저알도스테론증이란?

저알도스테론증(Hypoaldosteronism) (HA)은 부신의 사구대에서 알도스테론(ALD)의 합성 감소 또는 분비 감소, 또는 표적 조직에 대한 저항성으로 특징지어지는 상태입니다. 저항성 조건에서는 알도스테론 수치가 종종 상승하며 이를 가성 저알도스테론증이라고 합니다. 최근의 연구는 알도스테론의 합성, 분비 및 표적 기관에 대한 작용에 관련된 메커니즘을 밝혀냈습니다. 관련 질환의 이상을 이해하기 위해서는 먼저 이러한 개념을 이해하는 것이 중요합니다. 부신 피질의 가장 바깥층인 사구대(ZG)는 다른 부신 피질 층에는 없는 ALD 합성을 위한 주요 유전자(CYP11B2)와 효소(알도스테론 합성효소)를 가지고 있는 독특한 층입니다. 마찬가지로, ZG는 코르티솔 합성을 위한 기계(CYP17 유전자 및 관련 효소)가 부족합니다 ( 이미지 2 참조 ). ACTH 및 기타 신경펩타이드는 덜 중요한 역할을 하며, 칼륨(K+)과 안지오텐신 II(Ang II)가 알도스테론의 주요 조절자입니다. K+는 Ang II와 독립적으로 ALD를 조절합니다. 레닌-안지오텐신-알도스테론(RAA) 축은 나트륨(Na), K+, 물, 세포외액(ECF) 부피 및 혈압을 엄격하게 조절하는 피드백 시스템입니다. 관류가 감소하면 사구체 옆장치의 치밀반 세포가 레닌을 분비하게 되며, 이는 간세포 유래 단백질인 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I(Ang I)으로 절단합니다. 혈관 내피의 안지오텐신 전환 효소(ACE)는 Ang I을 Ang II로 전환하며, 이는 알도스테론 생산 및 분비를 위한 가장 강력한 자극제입니다. 아밀로라이드 민감성 나트륨 채널은 원위 신세뇨관 및 집합관 상피 세포(ENaC)에 위치합니다. 이들은 알파, 베타, 감마의 세 가지 소단위로 구성되어 있습니다. 알도스테론은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)를 통해 유전자적(ENaC 유전자 전사) 및 비유전자적(ENaC 분해 감소 및 따라서 ENaC의 표면 발현 증가) 효과를 매개합니다. ENaC는 에너지 독립적인 수동적 Na 재흡수를 촉진합니다. 신장 외에도 MR은 원위 결장, 땀샘, 침샘, 기도, 눈 및 비상피성 심혈관 및 중추 신경 조직의 상피에 존재합니다. 코르티솔과 알도스테론은 MR에 대한 동일한 친화력을 가지고 있습니다. 코르티솔 수치가 훨씬 높지만, 신세뇨관의 11beta HSD2는 활성 코르티솔을 비활성 코르티손으로 전환하여 알도스테론이 수용체 결합을 지배할 수 있게 합니다.

저알도스테론증의 원인

고립된 알도스테론 결함 A) 합성 결함 :  고레닌성 저알도스테론증  (레닌-안지오텐신 독립적; 레닌 생산은 정상) 미성숙 VPT 유아에서 알도스테론 합성 효소의 미성숙 알도스테론 합성효소 결핍 I 및 II 중증 환자 반대쪽 부신 절제술 후 억제된 샘의 회복 지연 약물 유발 합성 감소 장기간 사용 후 미네랄코르티코이드 활성을 가진 약물 중단 B) 분비 결함: 저레닌성 저알도스테론증 (레닌-안지오텐신 의존적; 레닌 또는 Ang II 생산 감소로 인해 알도스테론 생산 감소) a) 선천적. b) 후천적 (4형 RTA). 당뇨병 다양한 신병증 자율신경병증 겸상적혈구병 HIV 질환 C) NSAIDs, COX-2 억제제, ACEI/ARBs와 같은 약물 D) 알도스테론 저항성: 유전적 i) 상염색체 우성 가성저알도스테론증 (PHA AD) ii) 상염색체 열성 가성저알도스테론증 (PHA AR) 후천적 i) 요로 감염(UTI) 및 폐쇄성 요로병증 (PHA III, ALD 저항성) ii) 약물 iii) 신세뇨관에서 MR의 다운레귤레이션 (장기 이식) 선천적 또는 후천적 원인으로 인한 부신 부전은 때때로 초기에는 고립된 알도스테론 결핍으로 나타나고 나중에는 코르티솔 축을 포함하게 됩니다. 저알도스테론증은 선천적 및 후천적 상태에서 선천성 부신 과형성(CAH), 부신 형성 부전(AHC) 또는 후천적 부신 파괴와 같은 일반적인 부신 부전의 일부로 발생할 수 있으며 여기서는 논의되지 않습니다.

