란다우-클레프너 증후군이란?

Landau-Kleffner 증후군(LKS)은 언어 영역에서 발달 퇴행과 주로 측두-두정 영역 주변의 뇌파(EEG) 이상을 특징으로 하는 드문 연령 관련 간질성 뇌병증입니다. 발작이 있을 경우, 결신 발작 또는 강직-간대 발작으로 구성되며 주로 수면 중에 더 자주 발생합니다. 행동 장애도 임상적 특징의 일부일 수 있습니다. 1957년에 기술된 이 증후군은 간질을 동반한 후천성 실어증(ICD-10, F80.3)으로도 알려져 있으며, 이 질환의 주요 징후를 설명합니다. 이 증후군은 느린 수면 중 지속적인 스파이크-파형 증후군(CSWS)의 한 형태로 간주되지만, 두 증후군은 임상적 표현과 진단적 의미가 다릅니다.

란다우-클레프너 증후군의 원인

Landau-Kleffner 증후군의 정확한 병인은 알려져 있지 않습니다. LKS 환자에서 구조적 뇌 손상은 매우 드물며 병리 생리학과 관련이 없습니다. 또한, 유전적 요인이 관련될 수 있습니다. 예를 들어, 이 질환은 GRIN2A 돌연변이(16p13.2)와 연관될 수 있습니다. 이 유전자는 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 글루타메이트-게이트 이온 채널 수용체의 서브유닛인 GluN2A(또는 NR2A)라는 단백질을 암호화합니다. 주목할 점은 NR2A가 언어와 말에 중요한 뇌 영역에서 높은 농도로 식별될 수 있으며, NMDA 수용체는 기억과 학습과 관련된 다양한 기능에 관여합니다. 다시 말해, GRIN2A 변형은 임상적 발현 중 간질을 포함할 수 있는 상당수의 신경 발달 장애와 연관이 있습니다. 일부 형태의 간질 발생에 자가면역 요인의 가능성에 대한 제안이 있었습니다. 다른 연구에서는 LKS를 가진 어린이에게 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)에 대한 자가항체의 증가율이 나타났습니다. 면역 체계와/또는 염증 조절 장애의 잠재적 관여는 대부분의 LKS 사례에서 코르티코스테로이드에 대한 반응을 정당화할 수 있습니다.

란다우-클레프너 증후군의 발생 빈도

이 증후군의 유병률과 발병률을 추정하기는 어렵습니다. Landau-Kleffner 증후군은 실제로 산발적이거나 제한된 사례 시리즈로 설명됩니다. 1957년에 이 증후군이 설명된 이후, 문헌에 보고된 사례는 몇 백 건에 불과합니다. 역학 연구에 따르면 일본에서 LKS를 가진 어린이의 발병률은 약 백만 명 중 1명입니다. 또한, 남성이 여성보다 더 많이 영향을 받으며, 참조 연령은 3세에서 8세 사이입니다. 그러나 더 어린 아이들이나 청소년들이 이 증후군을 가진 사례도 문서화되어 있습니다.

란다우-클레프너 증후군의 발생과 진행 과정

이 증후군의 병태생리학은 그 원인과 마찬가지로 여러 가지 어두운 면을 가지고 있습니다. 아마도 병태생리학은 신경 발달과 관련된 특정 과정의 변화와 GRIN2A 유전자 돌연변이를 포함한 유전적 요인의 결과일 것입니다. 언어 장애는 언어 처리에 관여하는 영역에 위치한 간질성 이상으로 인해 발생한다는 제안이 있었습니다. 이 가설에 따르면, 이러한 이상이 효과적인 피질 시냅스 형성과 기능적 네트워크와 관련된 신경 발달 단계에서 발생할 때, 이러한 변화의 효과는 언어 어려움으로 표현될 수 있습니다. 임상적 발현(실어증)은 발작의 심각성과 엄격히 관련이 없다는 점을 주목하는 것이 중요합니다. 일부 어린이는 발작이 없더라도 심각한 실어증을 가지고 있습니다. 따라서 간질 활동이 발작이 아니라 언어 장애와 그 정도와 상관관계가 있을 가능성이 큽니다.

