학적 상태 변화와 뇌병증이었습니다. 구토는 주요 위장관 증상으로 확인되었으며, 일부 환자는 간부전 또는 간 트랜스아미나제 상승을 주된 증상으로 보고했습니다. 신생아 발병 심각한 OTCD를 가진 신생아는 일반적으로 출생 시 무증상이지만 생후 2~3일 이내에 고암모니아혈증과 관련된 증상이 나타납니다. 초기 징후로는 섭취 감소와 저긴장증이 있으며, 이는 무기력과 졸음으로 진행됩니다. 과호흡과 발작, 종종 임상적으로 감지되지 않고 뇌파 모니터링을 통해 감지되는 발작이 일반적으로 관찰됩니다. 중증 환아는 저체온증, 호흡성 알칼리증 및 심각한 뇌병증과 같은 추가 특징을 나타낼 수 있습니다. 신생아 이후 발병 신생아 이후 발병하는 영아에서는 모유에서 분유 또는 전유로 전환할 때 증상이 나타날 수 있습니다. 이러한 영아는 간헐적인 구토, 과민성, 성장 장애 및 발달 지연을 나타낼 수 있습니다. 후기 발병 OTCD를 가진 나이든 어린이 또는 성인은 일반적으로 심각한 부상이나 수술, 심각한 질병, 고단백 섭취, 장기간의 금식, 산후 상태 또는 암 치료와 같은 생리적 또는 심리적 스트레스 요인에 의해 선행되는 불규칙한 행동과 섬망을 나타낼 수 있습니다. 이형접합 여성 이형접합 여성은 무증상이거나 반복적인 고암모니아혈증을 동반한 증상을 나타낼 수 있습니다. 증상이 있는 질환을 가진 여성은 단백질 섭취 제한을 자발적으로 할 수 있으며 진단되지 않을 수 있습니다. 일부 이형접합 여성은 고암모니아혈증이나 정신 상태 변화 없이 경미한 인지 기능 및 운동 능력 결핍만을 나타낼 수 있습니다.
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 진단
가능한 경우, 신생아 선별 검사(NBS)는 건조 혈액 반점에서 시트룰린 수치를 정량화하여 OTCD를 검사합니다. 보충 테스트로 글루타민 대 글루탐산 비율을 사용하여 UCD 환자를 식별하는 것이 권장됩니다. NBS에서 낮은 시트룰린 수치와 높은 글루타민 수치는 OTCD를 나타냅니다. 그러나 글루타민의 고유한 불안정성과 시트룰린의 제한된 특이성과 민감성으로 인해 현재 합의된 지침에서는 OTCD에 대한 정기적인 NBS를 권장하지 않습니다. 비정상적인 시트룰린 결과가 나온 후, 추가 조사는 혈장 암모니아 수치, 아미노산 수치, 소변 유기산 수치 및 소변 오로트산 정량화를 평가하는 것을 포함합니다. 높은 글루타민 농도와 낮은 시트룰린 농도는 N-아세틸 글루타메이트 합성효소(NAGS) 및 카바모일 인산 합성효소 I(CPSI) 결핍과 같은 다른 근위 UCD에서도 관찰될 수 있습니다. 이러한 상태와 OTCD를 구별하는 것은 대부분의 진단 알고리즘에서 중요한 매개변수인 소변 오로트산 농도를 검사하여 이루어집니다. 요소 회로 장애의 종단 연구에서 확립된 진단 기준에 따르면, OTCD의 확인은 다음 중 하나를 포함하는 임상 및 생화학적 소견(예: 높은 암모니아, 높은 글루타민 및 낮거나 정상인 시트룰린 수치), 다른 선천성 대사 오류의 부재를 필요로 합니다: 분자 유전자 검사에 의해 OTC 유전자에서 병원성(또는 병원성 가능성) 변이. 알로퓨리놀 도전 후 또는 무작위 소변 수집에서 크레아티닌당 20µmol/mmol 이상의 오로트산 배설 증가. 간 생검 표본을 사용하여 남성 환자의 간에서 OTC 효소 활성이 감소. 