저알도스테론증의 발생 빈도

선택적 HA의 선천적 원인의 유병률은 낮으며, PHA AD 유형 I의 유병률은 1:80000 미만입니다. 유전적으로 유전되는 PHA I의 일부 원인은 특정 민족 집단에서 더 높은 빈도로 발견될 수 있습니다. 후천적 원인은 입원 환자, 제1형 당뇨병 또는 겸상적혈구병을 가진 어린이, 제1형 및 제2형 당뇨병을 가진 성인, RAA 축에 영향을 미치는 여러 약물을 복용하는 노인에서 더 빈번하고 흔합니다. Conn 증후군에 대한 부신 절제술 후 반대쪽 부신 억제의 발생률은 약 5%로 추정됩니다. 고칼륨혈증은 장기 이식 수혜자와 칼시뉴린 억제제 사용 후 빈도가 증가하며 40%에서 70% 사이로 추정됩니다.

저알도스테론증의 발생과 진행 과정

미숙아에서는 적절한 레닌-안지오텐신 자극에도 불구하고 부신 합성 경로의 성숙이 지연되어 저알도스테론증이 발생하며, 이는 VPT를 가진 영아에서 가장 두드러집니다. 이는 11 베타-하이드록실라제(CYP11B1)의 활동이 감소했기 때문이며, 이는 3일째에 개선됩니다. 저알도스테론증은 레닌 분비, 안지오텐신 생성, 또는 알도스테론 합성 또는 분비의 결함으로 인해 발생할 수 있습니다. 알도스테론 합성에 주요 결함이 있는 경우, 레닌과 Ang II가 보상적으로 증가하여 알도스테론 합성 결함(CYP11B2), Conn 증후군을 위한 일측 부신 절제술 후 정상 반대쪽 샘에서 ALD 분비의 만성 억제, 그리고 장기간 사용 후 미네랄코르티코이드 활동을 가진 물질의 중단에서 볼 수 있는 고레닌성 저알도스테론증을 유발합니다. 예로는 씹는 담배, 구강 청정제, 허브 치료제에서 사용되는 감초가 있습니다. 중증 환자에서는 장기간의 ACTH 자극과 중증 질환으로 인해 방출된 사이토카인이 알도스테론 합성 효소의 활동을 감소시키고 고레닌성 HA와 고코르티솔혈증을 유발합니다.   저레닌성 저알도스테론증 또는 4형 RTA에서는 레닌 출력이 감소하고 그에 따른 저알도스테론증이 발생합니다. 레닌 생산은 교감 신경 자극에 의존하며, 자율 신경병증으로 인해 레닌 분비가 결함이 생깁니다. 이는 동반된 신장 질환, RAA 축에 영향을 미치는 약물, 비활성 레닌의 생산, 베타 수용체 민감도의 감소, 그리고 프로스타글란딘 합성의 결함에 의해 악화됩니다. 전형적인 환자는 60대에서 80대에 있으며, 당뇨병, 경증에서 중등도의 신장 질환을 가지고 있으며, RAA에 영향을 미치는 약물을 복용하고 있으며, 무증상 고칼륨혈증, 저나트륨혈증, 고염소성 정상 음이온 간격 산증을 나타냅니다. 혈청 ALD는 낮습니다. 마찬가지로, HIV 환자에서는 바이러스성 부신염, 신병증, 트리메토프림이 기여합니다. 베타 차단제는 레닌 생산을 감소시키고, NSAIDs는 사이클로옥시게나제를 억제하여 레닌 분비를 방지합니다. ACE 억제제는 Ang II 생산을 감소시킵니다. ARBs는 Ang II의 자극 작용을 차단하고 ALD 분비를 방지합니다. 스피로놀락톤은 ALD 생합성을 억제하고 MR 수용체를 경쟁적으로 억제합니다. 아밀로라이드와 트리메토프림은 신세뇨관에서 ENaC를 차단하여 Na 배출을 증가시키고 K+를 유지합니다. 