병력 및 신체검사

란다우-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome)은 어린이와 청소년에게 영향을 미칠 수 있지만, 이 증후군은 일반적으로 이전에 정상 발달을 보인 3세에서 8세 사이의 어린이에게 나타납니다. 실어증, EEG 변화, 발작, 행동 장애가 이 증후군의 주요 특징입니다. 실어증 이전에 정상 발달을 보인 어린이에게서 새롭게 발병한 실어증은 이 질환의 특징입니다. 특히, 실어증은 처음에는 청각 언어 실어증(수용성 실어증)으로 나타나며, 이는 언어 및/또는 비언어적 소리를 처리하거나 해석하는 데 어려움을 겪는 표현성 실어증에 앞서 나타납니다. 어린이는 또한 옹알이, 신조어, 언어적 집착, 또는 무언증을 표현할 수 있습니다. 실어증과 관련하여, 이 증후군의 전형적인 표현은 겉보기에는 정상적인 신경 발달을 보이는 어린이가 서면 및 구어를 이해하는 데 어려움을 겪기 시작하는 것입니다. 그 후, 며칠, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐, 젊은 환자는 자발적인 언어의 손상과 함께 표현의 어려움을 나타내며, 이는 제한되고 변형된 언어로 이어집니다. 발작 발작은 약 2/3의 환자에서 발생합니다. 기술된 위기는 부분 운동 위기(더 흔함), 전신 강직성 위기, 그리고 비정형 결석 발작(예: 눈 깜박임, 씹는 제스처, 입술을 핥는 동작, 또는 입술의 약간의 경련 움직임)을 특징으로 합니다. 행동 장애 언어 퇴행은 종종 사회적 인지 결핍 및 주의력 결핍, 과잉 행동, 충동성, 그리고 산만해지는 경향과 같은 행동 장애와 관련이 있습니다. 정서적 불안정성, 불안 및 우울증, 수면 장애, 작업 기억 손상(하지만 장기 기억은 아님), 그리고 소리에 대한 과민성은 이 임상적 그림을 완성할 수 있으며, 때로는 특히 복잡할 수 있습니다.

란다우-클레프너 증후군의 진단

란다우-클레프너 증후군의 진단은 병력, 임상 징후 평가 및 EEG 소견에 기초합니다. 임상 평가 이전에 문제가 없었던 어린이에게서 획득된 실어증은 처음에는 수용성이고 그 후 표현의 어려움을 포함합니다. 과잉 흥분 및 과잉 행동과 같은 행동 장애는 실어증을 둘러싸고 있지만 때로는 매우 두드러집니다. 이 단계에서 병력을 수행하고 여러 전문가를 조정하는 소아과 의사의 역할이 매우 중요합니다. 청력 손상을 배제하기 위해 청력 검사가 필요합니다. 철저한 평가는 소아 신경 정신과 의사와 언어 치료사 및 정신 운동 전문가에 의해 수행되어야 합니다. 또한, 소아과 의사는 신경 생리학자와의 연결 역할을 합니다. 수면 EEG 소견 및 임상 상관관계 각성 및 수면 중 EEG 검사는 진단에 필수적입니다. EEG는 Sylvian 열구 주변의 후두엽 영역에서 가장 두드러진 일측성 또는 양측성 활동을 보여줍니다. 이 EEG 활동은 수면(비REM 수면) 중에 훨씬 더 광범위하고 강렬해지며, 1.5~2.5 스파이크/초의 빈도로 거의 연속적인 스파이크-파 패턴으로 특징지어집니다. 배경 EEG 활동 및 수면 매크로 아키텍처는 정상입니다. 그러나 REM 수면 중에는 간질 활동이 부분적으로 중단되거나 감소하거나 중지될 수 있습니다. 임상적으로, 이러한 소견은 때때로 수면 중 전기적 상태 간질(ESES)로 망설입니다. ESES는 각성에서 수면으로의 전환 동안 간질성 방전의 현저한 증가로 특징지어지며, 이는 거의 연속적인, 양측성 또는 때로는 측면화된 스파이크 및 느린 파로 이어집니다. 이러한 소견은 비REM 수면의 상당 부분에서 관찰될 수 있습니다. 또한, 란다우-클레프너 증후군의 ESES는 일측성 또는 양측성일 수 있습니다. 기타 평가 자기공명영상(MRI)을 사용한 용적 분석을 통해 언어 발달을 담당하는 뇌 영역의 용적 감소를 관찰할 수 있습니다. 그러나 이 데이터는 진단적 유용성이 없지만 뇌종양과 같은 구조적 병변을 배제하기 위해 권장됩니다. GRIN2A 유전자 분석은 일상적인 임상 절차의 일부가 아니지만 일부 전문 센터에서 검사가 가능합니다. 그러나 GRIN2A 돌연변이가 있는 가족에서는 상염색체 우성 유전이 제안되었기 때문에 유전 상담을 제안할 수 있습니다. 노르웨이와 같은 일부 국가에서는 치료 전에 혈청 신경 항체 평가가 권장됩니다.