특히, 여성에서 진단을 확립하기 위해 간 생검은 권장되지 않습니다. 이는 X 염색체 비활성화 차이로 인해 위음성 결과를 초래할 수 있기 때문입니다. 이는 여성에서 OTCD의 보다 정확하고 결론적인 진단을 위해 분자 유전자 검사의 중요성을 강조합니다. 분자 검사는 OTC 유전자의 단일 유전자 분석으로 시작하여 작은 인트라제닉 결실/삽입, 미스센스, 무의미 및 스플라이스 사이트 변이를 식별하는 것을 목표로 합니다. 시퀀싱을 통해 변이가 감지되지 않은 경우, 후속 유전자 표적 결실/중복 분석이 수행되어 엑손 및 전체 유전자 결실 또는 중복을 감지합니다. 시퀀스 분석과 결실/중복 분석을 결합한 이 접근 방식은 영향을 받은 개인(생화학적으로 확인된 OTCD 환자)의 80%에서 90%에서 결함을 나타냅니다. OTCD 확인을 위한 유전자 검사는 간 조직, 장 점막, 적혈구 및 섬유아세포에서 샘플을 포함할 수 있습니다. OTCD 진단의 황금 표준은 간 생검 표본을 사용하여 OTC 효소 활성을 측정하는 것입니다. 이 진단 접근법은 병원성 OTC 변이가 없는 것으로 테스트되었지만 OTCD에 대한 높은 임상적 의심을 보이는 개인에게 특히 유용합니다. 심각한 OTCD 결핍의 경우 효소 활성은 일반적으로 20% 미만이지만 경미한 경우에는 30%까지 높을 수 있습니다. X 염색체 비활성화 차이로 인해 이형접합 여성의 간 생검 표본에서 효소 활성 분석은 전체 OTC 활성을 나타내지 않을 수 있습니다. OTCD의 생화학적 이상 OTCD의 생화학적 프로필을 이해하는 것은 특히 식별 가능한 유전자 변이가 없는 환자를 진단하는 데 중요합니다. UCD의 특징적인 이상인 고암모니아혈증은 OTCD 환자에서 일관되게 상승합니다. 증상이 있는 신생아에서 정상 암모니아 수치는 UCD를 거의 배제하지만, 성인의 경우 반드시 그렇지는 않습니다. 고암모니아혈증을 확립한 후에는 혈청 글루타민 및 시트룰린 수치를 측정하는 단계가 포함됩니다. OTCD에서는 글루타민 수치가 상승하고 시트룰린 수치가 감소합니다. 그 후 소변 오로트산 측정이 필수적이며, 이는 OTCD 환자에서 상승할 것입니다. OTCD에서는 오르니틴 수치가 일반적으로 정상으로 유지되며, 혈청 아르기닌 수치는 감소하고 알라닌 수치는 증가합니다. 유럽 지침의 합의 성명에 따르면, OTCD의 진단 기준은 낮은 혈청 시트룰린 수치, 낮은 혈청 아르기닌 수치 및 높은 소변 오로트산 수치와 함께 고암모니아혈증의 조합을 포함합니다. 오르니틴 아미노트랜스퍼라제(OAT) 결핍 및 고오르니틴혈증-고암모니아혈증-호모시트룰린뇨증(HHH) 증후군은 높은 혈청 글루타민 수치, 낮은 혈청 시트룰린 수치 및 높은 소변 오로트산 수치를 나타내는 유사한 생화학적 프로필을 공유합니다. 그러나 구별되는 요소는 이러한 장애에서 혈청 오르니틴 수치가 상승한다는 것입니다. 또한, HHH는 높은 소변 호모시트룰린 수치로 구별됩니다. 생화학적 검사는 귀중한 통찰력을 제공하지만, 유전자 검사가 가능한 경우 진단을 확인하는 선호 방법이 아님을 기억하는 것이 중요합니다. 민감도를 높이기 위해 배열-비교 유전체 혼성화, RNA 기반 시퀀싱 및 다중 연결 의존 프로브 증폭(MLPA) 방법으로 보강된 분자 유전자 분석이 권장됩니다. 유전자 검사가 밝혀지지 않은 소수의 환자에게는 효소 생화학적 분석이 여전히 유익합니다.