트리암테렌은 DCT에서 ALD 독립 이온 교환 부위에 작용하는 K+ 보존 이뇨제입니다. 전통적인 헤파린과 저분자량 헤파린(LMWH) 모두 ALD 생산과 분비를 감소시키며, 사이클로스포린과 칼슘 채널 차단제도 마찬가지입니다. LMWH는 Ang II에 대한 ZG의 민감도를 감소시킵니다. 쿠싱병 및 기타 암에서 사용되는 케토코나졸과 같은 약물은 부신 합성 경로의 세 축 모두에 영향을 미치고 Ang II의 작용을 감소시킵니다. 도파민은 ALD 생산을 지속적으로 억제합니다. 중환자 치료 중 사용되는 도파민과 도파민 작용제 치료 중 증가된 도파민은 특정 상황에서 HA를 유발할 수 있습니다. 상염색체 우성 PHA는 미네랄코르티코이드 수용체(MR)를 암호화하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 50개 이상의 돌연변이가 확인되었으며, 각 돌연변이에서 부모 중 한 명의 단일 결함 대립 유전자가 조건을 표현형으로 나타내기에 충분합니다. 상염색체 열성 PHA는 알도스테론 반응성, 아밀로라이드 민감성 ENaC의 알파, 베타, 감마 소단위를 암호화하는 유전자의 기능 상실 돌연변이, 티아지드 민감성 나트륨 염화물 공동 운반체의 번역 후 인산화를 조절하는 유전자, 그리고 ENaC 분해에 영향을 미치는 보조 인자의 인산화 및 유비퀴틴화를 조절하는 유전자의 기능 상실 돌연변이로 인해 발생합니다. 특히 어린이에서 요로 감염 및 폐쇄성 요로병증은 일시적인 알도스테론 저항성(PHA III)을 초래할 수 있습니다. 고형 장기 이식 후 칼시뉴린 억제제 사이클로스포린 및 타크로리무스로 치료받은 환자는 MR 전사 감소 및 MR 수용체의 하향 조절과 그에 따른 HA를 나타냅니다.

병력 및 신체검사

PHA AD를 가진 어린이는 신장에 국한된 경미한 질환을 가지고 있으며 나이가 들면서 호전될 수 있지만, PHA AR을 가진 어린이는 땀샘과 침샘을 포함한 더 심각한 질환을 가지고 있으며, 빈번한 호흡기 감염, 피부 발진, 눈의 마이봄샘 분비물 유지와 같은 안과적 증상, 신생아기의 호흡 곤란을 겪습니다. 다태아수과다증은 PHA AR의 존재를 나타내는 산전 조사에서의 단서가 될 수 있습니다. 이러한 어린이는 나이가 들어도 호전되지 않으며 빈번한 입원과 복잡한 치료가 필요할 수 있습니다. PHA III 환자는 요로 감염이나 폐쇄성 요로병증이 해결되면 치유될 것입니다. 선천적 이상을 가진 드문 증후군은 HA를 구성 요소로 가질 수 있습니다. 성인 환자에서는 좋은 병력이 HA를 유발하는 약물을 밝혀낼 것입니다. 전통적인 헤파린으로 치료받은 환자에서 고칼륨혈증으로 인한 생명을 위협하는 부정맥의 드문 사례가 보고되었습니다. 입원한 중증 환자, 당뇨병, 다양한 원인의 신병증, 겸상 적혈구 질환, HIV를 가진 환자에서 HA의 조기 인식과 개입을 촉진하기 위해 높은 의심 지수를 유지해야 합니다. 일측 ALD 생성 선종(Conn 증후군)을 위한 부신 절제술을 받은 환자는 정상 샘의 ZG 억제가 장기간 지속될 수 있습니다. 위험 요인으로는 고령, 장기간의 고혈압, 큰 선종 크기, 수술 전후 신장 기능, 수술 전 NSAID 사용이 포함됩니다.