란다우-클레프너 증후군의 치료 및 관리

치료 / 관리 가장 적절한 치료 유형에 대한 국제적인 합의는 없지만, 가능한 한 빨리 치료를 시작해야 한다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다. 간질 발현 위기 상황(보통 경미하고 드문 경우)에서는 여러 항간질 약물이 효과적이며, 발작을 제어하는 것이 일반적으로 쉽습니다. 발프로에이트, 클로바잠, 레베티라세탐, 에토숙시미드와 같은 여러 "스파이크 억제" 약물이 일반적으로 선호됩니다. 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 페노바르비탈의 사용은 ESES에서 간질성 방전을 악화시킬 수 있으므로 피해야 합니다. 언어 치료 및 행동 프로그램 언어 치료는 언어 기술 회복을 목표로 하는 일련의 환자 중심 접근법을 포함합니다. 이러한 치료는 일반적으로 언어 훈련을 목표로 하는 보완 및 대체 의사소통 장치를 사용합니다. 그러나 어린 아이들의 경우, 이러한 접근법은 순응도가 낮아 효과적이지 않을 수 있습니다. 이러한 경우, 치료 계획의 첫 단계로 심리운동 치료사의 참여를 제공하고, 이후 언어 치료사의 지원을 받아야 합니다. 또한, 심리운동은 행동 및 관계적 변화를 다루는 데 근본적인 가치를 가지고 있습니다. 기타 치료 코르티코스테로이드(예: 프레드니손 경구 1 mg/kg/일 6개월 또는 프레드니솔론 경구 2 mg/kg/일 최소 3개월 후 점진적 감량)는 언어, 인지 및 행동 기술의 개선 또는 최소한 안정화에 도움이 될 수 있습니다. 간질 활동과 언어 장애가 치료에도 불구하고 지속될 때, 벤조디아제핀(BDZ)과의 병용 사용이 권장됩니다. 다른 약리학적 시도는 정맥 내 면역글로불린으로 이루어졌지만, 결과는 성공적이지 않았으며, 이 주제에 대한 연구는 힘이 부족했습니다. 케톤 생성 식이요법, 칼슘 채널 차단 약물, 아만타딘은 연구자들이 검토한 옵션입니다. 우세 반구의 후두엽에서 다중 피질하 절개술(MST)은 간질을 중단하면서 유창한 피질을 보존하려는 외과적 접근법입니다. 이는 수평 피질-피질 섬유를 절단하면서 수직 피질-피질 하부 섬유를 보존하는 것으로 구성됩니다. 1999년, Grote 등은 MST가 Landau-Kleffner 증후군을 가진 어린이의 언어 능력 회복을 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 최근 Downes 등은 MST가 의학적 치료에 비해 유의미한 이점을 찾지 못했습니다. 그러나 이 후자의 연구는 ESES를 포함한 더 넓은 환자 그룹에 초점을 맞추었습니다. 이 침습적 기술의 사용은 심각하고 약물 저항성인 경우와 스테로이드 의존성 또는 독성의 경우로 제한되어야 합니다.

란다우-클레프너 증후군의 감별 진단

언어 실인증은 종종 부모에 의해 청력 상실로 오인됩니다. 또한, 실어증과 관련된 행동 장애는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 한 형태로 의심될 수 있지만, 퇴행성 ASD는 언어뿐만 아니라 여러 영역에서 인지 장애를 보입니다. 또한, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)와 같은 지속적인 부주의, 과잉 행동, 충동성을 특징으로 하는 상태의 의심 진단이 있을 수 있습니다. 따라서 청력 상실, 자폐증 또는 ADHD를 배제하는 것이 필수적입니다. 한편, 간질 발현은 수면 중 간질성 활동의 증가와 관련된 간질 증후군과의 감별 진단을 요구합니다. 예를 들어: 지속적인 느린 수면 중 스파이크-파형 증후군(CSWS) 비정형 양성 부분 간질(ABPE) 후두 발작을 동반한 조기 발병 양성 부분 간질(또는 Panayiotopoulos 증후군) 레녹스-가스토 증후군 가성 레녹스 증후군 중심 측두엽 스파이크를 동반한 양성 소아 간질(BECTS) 또는 롤란딕 간질(RE) LKS, CSWS, RE는 획득된 인지, 행동 및 언어 및/또는 언어 장애를 특징으로 하는 소아 간질 및 간질성 뇌병증의 단일 연속 스펙트럼(즉, 간질-실어증 스펙트럼)으로 간주될 수 있습니다. 간질성 뇌병증(CSWS, LKS, RE(퇴행이 경미하고 일시적), West 증후군(퇴행이 심각하고 영구적))에 영향을 받는 경우를 제외하고, 대부분의 소아 간질 환자는 퇴행이 없습니다. 마지막으로, 실어증은 공간 점유 병변, 외상 후 효과 및 감염과 같은 다양한 유기적 원인의 결과일 수 있음을 임상의는 고려해야 합니다.