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 치료 및 관리
치료 / 관리 오르니틴트랜스카바미라제결핍(Ornithine transcarbamylase deficiency)의 치료는 상태를 관리하고 고암모니아혈증 위기를 예방하기 위한 포괄적이고 다학제적인 접근을 포함합니다. 관리는 급성 및 장기 단계로 나눌 수 있습니다. 급성 관리 급성 단계에서는 암모니아 혈증을 200 µmol/L 이하로 신속하게 교정하는 것이 권장됩니다. 소아 환자의 고암모니아혈증 관리를 위한 합의 지침은 적절한 수분 공급 보장, 단백질 섭취 중단, 이화작용 역전을 주요 목표로 하는 급성 관리의 주요 조치를 권장합니다. 이화작용을 역전시키기 위해 고속 주입 속도로 포도당이 포함된 수액으로 재수화하는 것이 권장됩니다. 그러나 고혈당증을 예방하기 위해 신중한 포도당 모니터링이 필수적이며, 이는 위험한 고삼투압을 초래할 수 있으므로 피해야 합니다. 일부 경우에는 심각한 고혈당증을 예방하기 위해 인슐린이 필요할 수 있습니다. 일부 전문가 지침에 따르면, 높은 젖산 수치(>3 mmol/L)와 함께 심각한 고혈당증이 발생하면 고혈당증을 해결하기 위해 인슐린을 증가시키기보다는 포도당 주입 속도를 줄이는 것이 선호됩니다. 암모니아 생성을 최소화하기 위해 일시적으로 단백질 섭취를 중단하는 것이 권장됩니다. 경미한 고암모니아혈증(나이에 따른 정상 상한선)인 경우, 단백질 섭취를 중단하고 정맥 내 포도당 및 지질 제형을 시작하는 것으로 충분할 수 있습니다. 그러나 포도당 및 지질 주입을 통해 적절한 칼로리 섭취를 보장하는 것이 중요합니다. 단백질 섭취는 최대 48시간 이내에, 이상적으로는 암모니아 수치가 정상화된 후 재도입해야 합니다. 단백질을 더 오랜 기간 제한하는 것은 단백질 이화작용과 고암모니아혈증을 악화시킬 수 있으므로 권장되지 않습니다. 일부 지침에서는 단백질 섭취를 최대 24시간 동안 중단할 것을 권장합니다. 고암모니아혈증 치료 나트륨 벤조에이트, 나트륨 페닐아세테이트, 나트륨 페닐부티레이트, 글리세롤 페닐부티레이트와 같은 질소 스캐빈저는 질소 배출을 위한 대체 경로를 제공합니다. 이 치료법은 신장 대체 요법에 비해 신속한 시작이 가능하다는 장점이 있습니다. 급성 상황에서는 나트륨 페닐아세테이트와 나트륨 벤조에이트의 정맥 제형이 권장됩니다. 나트륨 페닐부티레이트 또는 나트륨 벤조에이트를 포함한 경구 제형은 장기 유지 치료에 사용됩니다. 나트륨 페닐아세테이트와 나트륨 벤조에이트의 정맥 제형은 암모니아를 "스캐빈징"하여 질소 배출을 위한 대체 경로를 만듭니다. 이 약물들의 잠재적 독성을 신중하게 모니터링하는 것이 필요하며, 메스꺼움, 구토, 대사성 산증, 정신 상태 변화와 같은 부작용이 발생할 수 있습니다. 이화작용을 예방하기 위한 적절한 칼로리 섭취와 결합된 비경구 질소 스캐빈저 요법은 고암모니아혈증 위기를 겪는 환자의 생존 결과를 개선했습니다. 고나트륨혈증은 이 치료의 일반적인 합병증이며, 비경구 질소 스캐빈저가 투여될 때 다른 주입액에서 나트륨을 최소화하려는 노력이 필요합니다. 고암모니아혈증을 조절하기 위해 혈액투석이 필요할 수 있으며, 특히 암모니아 수치가 심각하게 높거나 나트륨 페닐아세테이트와 나트륨 벤조에이트의 정맥 요법에 반응이 없는 경우에 해당됩니다. 혈액투석은 과도한 암모니아를 신속하게 제거하는 가장 효과적인 방법입니다. 혈청 암모니아 수치가 500 µmol/L를 초과하면 긴급한 혈액투석이 필요합니다. 