저알도스테론증의 진단

염분 소모 위기로 나타나는 영아에서 조기 정확한 진단의 핵심은 치료를 시작하기 전에 혈액 샘플을 얻는 것입니다. 이를 '중요 샘플'이라고 하며, 이 샘플에서 수행된 검사는 치료로 인한 혼동을 피할 수 있습니다. 하나의 알리콧은 혈청 전해질, 알도스테론, 17 하이드록시프로게스테론, 혈장 레닌 활동 또는 농도 분석을 위해 보내집니다. 이는 초기 패널로 사용되며 추가 테스트를 안내할 것입니다. 두 번째 알리콧은 확인 테스트를 위해 저장되며, 여기에는 CAH에서 혈청 코르티솔 및 ACTH, 1형 ALD 합성 결핍과 2형 ALD 합성 결핍에서 각각 증가 및 감소하는 18 OHC 및 소변 THA가 포함될 수 있습니다. ALD 합성 결핍이 있지만 정상 알도스테론 농도를 가진 영아에서는 PAC/PRC 비율이 일차 저알도스테론증 진단을 명확히 하는 데 유용합니다.   PHA의 일부로 매우 높은 ALD 수치를 가진 일부 영아는 특정 분석 방법에 내재된 '후크 효과'라는 현상을 나타낼 수 있습니다. 이러한 영아에서는 초기 ALD 프로파일링이 낮게 보고되어 ALD 합성 결핍을 진단하는 임상의에게 오도할 수 있지만, 일련의 샘플 희석으로 반복 분석하면 매우 높은 ALD 수치가 확인되어 PHA를 확인할 수 있습니다.   생화학: 혈청 전해질 혈청 및 소변 알도스테론 혈청 코르티솔 및 혈장 ACTH 혈청 17 하이드록시프로게스테론(17 OHP) 18 하이드록시코르티코스테론(18OHC) (1형 ALD 합성 결핍에서 낮거나 정상, 2형 ALD 합성 결핍에서 높음) 소변 테트라하이드로-알도스테론(THA), ALD의 대사물(1형 ALD 합성 결핍에서 감소, 2형 ALD 합성 결핍에서 낮거나 정상) 혈장 레닌 활동(PRA) 또는 혈장 레닌 농도(PRC) 가능하면 PAC/PRC 비율 PAC/K+ 비율(CKD에서 10 ng/dl 미만은 HA를 시사하고 10 ng/dl 이상은 신장 알도스테론 저항성을 시사) 혈청 크레아티닌 및 추정 사구체 여과율(eGFR) 유전자 서열 분석을 포함한 분자 유전 연구 (이미지 3 참조)