란다우-클레프너 증후군의 예후

이 증후군의 희귀성을 감안할 때, 예후에 대한 명확한 그림을 얻기 어렵지만, 이 병리학은 양성 간질성 뇌병증으로 간주됩니다. 예후는 주로 실어증에 따라 다릅니다. 예를 들어, 11명의 어린이를 대상으로 한 후향적 분석에서, 청소년기 이후 언어 장애가 없는 경우는 4명에 불과했으며, 4명은 중등도의 언어 문제를 나타냈고, 3명은 진단 후 10년 이상이 지난 후 심각한 언어 손상을 보였습니다. 늦은 발병의 실어증, 초기 수용성 발현의 짧은 기간, 언어 수행의 현저한 변동은 긍정적인 결과와 관련이 있습니다. 연구의 한계에도 불구하고, 치료와 사춘기 동안 언어가 개선되지만, 상당한 비율의 대상자에서 질병 이전 상태로 돌아가지 않는다는 것을 추론할 수 있습니다. 한편, 발작과 관련하여, Landau-Kleffner 증후군의 간질 발현은 쉽게 제어되고 청소년기 이전에 자발적으로 퇴행하므로 예후가 좋습니다. 따라서 치료적 측면은 특히 청소년기 이후에 심각한 언어 변화를 겪는 사람들을 위한 중등도의 장기 언어 어려움을 해결하는 데 매우 중요합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

Landau-Kleffner 증후군 진단을 받은 어린이는 다학제 팀의 관리가 필요합니다. 다양한 전문가들 간의 치료 계획 및 다학제 간 의사소통은 결과를 개선하는 데 중요한 역할을 합니다. 참여하는 전문가들은 여러 명이며, 주치의 역할을 하는 소아과 의사, 소아 신경정신과 의사, 신경생리학자가 포함됩니다. 또한, 언어 치료사와 (어린 아이들의 경우) 심리운동 치료사가 특정 재활 및 재활 프로그램을 수행해야 합니다. 약사는 약물 복용 준수를 장려하고, 약물 상호작용을 확인하며, 상태를 악화시킬 수 있는 약물에 대해 처방자에게 경고해야 합니다. 전문 훈련을 받은 신경과 간호 직원은 치료 모니터링을 돕고 환자 및/또는 부모에게 상담을 제공할 수 있습니다. 또한, 사회복지사는 환자가 가정에서 적절한 시설을 갖추고 지원 서비스를 이용할 수 있도록 해야 합니다. 의사소통 기능을 강화하기 위한 전략은 환자의 필요에 따라 지속적으로 조정되어야 하며, 이는 팀 성과를 향상시키기 위한 동적 조정을 필요로 합니다. 이는 Landau-Kleffner 증후군에서 다학제 팀이 환자 치료를 개선할 수 있는 몇 가지 예에 불과합니다. [레벨 5] 관점 난치성 뇌전증 뇌병증을 가진 어린이들에 대한 연구로, 칸나비디올(테트라하이드로칸나비놀을 기름 기반 서스펜션으로 제공)로 조사 중입니다(1단계, 공개 라벨 용량 증량 연구). 또 다른 무작위 시험은 CSWS 및 LKS 환자에서 아세타졸아미드(경구 8-10 mg/kg, 4-8주)와 디아제팜(경구 0.5 mg/kg, 4주)을 비교 평가하고 있습니다. 흥미로운 약리학적 관점은 코르티코스테로이드와 BDZs의 연관성입니다. 이 방향으로, 맞춤형 연구를 설계하는 것이 적절할 것입니다. 비약물적 전략 중에서, Pedro 등은 11년간의 약물 및 전문 교육 개입 후에도 유의미한 개선이 없었던 환자가 대뇌 반구 간 의사소통을 촉진하는 다중 모달 접근을 통해 성공적으로 치료된 사례를 발표했습니다. 새로운 비약물적 다중 모달 접근의 실험은 확실히 조사할 가치가 있는 또 다른 옵션입니다.