의료 관리 후 4시간 이내에 임상 반응이 불충분한 경우 낮은 수치에서도 투석을 고려할 수 있습니다. 혈청 암모니아 수치가 300 µmol/L를 초과하면 적절한 교정을 위해 혈액투석이 필요할 가능성이 높으며, 비경구 질소 스캐빈저 요법을 시작하면서 계획해야 합니다. 암모니아 수치가 100에서 300 µmol/L 사이이고 환자가 심각한 뇌병증이나 발작을 보이며 질소 스캐빈저에 대한 반응이 좋지 않은 경우, 투석을 강력히 고려해야 합니다. 연속 정맥-정맥 혈액투석(CVVHD)은 고암모니아혈증 관리에서 기존의 혈액투석(HD) 및 복막투석(PD)보다 우수한 것으로 간주됩니다. 모든 형태의 연속 신장 대체 요법(CRRT)은 안전하고 효과적인 것으로 간주되지만, CVVHD는 CRRT보다 더 높은 암모니아 제거율을 보여주었습니다. 결과적으로, 고암모니아혈증 환자에게는 고용량 CVVHD가 일차 치료로 권장됩니다. 혈역학적으로 불안정한 신생아의 경우, 혈액투석 또는 CRRT와 체외막 산소 공급(ECMO)을 결합한 하이브리드 요법이 권장되며, 이는 환자의 혈액량을 증가시키고 더 큰 캐뉼라를 사용할 수 있게 합니다. 그러나 교환 수혈은 이 목적을 위해 권장되지 않습니다. 정맥 내 아르기닌 염산염은 오르니틴트랜스카바미라제결핍 환자의 고암모니아혈증 및 대사성 탈보상을 관리하기 위해 사용되며, 일반적으로 기능성 OTC 효소를 사용하여 합성되는 아르기닌을 대체합니다. 오르니틴트랜스카바미라제결핍에서는 아르기닌이 필수 아미노산이 되며, 그 결핍은 단백질 분해의 이화작용 상태를 초래하여 질소를 더욱 동원합니다. 아르기닌은 물에 용해되는 요소 회로 중간체인 시트룰린 및 아르기니노숙신산을 생성하는 데 필수적이며, 보충된 아르기닌이 제공되면 형성되고 배출될 수 있습니다. 아르기닌 보충 중에는 혈역학적 모니터링이 필수적이며, 이는 저혈압을 초래할 수 있습니다. 급성 단계에서의 칼로리 섭취 최적화 오르니틴트랜스카바미라제결핍로 인한 고암모니아혈증 위기를 겪는 환자에서 이화작용을 역전시키기 위해 최적의 칼로리 섭취가 필수적입니다. 이화작용을 역전시키기 위해 권장되는 칼로리 섭취량은 최소 120에서 130 kcal/kg/d입니다. 처음에는 이 칼로리 섭취가 단백질이 없는 상태여야 합니다(포도당 및 지질로 구성). 단백질을 재도입할 때는 0.6 g/kg/day로 시작하여 24에서 48시간 동안 필수 아미노산으로 투여하는 것이 권장됩니다. 잘 견디는 경우, 단백질 농도를 점진적으로 1.2 g/kg/day로 증가시킬 수 있으며, 절반은 필수 아미노산으로 제공되고 나머지 절반은 유아용 조제유 또는 모유와 같은 자연 단백질 공급원으로 제공됩니다. 유아용 조제유를 사용할 때는 특히 질소가 많은 원소 조제유를 피하는 것이 좋습니다. 환자가 계속해서 긍정적인 반응을 보이면 단백질 섭취를 최대 2 g/kg/d로 점진적으로 증가시킬 수 있습니다. 장기 관리 장기 관리는 엄격한 단백질 조절과 성장 촉진을 위한 충분한 단백질 및 칼로리 섭취를 필요로 합니다. 일부 경우에는 정상적인 필수 아미노산 수치를 유지하기 위해 필수 아미노산 의약품이 필요할 수 있습니다. 영양 요구를 충족하기 위해 비타민 및 미량 원소를 칼로리가 풍부하고 단백질이 없는 제형으로 보충하거나 개별 보충제로 제공해야 합니다. 장기 관리의 주요 목표는 반복적인 고암모니아혈증을 예방하고 적절한 발달을 보장하는 것입니다. 