저알도스테론증의 치료 및 관리

치료 / 관리 ALD 합성효소 결핍과 PHA AD에서 염분 소모 위기로 유아기와 어린 시기에 나타나는 HA의 치료는 NaCl을 사용한 공격적인 재수화입니다. HA의 확정 진단이 내려지기 전에, '중요한 샘플'의 혈액을 채취한 후, 유아들은 스트레스 용량의 정맥 내 하이드로코르티손(HC)으로 추정 CAH를 치료합니다. 이것은 또한 충분한 미네랄코르티코이드 활동을 가지고 있어 위기를 넘길 수 있습니다. 17 OHP 수치가 범위 내에 있으면, 유아가 안정된 후 HC를 중단할 수 있으며, ALD 합성효소 결핍에서 체표면적 150 마이크로그램/m2의 용량으로 경구로 대체할 수 있습니다. 아이가 어릴수록 약물에 대한 민감도가 낮아 플루드로코르티손의 용량이 더 큽니다. 플루드로코르티손은 PHA에서 효과가 없으며, NaCl, 탄산수소나트륨, 양이온 교환 수지, 그리고 매우 심한 경우에는 복막 투석이 고칼륨혈증을 해결하는 데 필요합니다; 티아지드 이뇨제는 고칼륨혈증과 고칼슘뇨증을 줄이는 데 유용하며, 인도메타신은 다뇨증, Na 손실 및 고칼슘뇨증을 줄이는 데 유용합니다. PHA AR은 다기관 침범이 있는 훨씬 더 심각한 질병으로 매우 높은 용량의 염분 대체가 필요하며 종종 치료에 저항을 보입니다. 카르베녹솔론, 11 베타 HSD 2 억제제는 코르티솔 분해를 방지하고 MR 수용체를 자극하여 미네랄코르티코이드로 작용할 수 있어 PHA AR에서 유용할 수 있습니다. 콘 증후군에서는 수술 전 고혈압을 조절하기 위해 사용된 스피로놀락톤을 수술 최소 3일 전에 중단하고 모든 체액 확장을 교정해야 합니다. 부신절제술 후 저알도스테론증은 플루드로코르티손으로 관리됩니다. 일부 환자는 억제된 부신이 회복될 때까지 장기적인 지원이 필요할 수 있습니다. 칼시뉴린 억제제로 치료받는 신장 이식 환자는 HA로 인한 고칼륨혈증을 나타내며 저용량의 플루드로코르티손에 반응합니다. 4형 RTA에서는 플루드로코르티손이 고칼륨혈증을 줄이는 데 유용하지만, Na 보유, 체액 과부하, 울혈성 심부전의 유발과 같은 부작용이 있으므로 주의가 필요합니다. 원위 신세뇨관에서 NCCT를 차단하는 루프 이뇨제 또는 더 나은 티아지드의 추가가 필요할 수 있습니다. NSAID 및 K+ 보존 이뇨제와 같은 유발 약물은 신중하게 검토하고 중단해야 합니다.

저알도스테론증의 감별 진단

저알도스테론증은 여성 유아의 생식기 모호성과 CAH에서 양성의 높은 17 OHP의 존재로 전신 부신 부전과 구별할 수 있습니다. 나이든 어린이와 성인의 애디슨병은 혈청 코르티솔 감소와 ACTH 증가를 나타내며, 극적으로 나타나고 과색소침착과 같은 신체적 징후를 가집니다. 선천성 부신 형성 부전(AHC)을 가진 유아는 염분 소모와 과색소침착을 나타내며, 코르티솔 결핍은 나중에 나타납니다. 코신트로핀 자극 검사를 수행하여 코르티솔 결핍을 확인해야 할 수 있습니다. 콜레스테롤 측쇄 절단 효소의 결핍은 모든 세 가지 부신 축에서 결핍을 초래합니다. 따라서 염분 소모, 낮은 코르티솔, 남성 유아의 모호한 생식기가 나타납니다. ALD 합성효소 결핍의 특징은 ALD 감소와 PRC 증가이며, PHA는 매우 높은 PRC와 ALD를 가지지만 두 조건 모두 낮은 Na, 높은 K+, 산증을 가집니다. ALD 합성효소 결핍의 두 가지 형태에서, 18 OHC는 1형에서 낮거나 정상이고 2형 ALD 합성효소 결핍에서는 높으며, ALD의 대사산물인 소변 테트라하이드로-알도스테론(THA)은 1형에서 감소하고 2형 ALD 합성효소 결핍에서는 낮거나 정상입니다. HA를 유발하는 생합성 결함의 확정 진단은 유전자 시퀀싱에 의해 이루어집니다. 수술 전 알도스테론 반대측 억제 지수( CSI - 이미지 1 참조 )는 부신 정맥 샘플링(AVS) 동안 동측 부신 정맥의 ALD 대 코르티솔 비율을 외부 장골 정맥의 유사한 비율로 나눈 것입니다. 반대측 억제 지수가 <0.47인 환자는 콘 증후군의 일측 부신절제술 후 장기간 부신 억제의 위험이 있으며, 혈청 K+를 면밀히 모니터링해야 합니다. 중증 환자의 HA는 미네랄코르티코이드의 부재를 보상하는 MR에 작용하는 높은 코르티솔 수치로 인해 임상적으로 중요하지 않습니다. 일부 조건은 Na+ 보유, 고혈압, 저칼륨혈증, 억제된 PRC, 체액 확장으로 인해 낮은 ALD 수치를 가집니다. 이들은 언급된 특징으로 HA의 염분 소모 원인과 구별되어야 합니다. 예로는 리들 증후군과 11 베타 HSD2 억제로 인한 미네랄코르티코이드 과잉 증후군이 있습니다. 고든 증후군에서는 고혈압이 고칼륨혈증, 고염소성 산증, 체액 확장으로 인한 억제된 레닌과 동반됩니다.