이는 환자가 다음 구성 요소를 준수하도록 보장함으로써 달성됩니다: 저단백 식단 시트룰린 및 아르기닌의 적절한 보충 필수 아미노산, 비타민 및 미네랄의 적절한 보충 충분한 용량의 질소 스캐빈저 요법. 감염 및 수술과 같은 고암모니아혈증의 잠재적 유발 요인을 해결하기 위한 포괄적인 치료 계획도 수립해야 합니다. 이 예방적 접근은 반복적인 고암모니아혈증 에피소드를 예방하고 특정 상황에 대한 잘 관리된 반응을 보장하는 것을 목표로 합니다. 저단백 식단을 구현하면 환자의 외인성 질소 부하를 최소화할 수 있으며, 최적의 단백질 부하는 혈청 암모니아 수치에 대한 식이 단백질의 점진적인 적정을 통해 개별적으로 결정됩니다. 환자가 경구 식단을 견디고 혈장 암모니아 수치를 100 µmol/L 이하로 유지하면 질소 스캐빈저 약물 및 아르기닌의 경구 형태로 전환을 고려할 수 있습니다. 환자가 혈청 암모니아 수치를 악화시키지 않고 부하를 견딜 수 있다면 연령에 따른 권장 일일 단백질 섭취량을 충족하는 것이 중요합니다. 이는 정상적인 성장과 발달을 가능하게 하는 장기 관리의 중요한 측면을 나타냅니다. 많은 환자, 특히 남성은 적절한 단백질 섭취를 촉진하기 위해 만성 질소 스캐빈저 요법이 필요할 수 있습니다. 그러나 나트륨 페닐부티레이트와 같은 질소 스캐빈저 요법의 만성 사용은 분지쇄 아미노산 결핍을 초래할 수 있습니다. 이 결핍을 해결하려면 더 높은 단백질 허용량이 필요하며, 이는 암모니아 수치를 악화시킬 수 있습니다. 자연 단백질 처방과 아미노산 보충 사이의 적절한 균형을 맞추는 것이 이 문제를 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다. UCD를 평가한 최근 다기관 연구에 따르면, 분지쇄 아미노산(L-발린, L-이소류신, L-류신)으로 보충된 아미노산 혼합물을 사용하면 자연 단백질 처방을 줄이면서 이러한 환자의 혈청 분지쇄 아미노산 수치를 적절하게 유지할 수 있음을 보고했습니다. 오르니틴트랜스카바미라제결핍 환자는 필수 지방산 및 장쇄 다불포화 지방산 결핍에 취약할 수 있습니다. 이 결핍은 필수 지방산이 풍부한 유아용 조제유 또는 다불포화 지방산이 풍부한 오일로 보충하여 해결할 수 있습니다. 비타민 및 미량 원소 보충은 오르니틴트랜스카바미라제결핍 환자의 포괄적인 영양 지원을 보장하기 위해 일반적으로 필요합니다. L-시트룰린 또는 L-아르기닌의 만성 보충은 오르니틴트랜스카바미라제결핍 환자의 적절한 아르기닌 수치를 유지하고 이화작용을 예방하는 데 필수적입니다. L-시트룰린의 생체 이용률은 L-아르기닌보다 우수하며, 연구에 따르면 시트룰린 보충이 UCD 환자에서 단독으로 아르기닌을 보충한 것보다 더 높은 혈장 아르기닌 수치를 달성하는 것으로 나타났습니다. 최근 데이터는 또한 아르기닌 단독 요법을 받는 환자에서 탈보상 에피소드가 시트룰린 단독 요법 또는 시트룰린과 아르기닌 병용 요법을 받는 환자보다 더 높은 혈장 암모니아 수치와 관련이 있음을 나타냅니다. 일본의 한 후향적 연구는 또한 L-시트룰린이 혈장 암모니아 수치를 감소시킬 수 있으며 오르니틴트랜스카바미라제결핍 환자에서 표준 요법으로 고려되어야 한다고 제안합니다. 식이 권장 사항, 질소 스캐빈저 약물 및 시트룰린(아르기닌 보충 여부와 관계없이)을 준수하면 장기 임상 결과에 긍정적인 영향을 미쳤습니다. 연구에 따르면 진단 후 초기 에피소드 이후 54% 이상의 환자가 급성 대사 탈보상을 경험하지 않았습니다. 한 연구에서 시트룰린과 아르기닌 병용 요법을 받는 환자에서 탈보상 에피소드의 발생률이 더 높았지만, 저자들은 이것이 질환의 근본적인 중증도를 반영한다고 결론지었습니다. 장기 관리를 위해 글루타민 농도를 모니터링하는 것이 권장되며, 높은 수치는 대사 조절이 불량하고 반복적인 고암모니아혈증의 위험이 증가했음을 나타낼 수 있습니다. 생화학적 모니터링 목표는 암모니아 수치를 80 µmol/L 이하로, 글루타민 수치를 1000 µmol/L 이하로 유지하고, 아르기닌을 정상 상한선 내에서 유지하며, 필수 아미노산 및 분지쇄 아미노산을 정상 범위 내에서 유지하는 것입니다. 간 이식은 심각한 신생아 발병 오르니틴트랜스카바미라제결핍 환자에게 가장 효과적인 치료법으로, 반복적인 고암모니아혈증 에피소드를 효과적으로 예방하고 추가적인 신경 발달 악화를 방지합니다. 이 절차는 치료적이지만, 특히 소아 인구에서 합병증과 관련이 있어 그 적용이 제한되었습니다. 그러나 스페인의 한 3차 병원에서의 최근 데이터는 이식 기술의 발전을 나타내며, 간 이식이 오르니틴트랜스카바미라제결핍 환자에게 실행 가능하고 유익한 옵션임을 시사합니다. 간 이식을 조기에 고려하면 인지 장애를 최소화하거나 완전히 예방할 수 있으며, 특히 조기 이식을 받은 환자에서 주목할 만한 이식 후 영양 및 발달 "회복"이 나타납니다. 현재 분자 치료법이 탐구되고 있습니다. 엔지니어링된 아데노 연관 바이러스(AAV) 벡터는 이 질환 치료의 잠재적 옵션으로 동물 모델에서 유망한 결과를 보였습니다. 간 이식은 오르니틴트랜스카바미라제결핍의 대사 교정을 위한 효과적인 옵션입니다. 환자는 식이 제한을 중단할 수 있지만, 이전에 존재했던 신경 발달 문제는 개선되지 않습니다.
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 감별 진단
오르니틴트랜스카바미라제결핍을 다른 유전 질환과 구별하는 것이 중요합니다. 고암모니아혈증은 다양한 상태에서 발생할 수 있으며, 다른 요소 회로 장애(UCD), 유기산혈증, 지방산 산화 결함, 피루브산 대사 장애 등이 포함됩니다. UCD로 감별 진단을 좁히는 임상 지표에는 정상 음이온 간격을 가진 호흡성 알칼리증, 정상 혈당 수치, 심각하게 높은 암모니아 수치가 포함됩니다. 고암모니아혈증을 가진 신생아 남성의 감별 진단에는 다음이 포함됩니다: N-아세틸글루탐산 합성효소(NAGS) 결핍 카바밀 포스페이트 합성효소 I(CPSI) 결핍 아르기니노숙신산 합성효소(ASS) 결핍 아르기니노숙신산 분해효소(ASL) 결핍 전격성 간염과 전격성 간부전 후기 발병 질환의 감별 진단에는 다음 조건이 포함됩니다(위에 나열된 것 외에도): 시트린 결핍 고오르니틴혈증-고암모니아혈증-호모시트룰린뇨증 증후군 저산소증 또는 허혈성 손상으로 인한 다기관 부전 문맥 혈전증 다른 원인으로 인한 급성 간부전, 예를 들어 아세트아미노펜 독성
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 예후
오르니틴트랜스카바미라제결핍은 특히 신생아 발병 환자에서 높은 이환율과 사망률을 초래합니다. 한 연구에 따르면, 신생아 발병 환자의 사망률은 24%였으며, 후기 발병 환자의 사망률은 11%였습니다. 고암모니아혈증 위기에 있는 신생아의 예후는 암모니아 수치가 상승한 기간에 따라 달라집니다. 고암모니아혈증 상태가 길어질수록 예후가 나빠집니다. 암모니아 수치의 최고치는 예후를 신뢰할 수 있게 예측하지 못하며, 신속하게 교정된 경우가 낮은 최고 암모니아 수치와 장기간의 고암모니아혈증을 가진
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 합병증