저알도스테론증의 예후

ALD 합성효소 결핍과 PHA AD는 조기에 식별되고 신속하게 치료되면 예후가 좋습니다. 많은 아이들이 약물에서 벗어날 수 있으며, 일부는 성장하면서 완화됩니다. 적절히 치료되지 않은 나이든 아이들은 성장 지연이나 성장 실패를 겪지만, 적절히 치료된 아이들은 정상적으로 성장하고 좋은 성장 회복을 보입니다. PHA AR 환자는 일반적으로 개선되지 않으며, 면밀한 모니터링이 필요합니다. PHA III 환자는 일차 신장 감염이나 폐색이 해결되면 치료됩니다. HA를 유발하는 약물의 철저한 관리는 이환율을 상당히 줄일 것입니다. 콘 증후군의 부신절제술 후 HA를 가진 대부분의 환자는 조기에 해결되지만, 일부 고위험 환자는 감시가 필요합니다.

저알도스테론증의 합병증

HA 치료를 받은 환자에서 플루드로코르티손 과다 복용은 체액 저류, 저칼륨혈증, 매우 억제된 PRC, 울혈성 심부전을 유발할 수 있습니다. 덜 심각하지만 임상적으로 중요한 부작용으로는 대장 점막의 나트륨과 물 재흡수 증가로 인한 변비, 체액 저류로 인한 체중 증가, 저칼륨혈증으로 인한 근육 약화가 있습니다. 투여량은 정상 범위 상한선의 PRC 수준에 맞춰 조절해야 합니다. 치료가 부족한 어린이는 성장 부진을 겪을 수 있습니다. 중증 질환을 가진 영아에서 진단이 지연되면 사망률이 증가합니다.

치료 결과 향상을 위한 의료팀 가이드

염분 소실 위기의 초기 증상은 소아 응급 의사에게 나타납니다. 일반 소아과 의사는 안정화 후 영아의 치료를 맡고 소아 내분비학자의 주기적인 조언을 받아 추적 관찰을 제공합니다. HA의 원인을 확인하기 위해 임상 유전학자가 필요할 수 있습니다. 투석 치료가 필요한 난치성 고칼륨혈증이 있을 때 소아 신장학자가 참여합니다. 모든 전문 분야의 협력된 치료와 효과적인 의사소통은 사망률과 이환율을 줄이고, 영향을 받은 어린이의 성장과 발달을 보장합니다. [레벨 5] 모든 단계에서 간호와 임상 심리학이 중요한 역할을 합니다. Conn 증후군을 가진 성인은 내분비학자, 내분비 외과 의사, 실험실 의학 전문가, 중재 방사선 전문의, 수술 후 관리에 능숙한 간호사의 협력된 치료가 필요합니다. 4형 RTA를 가진 성인과 노인은 주치의와 다른 전문가의 협력으로 효과적으로 관리할 수 있으며 환자 결과를 개선할 수 있습니다.