오르니틴트랜스카바미라제결핍의 급성 합병증에는 급성 간부전과 심각한 고암모니아성 뇌병증이 포함됩니다. 환자는 혼수 상태에 빠질 수 있으며 급성 호흡 부전으로 인해 기계적 환기가 필요할 수 있습니다. 장기적인 합병증으로는 지적, 신경학적, 신체적 장애가 포함됩니다. 사례 보고서에 따르면 오르니틴트랜스카바미라제결핍을 가진 개인에서 간세포 선종이 문서화되었습니다. 오르니틴트랜스카바미라제결핍의 신경심리학적 합병증에는 발달 지연을 동반한 지적 장애, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD), 정서적 및 행동적 문제가 포함됩니다. 연구에 따르면 인지 테스트와 지능 점수가 최고 암모니아 수치 및 고암모니아성 위기의 빈도와 상관관계가 있으며, 이는 대사 장애가 인지 결과에 미치는 영향을 강조합니다. 이러한 인지 결함은 지적 능력이 정상 범위에 속하더라도 학교 성적에 영향을 미칠 수 있습니다. 부모는 이 질환을 가진 학령기 아동의 약 50%에서 내면화 문제를 자주 보고합니다. 이러한 문제는 철수, 우울증, 불안 또는 신체적 불만으로 나타날 수 있습니다. 이질적인 여성조차도 고암모니아혈증의 문서화된 병력이 없더라도 경미한 인지 장애, 실행 기능의 결함 및 미세 운동 과제에서의 어려움을 보이는 것으로 나타났습니다. 이는 신경심리학적 테스트에서 평균 IQ를 나타내는 경우에도 마찬가지입니다. 이러한 발견은 오르니틴트랜스카바미라제결핍을 가진 개인, 심지어 보균자로 간주되는 사람들에서도 인지 및 운동 기능의 영향을 더 잘 이해하기 위해 포괄적인 신경심리학적 평가의 중요성을 강조합니다. 오르니틴트랜스카바미라제결핍을 가진 개인에서 미세 운동 능력과 속도, 비언어적 지능, 시각 기억, 주의력, 실행 기능 및 수학에서의 약점이라는 특정 신경인지 패턴이 설명되었습니다. 이 패턴에는 언어적 지능, 학습 및 읽기 능력의 보존이 동반됩니다.
치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드
오르니틴트랜스카바미라제결핍은 드물고 잠재적으로 치명적인 상태입니다. 임상 제공자, 간호사, 약사 및 영양사로 구성된 정보에 입각한 협력적인 다학제 팀은 환자 결과에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 이 상태의 유전적 특성을 고려할 때, 환자를 돕는 것은 가족 내 다른 사람들에게도 혜택을 줍니다. 환자의 치료 팀 구성원은 환자의 진단 및 관리를 효율적으로 협력하여 장기적인 신경인지 결함을 예방해야 합니다. 증상은 신생아 간호사가 환자의 활력 징후를 모니터링하거나 부모가 자녀를 관찰하거나 개인이 비정상적인 징후를 발견함으로써 처음 발견될 수 있습니다. 환자가 신경학적 또는 행동적 장애를 나타내는 경우, 소아과 의사, 내과 의사 및 가정의는 즉시 암모니아 수치 검사를 실시해야 합니다. 응급 상황에서 중요한 혈액 투석은 즉각적인 신장 전문의 상담의 중요성을 강조합니다. 유전학자, 약사 및 영양사의 참여는 단기 및 장기 관리에 중요합니다. 이 상태의 유전적 특성과 가족 구성원에 미치는 영향을 고려할 때, 윤리적 고려 사항은 유전 상담을 권장합니다. 시기 적절한 개입이 중요합니다. 조기 발견은 효과적인 관리를 가능하게 하지만 진단이 지연되면 치명적이거나 쇠약해질 수 있습니다. 의사, 간호사, 영양사 및 약사 간의 협력적인 노력은 이 질환에 영향을 받는 개인의 임상 결과를 크게 향상시킵니다.